Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Wamlox 5 mg/80 mg filmtabletta: Barnássárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, sötét pöttyök előfordulhatnak a tablettán (tabletta átmérője: 8 mm, vastagsága: 3,0 mm - 4,3 mm). Wamlox 5 mg/160 mg filmtabletta: Barnássárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, sötét pöttyök előfordulhatnak a tablettán (tabletta méretei: 13 mm × 8 mm, vastagsága: 3,8 mm - 5,4 mm). Wamlox 10 mg/160 mg filmtabletta: Halvány barnás narancssárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta (tabletta méretei: 13 mm × 8 mm, vastagsága: 3,8 mm - 5,4 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Wamlox 5 mg/80 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Wamlox 5 mg/160 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Wamlox 10 mg/160 mg filmtabletta 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz; mannit; magnézium-sztearát; kroszkarmellóz-nátrium; povidon K25; vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; nátrium-laurilszulfát. Filmbevonat: poli(vinil-alkohol); titán-dioxid (E171); makrogol 3000; talkum; sárga vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. A Wamlox olyan felnőttek kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomását amlodipin vagy valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Wamlox javasolt dózisa napi egy tabletta. A Wamlox 5 mg/80 mg olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 80 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. A Wamlox 5 mg/160 mg olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. A Wamlox 10 mg/160 mg olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 10 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. A Wamlox étkezéssel egy időben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni dózisainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt. Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról közvetlenül a fix dózisú kombinációra történő váltás. A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában kapó betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Wamlox filmtablettára, amely a korábbi dózisoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Enyhe, közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Májkárosodás A Wamlox alkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás, illetve epeút-elzáródás esetén a Wamlox óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe, közepesen súlyos májkárosodás esetén a valzartán legnagyobb javasolt dózisa 80 mg. Enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin adagolásának ajánlását nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek (lásd 4.1 pont) amlodipinre vagy Wamlox-ra történő átállításakor, a legkisebb dózisú, rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legkisebb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Wamlox-ot kell alkalmazni. Idősek (65 éves és idősebb) Idős betegeknél a dózis emelésekor elővigyázatosság szükséges. Hypertoniás idős betegek (lásd 4.1 pont) amlodipinre vagy Wamlox-ra történő átállításakor a legkisebb dózisú, rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legkisebb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Wamlox-ot kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A Wamlox biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az adagolás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Wamlox filmtablettát kevés vízzel javasolt bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis. * A Wamlox egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos hypotonia. * Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve). * Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia és szignifikáns aorta stenosis). * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Terhesség Angiotenzin II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek A placebokontrollos vizsgálatokban a Wamlox-kezelésben részesülő, szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- vagy nátriumhiány a nagy dózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin-receptor-blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. Az amlodipin/valzartán kombináció alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt. Amennyiben amlodipin/valzartán-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható. Hyperkalaemia Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók, vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszintek gyakori monitorozásával. A veseartéria szűkülete Az amlodipin/valzartán kombináció óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet. Vesetranszplantáció Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán kombináció biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt. Májkárosodás A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban vagy epeút-elzáródásban szenvedő betegek amlodipin/valzartán-kezelése különös óvatosságot igényel. Cholestasissal nem járó, enyhe, közepesn súlyos májkárosodás esetén a valzartán legnagyobb javasolt dózisa 80 mg. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vesekárosodás esetén (GFR > 30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani az amlodipin/valzartán dózisát. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek nem kezelhetők az angiotenzin II-antagonista valzartánnal, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert. Angiooedema A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók alkalmazásakor. Az amlodipin/valzartán adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni. Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin-receptor-blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Nem ischaemiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Aorta- és mitrális billentyűszűkület Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenosis esetén. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt. A Wamlox hatásait eddig nem tanulmányozták hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin/valzartánt szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. 4.9 Túladagolás Tünetek Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok az amlodipin/valzartán kombináció túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű sokkal járhat. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkénteseknél az amlodipin bevitele után közvetlenül vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin/valzartán kombináció túladagolása következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan cardiovascularis rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére. Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az amlodipin/valzartán kombináció és egyéb gyógyszerek interakciójának tanulmányozására. