Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió. Fehér szuszpenzió alumínium tartályban, piros adagolószerkezetbe foglalva, szürke porsapkával. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Belélegzett adagonként (az adagolószerkezetből távozó adag) 4,5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 160 mikrogramm budezonidot tartalmaz. Ez a mennyiség ekvivalens adagonként 200 mikrogramm budezonidot és 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmazó kimért adaggal. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Apaflurán (HFA 227) Povidon Makrogol 1000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Symbicort olyan krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtt betegek tüneteinek a kezelésére javallt, akiknek az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat - Forced Expiratory Volume (FEV1) - értéke kisebb, mint a várható normál (bronchodilatátor utáni) érték 70%-a és akiknek a kórtörténetében a rendszeres hörgőtágító terápia ellenére is exacerbációk szerepelnek (lásd még 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra. COPD Javasolt adag: Felnőttek: naponta kétszer 2 adag. Általános információk Speciális betegcsoportok Idős betegek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A Symbicort máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható. Gyermekek és serdülők A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió betöltött 12 éves és fiatalabb gyermekeknél vagy 12 - betöltött 18 év közötti serdülőknél nincs releváns alkalmazása a COPD tüneteinek kezelésében. A Symbicort helyes alkalmazására vonatkozó utasítások A Symbicort működtetésekor a szuszpenzió egy bizonyos térfogata távozik a tartályból nagy sebességgel. Amikor a beteg az inhalációs eszköz működtetésével egyidejűleg a szájrészen keresztül belélegez, az anyag a belélegzett levegővel a légutakba jut. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) arcmaszkkal történő használata (például AeroChamber Plus Flow Vu vagy AeroChamber Plus) általában ajánlott, különösen az olyan betegeknél, akiknek nehézséget okoz vagy feltételezhetően nehézséget okozhat az inhalációs eszközzel összehangolt belégzés (lásd 5.2 pont). Figyelem: A betegeknek meg kell tanítani az inhalátor illetve az arcmaszk helyes használatát és gondos kezelését, és az inhalációs technikájukat ellenőrizni kell, hogy biztosítsuk a belélegzett gyógyszer optimális bejutását a tüdőbe. Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el: Olvassa el figyelmesen a használati utasítást a betegtájékoztatóból, melyet minden inhalációs eszközhöz csomagolnak. Amennyiben arcmaszkot használ, olvassa el figyelmesen az arcmaszk csomagolásában található használati útmutató utasításait. Amennyiben a nedvességmegkötő anyag, mely a csomagolásban található, kiszivárgott a saját csomagolásából, ne használja az inhalációs eszközt. Minden használat előtt rázza meg jól az inhalációs eszközt legalább öt másodpercig, hogy a tartalma megfelelően összekeveredjen. Amikor az inhaláló még új, vagy több mint egy hétig nem volt használva, vagy leejtették, használat előtt fújjon kétszer a levegőbe. Távolítsa el a szájrész védőkupakját. Tartsa az inhalálót függőlegesen. Helyezze a szájrészt a szájba. Lassú és mély belégzés közben nyomja meg az eszközt határozottan a gyógyszer kiengedése érdekében. Folytassa a belégzést és tartsa vissza lélegzetét megközelítőleg 10 másodpercig vagy ameddig kényelmes. Az inhaláló működtetése közbeni belégzés biztosítja azt, hogy a hatóanyag bejusson a tüdőbe. Rázza meg az inhalálót még egyszer és ismételje meg a műveletet. Használat után tegye vissza a védőkupakot a szájrészre. A száj- és garatgombásodás kockázatának csökkentése érdekében a felírt adag belélegzését követően öblítse ki a száját vízzel. Rendszeres időközönként egy tiszta és száraz kendővel tisztítsa meg az inhaláló szájrészét, legalább hetente egyszer. Ne helyezze az inhalálót vízbe. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a rohamoldó gyógyszerük mindig legyen elérhető. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy akkor is vegyék be az előírt Symbicort fenntartó adagjukat, amikor éppen tünetmentesek. A száj- és garat-candidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében (lásd 4.8 pont) a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a száját minden adag belélegzését követően vízzel öblítse ki. A Symbicort-kezelést nem ajánlott orvosi felügyelet nélkül abbahagyni. A betegség rosszabbodása Ha a beteg a kezelést hatástalannak találja, orvosi felülvizsgálat javasolt. A krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és a beteg sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni további kortikoszteroid-kezelés szükségességét, mint pl. az orális szteroid-kúra bevezetését, illetve fertőzés esetén az antibiotikum-kezelést. Áttérés orális kezelésről Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Symbicort-terápiára való átállításakor óvatosan kell eljárni. Az inhalációs budezonid-terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetén még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezerv-kapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid-terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid-terápiára