Mediris

Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kyprolis-kezelést a daganatellenes terápiában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Adagolás

A dózist a beteg kiindulási testfelszíne (BSA) alapján kell kiszámolni. A 2,2 m2-nél nagyobb testfelszínű betegeket a 2,2 m2-es testfelszínnek megfelelő dózissal kell kezelni. Nincs szükség az adag módosítására 20%-os vagy kisebb mértékű testtömegváltozás esetén.

A Kyprolis együttes alkalmazása lenalidomiddal és dexametazonnal

A Kyprolis-t lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva három héten át, hetente 2 egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 10 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 - 28. napon), ahogy az 1. táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll.

A Kyprolis kezdőadagja 20 mg/m2 (a maximális dózis 44 mg) az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ha ez tolerálható, az 1. ciklus 8. napján 27 mg/m2-re kell növelni az adagot (a maximális dózis 60 mg). A 13. ciklustól kezdve a 8. és 9. napon nem kerül sor a Kyprolis alkalmazására.

A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatható.

A lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban - több mint 18 cikluson át - alkalmazott Kyprolis-kezelésnek egyéni előny/kockázat értékelésen kell alapulnia, mivel a karfilzomib 18 cikluson túli tolerabilitására és toxicitására vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A Kyprolis-szal kombinációban alkalmazott lenalidomid adagja 25 mg, per os a 28 napos ciklus 1 - 21. napján, a Kyprolis-szal kombinációban alkalmazott dexametazon per os vagy intravénás adagja pedig 40 mg, a 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Meg kell fontolni a lenalidomid kezdőadagjának megfelelő csökkentését a lenalidomid hatályos alkalmazási előírásának megfelelően, például azon betegek esetében, akik a kiinduláskor vesekárosodásban szenvednek. A dexametazont a Kyprolis alkalmazása előtt 30 perccel - 4 órával kell beadni.

1. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása lenalidomiddal és dexametazonnal

1. ciklus

1. hét

2. hét

3. hét

4. hét

1. nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
20
20
-
27
27
-
27
27
-
-
-
Dexametazon (mg)
40
-
-
40
-
-
40
-
-
40
-
Lenalidomid

Napi 1 × 25 mg

-
-

2 - 12. ciklus

1. hét

2. hét

3. hét

4. hét

1. nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
27
27
-
27
27
-
27
27
-
-
-
Dexametazon (mg)
40
-
-
40
-
-
40
-
-
40
-
Lenalidomid

Napi 1 × 25 mg

-
-

A 13. ciklustól kezdve

1. hét

2. hét
3. hét
4. hét

1. nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
27
27
-
-
-
-
27
27
-
-
-
Dexametazon (mg)
40
-
-
40
-
-
40
-
-
40
-
Lenalidomid

Napi 1 × 25 mg
-
-
a. Az infúzió beadási ideje 10 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad

A Kyprolis együttes alkalmazása dexametazonnal

Ha a Kyprolis-t dexametazonnal kombinálva alkalmazzák, a Kyprolis-t három héten át, hetente
2, egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 30 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 - 28. napon), ahogy a 2. táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll.

A Kyprolis kezdőadagja 20 mg/m2 (a maximális dózis 44 mg) az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ha ez tolerálható, az 1. ciklus 8. napján 56 mg/m2-re kell növelni az adagot (a maximális dózis 123 mg).

A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatható.

Ha a Kyprolis-t csak dexametazonnal kombinálva alkalmazzák, a dexametazon adagja per os vagy intravénásan 20 mg a 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján. A dexametazont a Kyprolis alkalmazása előtt 30 perccel - 4 órával kell beadni.

2. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása csak dexametazonnal

1. ciklus

1. hét

2. hét
3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8. nap
9. nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
20
20
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)
20
20
-
20
20
-
20
20
-
20
20
-

2. ciklus és minden későbbi ciklus

1. hét

2. hét
3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8. nap
9. nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
56
56
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)
20
20
-
20
20
-
20
20
-
20
20
-
a. Az infúzió beadási ideje 30 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad

A Kyprolis együttes alkalmazása daratumumabbal és dexametazonnal

Ha a Kyprolis-t daratumumabbal és dexametazonnal kombinálva alkalmazzák három héten át, hetente két, egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 30 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 - 28. napon), ahogy a 3. táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll.

A Kyprolis kezdőadagja 20 mg/m2 (a maximális dózis 44 mg) az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ha ez tolerálható, az 1. ciklus 8. napján 56 mg/m2-re kell növelni az adagot (a maximális dózis 123 mg).

A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatható.

A dexametazon adagja per os vagy intravénás 20 mg a 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napján, és 40 mg a 28 napos ciklus 22. napján. 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon per os vagy intravénás adagja az első hét után hetente 20 mg. A dexametazont legalább 30 perccel, de legfeljebb 4 órával a Kyprolis alkalmazása előtt kell beadni.

A daratumumab intravénásan vagy szubkután adagolható.

Intravénásan alkalmazva a daratumumab adagja 16 mg/ttkg (az aktuális testtömeghez viszonyítva), osztott, 8 mg/ttkg-os dózisban az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ezután a daratumumabot 16 mg/ttkg-os dózisban kell alkalmazni hetente egyszer, az 1. ciklus 8., 15. és 22. napján, a 2. ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, majd az ezt követő 4 ciklus során (3-6. ciklus) kéthetente, végül, a további ciklusok során vagy a betegség progressziójáig 4 hetente.