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek A gyakran használt vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, vízhajtók), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók) fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását. Az amlodipinnel összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazása nem javasolt Grépfrút vagy grépfrútlé Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges CYP3A4 gátlók Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. A CYP3A4 induktorai (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Szimvasztatin A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Takrolimusz Amlodipinnel együtt adva fennáll az emelkedett takrolimusz vérszint kockázata. A takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében, takrolimusszal kezelt betegnél monitorozni szükséges a takrolimusz vérszintjét és módosítani a dózisát, ha ez helyénvaló. Klaritromicin A klaritromicin a CYP3A4 gátlószere. Klaritromicint és amlodipint egyidejűleg szedő betegeknél fokozott a hypotonia kockázata. Amikor az amlodipint klaritromicinnel együtt alkalmazzák, ajánlott a betegeket szoros megfigyelés alatt tartani. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját. A valzartánnal összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazás nem javasolt Lítium Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, köztük a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak az amlodipin/valzartán-kezelés mellett, a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket Angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezenkívül fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása. Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal és aliszkirénnel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb Valzartán monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi hatóanyagokkal: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az amlodipin/valzartán biztonságosságát 5, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatások fordultak elő a leggyakrabban vagy ezek bizonyultak a legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, ödéma, ujjbenyomatot tartó ödéma, arcoedema, perifériás ödéma, fáradtság, kipirulás, asthenia és hőhullám. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályozták: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság Amlodipin/ valzartán Amlodipin Valzartán Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Gyakori - - Influenza Gyakori -- Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tüntek Haemoglobinszint- és haematokritérték-csökkenés - - Nem ismert Leukopenia - Nagyon ritka - Neutropenia - - Nem ismert Thrombocytopenia, néha purpurával - Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Ritka Nagyon ritka Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Nem gyakori - - Hypercalcaemia Nem gyakori - - Hyperglycaemia - Nagyon ritka - Hyperlipidaemia Nem gyakori - - Hyperuricaemia Nem gyakori - - Hypokalaemia Gyakori - - Hyponatraemia Nem gyakori - - Pszichiátriai kórképek Depresszió - Nem gyakori - Szorongás Ritka - - Insomnia/ alvászavar - Nem gyakori - Hangulat-ingadozás - Nem gyakori - Zavartság - Ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Koordinációs zavar Nem gyakori - - Szédülés Nem gyakori Gyakori - Testhelyzettől függő szédülés Nem gyakori - - Dysgeusia - Nem gyakori - Extrapyramidalis szindróma - Nem ismert - Fejfájás Gyakori Gyakori - Hypertonia - Nagyon ritka - Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori - Perifériás neuropathia, neuropathia - Nagyon ritka - Somnolentia Nem gyakori Gyakori - Eszméletvesztés - Nem gyakori - Tremor - Nem gyakori - Hypaesthesia - Nem gyakori - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Ritka Nem gyakori - Látásromlás Nem gyakori Nem gyakori - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Ritka Nem gyakori - Vertigo Nem gyakori - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatiók Nem gyakori Gyakori - Eszméletvesztés Ritka - - Tachycardia Nem gyakori - - Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt) - Nagyon ritka - Myocardialis infarctus - Nagyon ritka - Érbetegségek és tünetek Kipirulás - Gyakori - Hypotonia Ritka Nem gyakori - Orthostaticus hypotonia Nem gyakori - - Vasculitis - Nagyon ritka Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nem gyakori Nagyon ritka Nem gyakori Dyspnoe - Nem gyakori - Pharyngolaryngealis fájdalom Nem gyakori - - Rhinitis - Nem gyakori - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi diszkomfort érzés, gyomortáji fájdalom Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Széklethabitus változás - Nem gyakori - Székrekedés Nem gyakori - - Hasmenés Nem gyakori Nem gyakori - Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori - Dyspepsia - Nem gyakori - Gastritis - Nagyon ritka - Gingiva hyperplasia - Nagyon ritka - Hányinger Nem gyakori Gyakori - Pancreatitis - Nagyon ritka - Hányás - Nem gyakori - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is - Nagyon ritka* Nem ismert Hepatitis - Nagyon ritka - Intrahepaticus cholestasis, icterus - Nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia - Nem gyakori - Angiooedema - Nagyon ritka Nem ismert Dermatitis bullosa - - Nem ismert Erythema Nem gyakori - - Erythema multiforme - Nagyon ritka - Exanthema Ritka Nem gyakori - Hyperhidrosis Ritka Nem gyakori - Fényérzékenységi reakció - Nem gyakori - Pruritus Ritka Nem gyakori Nem ismert Purpura - Nem gyakori - Bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert A bőr elszíneződése - Nem gyakori - Urticaria és egyéb típusú kiütések - Nagyon ritka - Exfoliativ dermatitis - Nagyon ritka - Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka - Quincke-oedema - Nagyon ritka - Toxikus epidermalis necrolysis - Nem ismert - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem gyakori Nem gyakori - Hátfájás Nem gyakori Nem gyakori - Ízületi duzzanat Nem gyakori - - Izomgörcs Ritka Nem gyakori - Myalgia - Nem gyakori Nem ismert Bokaduzzanat - Gyakori - Elnehezült végtagok Ritka - - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérben - - Nem ismert Vizelési zavar - Nem gyakori - Nocturia - Nem gyakori - Pollakisuria Ritka Nem gyakori - Polyuria Ritka - - Veseelégtelenség és vesekárosodás - - Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia - Nem gyakori - Erectilis dysfunctio Ritka - - Gynaecomastia - Nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség Gyakori Nem gyakori - Diszkomfort, rossz közérzet - Nem gyakori - Fáradtság Gyakori Gyakori Nem gyakori Arcödéma Gyakori - - Kipirulás, hőhullám Gyakori - - Nem szív eredetű mellkasi fájdalom - Nem gyakori - Ödéma Gyakori Gyakori - Perifériás ödéma Gyakori - - Fájdalom - Nem gyakori - Ujjbenyomatot tartó ödéma Gyakori - - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett káliumszint a vérben - - Nem ismert Testtömegnövekedés - Nem gyakori - Testtömegcsökkenés - Nem gyakori - * Az esetek