átállított, orális szteroid-dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese-funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA-tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges. Az orális terápiáról Symbicort-ra történő átállás során, általában alacsonyabb szteroidhatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, eczema, izom- és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általában elégtelen glükokortikoidhatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerkészítményekkel Itrakonazollal, ketokonazollal, ritonavirral vagy más erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Symbicort nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a béta2-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT-szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. 90 mikrogrammos adag három óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid hatások - mint mellékvesekéreg-túlműködés és a mellékvese-működés gátlása - jelentkezhetnek. Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Symbicort-kezelést meg kell szüntetni, gondoskodni kell a megfelelő kortikoszteroid-terápiáról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók: A CYP3A4 erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjét, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg-os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint-emelkedést. Ezen interakcióval kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat a nagydózisú inhalációs budezonid vonatkozásában azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha a napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak. Farmakodinámiás interakciók: A béta-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Symbicort-ot ezért nem szabad együtt alkalmazni béta-adrenerg-blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, és triciklikus antidepresszánsok együttes adása a QT-intervallum megnyúlását és a ventricularis arrhythmia kockázatának emelkedését okozhatja. Ezen kívül a levodopa, a levotiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén. Egyidejűleg alkalmazott MAO-gátló készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak. Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén-vegyületeket alkalmaznak anesztézia során. Más béta-agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet. Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Symbicort budezonidot és formoterolt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön-külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta2-adrenoceptor agonisták hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. Ezen mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek. A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Candida-fertőzés a száj- és garatüregben Pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperreaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Ízérzés-zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Nagyon ritka Angina pectoris, a QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hámsérülések / horzsolások A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök A száj- és a garatüreg Candida fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és a garatüreg Candida fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid-kezelés megszüntetése nélkül. Mint egyéb inhalációs terápia esetében, nagyon ritkán, 10 000 -ből kevesebb, mint 1 beteg esetében, paradox bronchospasmus fordulhat elő, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra, és azonnal kezelni kell. A Symbicort-kezelést ilyenkor azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát meg kell vizsgálni és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások is előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb az inhalációs kezelés során, mint az orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság megnövekedhet, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciótól, az egyidejű vagy korábbi szteroid-terheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől. Béta2-adrenoceptor-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek: Adrenerg szerek, Inhaláló szerek ATC kód: R03A K07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások: A Symbicort formoterolt és budezonidot tartalmaz, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérséklik a COPD exacerbációkat. Budezonid A budezonid olyan glükokortikoszteroid, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen a tünetek enyhülnek, és a COPD exacerbációk gyakorisága csökken. Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás szteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenoceptor-agonista vegyület, amely inhalációt követően a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1-3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) hatásosságát és biztonságosságát COPD-ben szenvedő betegek tüneteinek kezelésében két 12 hónapos klinikai vizsgálatban (001 és 003 vizsgálatok) és egy 6 hónapos vizsgálatban (002 vizsgálat) tanulmányozták. A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm napi kétszer két alkalommal történő belégzését a megfelelő adag formoterol-fumarát-dihidráttal (4,5 mikrogramm napi kétszer) hasonlították össze a 001, 002 és 003 vizsgálatokban és a megfelelő adag budezoniddal (160 mikrogramm, napi kétszer két belégzés) a 002-es vizsgálatban. Az elsődleges végpontok az adagolás előtti FEV1 és az adagolást követő 1 órás FEV1 (001 és 002 vizsgálatok), valamint a COPD exacerbációk (003-as vizsgálat) voltak. Összesen 4887 közepesen súlyos és súlyos COPD-ben szenvedő beteget vontak be a három vizsgálatba, melyek közül 1178 kapott Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm-ot. Mindhárom vizsgálatban a beválasztási kritérium szerint a bronchodilatátor előtti FEV1-érték a várható normál érték kevesebb, mint 50%-a volt. A bronchodilatátor utáni FEV1 medián értéke a vizsgálatba történő bevonáskor a várható normál érték 39%-a volt. A 001 és 002 vizsgálatokban a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm az adagolás utáni FEV1 tekintetében jobb volt a placebónál (180 ml illetve 170 ml átlagos növekedés) valamint az adagolás előtti FEV1 tekintetében (90 ml illetve 80 ml átlagos növekedés). A 001 és 002 vizsgálatokban a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm az adagolás utáni FEV1 tekintetében jobb volt a formoterolnál is (30 ml illetve 40 ml átlagos növekedés) valamint az adagolás előtti FEV1 tekintetében (40 ml illetve 40 ml átlagos növekedés). A 12 hónapos (001) vizsgálatban a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm kezelés hatására a súlyos exacerbációk (a COPD rosszabbodását az orális szteroid-kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg) statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős mértékben csökkentek 37%-os exacerbáció arány mellett (p< 0,001) összehasonlítva a placebóval és 25%-os exacerbáció arány mellett (p = 0,004) összehasonlítva a formoterollal. A Symbicort szignifikánsan csökkentette az első súlyos exacerbáció kockázatát 34%-al placebóval összehasonlítva (p< 0,001) és 23%-al a formoterollal összehasonlítva (p = 0,015). A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm ugyanakkor szignifikánsan csökkentette a légszomjat, a napi sürgősségi gyógyszerhasználatot, az éjszakai felébredéseket, és javította az egészséggel kapcsolatos életminőséget (a St. George's Respiratory Questionnaire összpontszám alapján meghatározva) a placebóval szemben mindkét vizsgálatban. Mindkét (001 és 002) vizsgálatban 12 óra alatt több FEV1 mérést végeztek mindegyik betegcsoportban. A bronchodilatáció (a FEV1 > 15% -os javulása) beálltáig eltelt átlagos idő a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm-ot kapó betegeknél 5 perc volt. A maximális FEV1-javulás az adagolás után megközelítőleg 2 órával jelentkezett és a poszt-bronchodilatátor hatás általában 12 órán át fennmaradt. A második 12 hónapos vizsgálatban (003) a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm statisztikailag szignifikánsan csökkentette a súlyos exacerbációkat a formoterollal összehasonlítva, az exacerbációk számának 35%-os csökkentésével (p< 0,001) és az exacerbációk kockázatának 21%-os csökkentésével (p = 0,026). A kezelést a betegek jól tolerálták. A biztonságosság tanulmányozása következtében a három vizsgálat során a Symbicort-ra megállapított biztonságossági profil összhangban volt a Symbicort Turbuhaler-re és a monokomponensű inhalációs budezonid és a formoterol készítményekre megállapított biztonságossági profillal. Gyermekek és serdülők A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió készítménynek gyermekeknél vagy serdülőknél nincs releváns alkalmazása a COPD tüneteinek kezelésében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) 5 napon át történő adását követően (kettő vagy négy belégzés naponta kétszer) egészséges egyéneknél a budezonid plazmakoncentrációja általában az adaggal megfelelő arányban nőtt. Az akkumulációs index a kétszer két belégzést kapó csoportnál budezonidra 1,32 volt, formoterolra 1,77. Egy egyszeri adagolással végzett vizsgálatban 12 belégzésnyi Symbicort 4,5 mikrogramm/80 mikrogramm-ot (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) (összesen 54/960 mikrogramm) adtak COPD-s betegeknek. Az átlagos 3,3 nmol/l budezonid plazma csúcskoncentráció az adagolás után 30 perccel jött létre, míg az átlagos 167 pmol/l formolterol plazma csúcskoncentráció gyorsan, 15 perccel az adagolás után megvalósult. Egy egyszeri adagolással végzett vizsgálatban 8 belégzésnyi Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm-ot (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) (összesen 36/1280 mikrogramm) és Symbicort Turbuhaler 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm-ot (összesen 36/1280 mikrogramm) adtak egészséges önkénteseknek. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) hasonló mennyiségű hatóanyagot adott le a szisztémás keringésbe, mint a Symbicort Turbuhaler. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) budezonid komponensének AUC értéke a komparátor Symbicort Turbuhaler-ének 90%-a volt. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) formoterol komponensének AUC értéke a Turbuhaler komparátorénak 116%-a volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a budezonidra és a formoterolra vonatkozó szisztémás expozíciót értékelték, amikor a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenziót AeroChamber Plus Flow Vu arcmaszkkal vagy arcmaszk nélkül alkalmazták. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) teljes szisztémás expozíciója emelkedett az AeroChamber Plus Flow Vu arcmaszkon át történő alkalmazásakor, az arcmaszk nélküli használathoz képest, a budezonid és a formoterol esetében sorrendben 68%-os és 77%-os magasabb átlagos AUC-értékekkel. Azonban, arcmaszk használata mellett az expozíció legnagyobb növekedését azoknál az egyéneknél figyelték meg, akik arcmaszk nélküli használat esetében a legalacsonyabb expozíciót mutatták (legvalószínűbb, hogy a rossz inhalációs technikájuk miatt). Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciók révén inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában láthatóak). A budezonid az ún. first pass-effektus révén nagymértékű (kb. 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid-aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid-aktivitása a budezonidénak kevesebb, mint 1%-a. Nincs jel arra, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne. Elimináció A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8-13%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési idő pedig átlagosan 17 óra. A budezonid főleg a CYP 3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a budezonid és a formoterol farmakokinetikája nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegek fokozott budezonid- és formoterol-hatásnak lehetnek kitéve. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön-külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint amilyen pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpad-hasadék, csontváz-rendellenességek) idéznek elő. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer terápiás adagjaival kezelt embereknél. Reprodukciós állatkísérletek során a formoterol terápiás dózist jóval meghaladó szisztémás adagjainak alkalmazásakor a hím patkányokon kissé csökkent fertilitást, továbbá vemhes nőstényeken implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak. Hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokból származó pre-klinikai adatok alapján a CFC-mentes HFA 227 hajtógáz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nyomás alatt álló tartály belső alumínium bevonattal, adagolószeleppel lezárva, dózismutatóval. A palack egy fehér műanyag szájrészt tartalmazó piros műanyag adagolószerkezetben található, beépített szürke műanyag porsapkával. A kezdeti beindítást követően mindegyik inhalációs eszköz 120 adagos. 4,5/160 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát/ budezonid adagot szállít. Mindegyik inhalációs eszköz egyenként laminált fóliás tasakba van csomagolva, mely nedvességmegkötőt tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A legjobb eredmények érdekében a gyógyszert használat előtt szobahőmérsékleten kell tartani. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Fagytól és közvetlen napfénytől távol tartandó. Használat után tegye vissza a védőkupakot a szájrészre és pattintsa a helyére. Mint a legtöbb nyomás alatti tartályban lévő inhalációs gyógyszerkészítmény esetében, a készítmény terápiás hatása csökken, amikor a tartály hideg. Ezt a gyógyszert használat előtt szobahőmérsékleten kell tartani. A tartály nyomás alatt lévő folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne lyukassza ki a tartályt. A tartályt nem szabad összetörni, felszúrni, elégetni, akkor sem, amikor látszólag kiürült. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A kereskedelmi csomagolásban a Symbicort eltarthatósága 2 év. Felbontás után a felhasználhatósági időtartam 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca Kft. 1117 Budapest, Alíz utca 4. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8492/11 120 adag (1 inhaláló) tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 27. 12 OGYÉI/59102/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Symbicort vagy a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokon végzett, magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás. Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás koncentráció mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont). Mintegy 2000, budezonid-kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint, az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ezek a tapasztalatok nem valószínű, hogy relevánsak a gyógyszer javasolt adagjaival kezelt emberekre. Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid-túlsúly szerepet játszik az intrauterin növekedési retardációban; a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések fokozott veszélyének a kialakulásában, valamint a glükokortikoid-receptorsűrűség, a neurotranszmitter-forgalom és -viselkedés irreverzíbilis megváltozásában a teratogén dózistartomány alatti adagok alkalmazása mellett. Terhesség alatt a Symbicort-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Symbicort-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont). | 