többségében cholestasissal A kombinációval kapcsolatos további információk A perifériás ödéma az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában kapóknál. Kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma előfordulási gyakoriságai a következők voltak: A perifériás ödémát tapasztaló betegek aránya (%) Valzartán (mg) 0 40 80 160 320 Amlodipin (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,90 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 A perifériás ödéma előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben 5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett. További információk az egyes összetevőkről Az összetevők valamelyikének (amlodipin vagy valzartán) alkalmazása kapcsán korábban jelentett mellékhatások az amlodipin/valzartán kombináció potenciális mellékhatásainak is minősülhetnek abban az esetben is, ha azokat nem figyelték meg az ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban. Amlodipin Gyakori Aluszékonyság, szédülés, palpitáció, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat. Nem gyakori Insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió, tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, látászavarok (kettőslátás), tinnitus, hypotonia, nehézlégzés, rhinitis, hányás, dyspepsia, alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, exanthema, myalgia, izomgörcsök, fájdalom, vizeletürítési zavarok, gyakoribb vizeletürítés, impotencia, gynaecomastia, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, testtömeg-gyarapodás, ill.-csökkenés. Ritka Zavartság Nagyon ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia, allergiás reakciók, hyperglykaemia, hypertonia, perifériás neuropathia, myocardialis infarctus, arrythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia, hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés*, angiooedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység. Nem ismert Extrapiramidalis rendellenesség * az esetek többségében cholestasissal Valzartán Nem ismert Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritérték-csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia, a szérum káliumszintjének emelkedése, májfunkciós laborértékek emelkedése, beleértve a szérumbilirubin-szint emelkedését, veseelégtelenség és -károsodás, szérum kreatininszintjének emelkedése, angiooedema, myalgia, vasculitis, túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-antagonisták kombinációi; angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB01. Az amlodipin/valzartán két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin II-antagonisták csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában. Amlodipin/valzartán Az amlodipin és valzartán kombinációja a teljes terápiás dózistartományban dózisfüggő, additív vérnyomáscsökkenést eredményez. A kombináció egyetlen adagjának antihipertenzív hatása 24 órán keresztül fennmaradt. Placebokontrollos vizsgálatok Két placebokontrollos vizsgálatban több mint 1400 hypertoniás beteg kapott naponta egyszer amlodipin/valzartán kombinációt. A vizsgálatba enyhe, közepesen súlyos, szövődménymentes essentialis hypertoniában szenvedő felnőtteket vontak be (átlagos diatolés vérnyomás ülő helyzetben ? 95 és < 110 Hgmm). A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél fokozott volt a cardiovascularis kockázat (szívelégtelenség, 1-es típusú vagy rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegség, egy éven belül lezajlott szívizominfarktus vagy stroke az anamnézisben). Olyan betegekkel végzett aktív kontrollos vizsgálatok, akik nem reagáltak a monoterápiára Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diastolés vérnyomás maradékértéke - a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték - 90 Hgmm alatti volt) a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 75%-ánál, az 5 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 62%-ánál, szemben a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegek 53%-ával. A kezelés 10 mg vagy 5 mg amlodipinnel történő kiegészítése a systolés/diastolés vérnyomást további 6,0/4,8 Hgmm-rel, illetve 3,9/2,9 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegekhez viszonyítva. Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diastolés vérnyomás maradékértéke - a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték - 90 Hgmm alatti volt) a 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 78%-ánál, szemben a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegek 67%-ával. A kezelés 160 mg valzartánnal történő kiegészítése a systolés/diastolés vérnyomást további 2,9/2,1 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegekhez viszonyítva. Az amlodipin/valzartán hatását vizsgálták továbbá egy aktív kontrollos vizsgálatban, amelybe 130 olyan hypertoniás beteget vontak be, akiknek az ülő testhelyzetben mért átlagos diastolés vérnyomása ? 110 Hgmm és < 120 Hgmm volt. Ebben a vizsgálatban (kiindulási vérnyomás 171/113 Hgmm) az amlodipin/valzartán adagját 5 mg/160 mg-ról 10 mg/160 mg-ra emelték, és ennek hatására az ülő helyzetben mért vérnyomás értéke 36/29 Hgmm-rel csökkent, a 10 mg/12,5 mg-ról 20 mg/12,5 mg-ra emelt adagú lizinopril/hidroklorotiazid kezelés mellett látott 32/28 Hgmm csökkenéshez viszonyítva. Két hosszú távú, követéses vizsgálatban az amlodipin/valzartán hatása egy éven túl is fennmaradt. Az amlodipin/valzartán-kezelés hirtelen felfüggesztése nem járt a vérnyomás hirtelen emelkedésével. Az életkor, nem, rassz vagy testtömeg-index (? 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nem befolyásolta az amlodipin/valzartán-kezelésre adott választ. Az amlodipin/valzartán hatásait eddig csak hypertoniás betegcsoportokban tanulmányozták. A valzartánt vizsgálták szívinfarktuson átesett és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospasticus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Amlodipin Az amlodipin/valzartán amlodipin összetevője gátolja a kalciumionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vascularis rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától. Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vasodilatatiót okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Hosszú távú adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása. A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki. Egészséges vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vascularis rezisztencia, és nőtt a glomerulus filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül. Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a szívindex, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiastolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás dózisban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotróp hatás, még akkor sem, ha embereknél béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták. Egészséges állatoknál és embereknél az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventricularis átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Alkalmazása hypertoniás betegeknél Az "Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT - a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló). Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint < 35 mg/dl vagy < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%). Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált cardiovascularis végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p< 0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20. Valzartán A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin II-receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT1-receptor-blokádot követően az angiotenzin II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT2 altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT1-receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT1-receptor agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptoroz, mint az AT2-receptorhoz. A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin I-et alakítja át angiotenzin II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin II-antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance-P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid vízhajtót kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a cardiovascularis szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat. A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás. A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt dózis alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel. Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Linearitás Az amlodipin és a valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak. Amlodipin/valzartán Az amlodipin/valzartán szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül alakul ki. Az amlodipin/valzartán felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának. Amlodipin Felszívódás: Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés. Eloszlás: Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/ttkg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká. Elimináció: Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel. Valzartán Felszívódás: A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC mérés alapján) és körülbelül 50%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (cmax), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás: Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94-97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Biotranszformáció: A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt dózisnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció: A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2alfa < 1 óra és t1/2béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt dózis körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt dózis körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (18 évesnél fiatalabb) Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Idősek (65 éves vagy idősebb) Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges. Vesekárosodás Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vsekárosodás. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testtömegre korrigált, egészséges önkénteseknél mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Amlodipin/Valzartán Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája: Hím patkányoknál a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9-szeresének (valzartán), illetve 2,6-szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). A klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8-13-szorosa (valzartán), illetve 7-8-szorosa (amlodipin) esetén a renalis tubularis basophilia/hyalinisatio incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint interstitialis lymfocytás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). Egy patkányokon végzett, az embryofoetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12-szerese (valzartán), illetve 10-szerese (amlodipin) esetén tágult urethereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket, és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait látták. Tágult urethereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén fellépő expozíció 12-szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testtömeg mérsékelt mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából az AUC alapján számolt klinikai expozíció 3-szorosa (valzartán), illetve 4-szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások. Az egyes összetevők tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat. Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttg-kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációknál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Valzartán A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg-gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben, ahol a változások nephropathiához vezettek. A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának egyáltalán nincs jelentősége. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db és 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Wamlox 5 mg/80 mg filmtabletta OGYI-T-22983/01 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/02 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/04 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/06 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/07 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Wamlox 5 mg/160 mg filmtabletta OGYI-T-22983/08 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/11 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/12 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/13 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/14 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Wamlox 10 mg/160 mg filmtabletta OGYI-T-22983/15 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/16 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/17 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/18 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/19 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/20 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22983/21 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 6. 21 OGYÉI/41003/2022 OGYÉI/41006/2022 OGYÉI/41007/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Amlodipin Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Valzartán Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Ezért az amlodipin/valzartán alkalmazása nem javasolt, és egy olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartán kombinációval. Valzartán A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). Amlodipin Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