Alternatív lehetőségként a daratumumab alkalmazható szubkután 1800 mg-os dózisban, az 1. ciklus 8.,
15. és 22. napján, a 2. ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, majd az ezt követő 4 ciklus során (3-6. ciklus) kéthetente, végül, a további ciklusok során vagy a betegség progressziójáig 4 hetente.

A szubkután gyógyszerforma alkalmazására vonatkozó további információkért tekintse meg a daratumumab alkalmazási előírását.

Azokon a napokon, amikor ezek közül a gyógyszerek közül többet is alkalmaznak, a beadás ajánlott sorrendje a következő: dexametazon, a daratumumab infúzió előtti gyógyszerei (lásd: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek), karfilzomib, daratumumab, végül a daratumumab infúzió utáni gyógyszerei
(lásd: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek).

Az alkalmazással kapcsolatos további információkért lásd a daratumumab és a dexametazon alkalmazási előírását.

3. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása dexametazonnal és daratumumabbal

1. ciklus

1. hét

2. hét

3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
20
20
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)b
20
20
-
20
20
-
20
20
-
40
-
-
Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás alkalmazás (mg/kg)
8
8
-
16
-
-
16
-
-
16
-
-
Szubkután alkalmazás (mg)
1800
-
-
1800
-
-
1800
-
-
1800
-
-

2. ciklus

1. hét
2. hét
3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
56
56
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)b
20
20
-
20
20
-
20
20
-
40
-
-
Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás alkalmazás (mg/kg)
16
-
-
16
-
-
16
-
-
16
-
-
Szubkután alkalmazás (mg)
1800
-
-
1800
-
-
1800
-
-
1800
-
-

3 - 6. ciklus

1. hét
2. hét
3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
56
56
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)b
20
20
-
20
20
-
20
20
-
40
-
-
Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás alkalmazás (mg/kg)
16
-
-
-
-
-
16
-
-
-
-
-
Szubkután alkalmazás (mg)
1800
-
-
-
-
-
1800
-
-
-
-
-

7. ciklus és minden későbbi ciklus

1. hét
2. hét
3. hét

4. hét

1.
nap
2.
nap
3-7. nap
8.
nap
9.
nap
10-14. nap
15.
nap
16.
nap
17-21. nap
22.
nap
23.
nap
24-28. nap
Kyprolis (mg/m2)a
56
56
-
56
56
-
56
56
-
-
-
-
Dexametazon (mg)b
20
20
-
20
20
-
20
20
-
40
-
-
Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás alkalmazás (mg/kg)
16
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Szubkután alkalmazás (mg)
1800
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
a. Az infúzió beadási ideje 30 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad.
b. 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon per os vagy intravénás adagja az első hét után hetente 20 mg.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Kyprolis-szal kezelt betegeknél a herpes zoster reaktiválódása kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni az antivirális profilaxis alkalmazását (lásd 4.8 pont).

A Kyprolis-t daratumumabbal és dexametazonnal, vagy lenalidomiddal és dexametazonnal vagy csak dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél ajánlott thrombosis-profilaxist végezni a háttérben meghúzódó kockázati tényezők és a beteg klinikai státuszának figyelembevételével. Az egyidejűleg szükségessé váló egyéb készítmények, például az antacidprofilaxis alkalmazására vonatkozó ajánlásokat lásd a lenalidomid és a dexametazon hatályos alkalmazási előírásában.

A daratumumabbal és dexametazonnal kombinált Kyprolis-kezelésben részesülő betegeknél infúzió előtti gyógyszeres kezelést kell alkalmazni a daratumumab-infúzió beadásával kapcsolatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel (ideértve az infúzió előtti és utáni gyógyszeres kezelést) kapcsolatos további információkért lásd a daratumumab alkalmazási előírását.

Hidratálás, a folyadék- és elektrolit-háztartás monitorozása

A beteg megfelelő hidrálására van szükség a kezelés előtt az 1. ciklusban, különösen azoknál a betegeknél, akiknél magas a tumorlízis-szindróma vagy a vesetoxicitás kockázata. Minden betegnél figyelni kell a volumentúlterhelésre utaló jelekre, és a folyadékigényt a betegek egyéni szükségleteihez kell igazítani. Azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor szívelégtelenségben szenvednek, vagy fennáll a szívelégtelenség kialakulásának veszélye, a folyadék össztérfogatát a klinikai állapot függvényében kell módosítani (lásd 4.4 pont).

A hidrálást per os (30 ml/ttkg/nap 48 órán át az 1. ciklus 1. napja előtt) és intravénás folyadékkal
(250 ml - 500 ml a megfelelő intravénás folyadékból minden dózis beadása előtt az 1. ciklusban) ajánlott végezni. Szükség esetén a Kyprolis alkalmazása után további 250 ml - 500 ml folyadék adható intravénásan az 1. ciklusban. A per os és/vagy intravénás hidrálást szükség szerint folytatni kell a későbbi ciklusokban is.

Intravénás daratumumabbal kombinált alkalmazás esetén nincs szükség per os és/vagy intravénás hidrálásra az intravénás daratumumab adagolásának napjain.

A beteg szérum káliumszintjét a klinikai indokoltságnak megfelelően havonta vagy még gyakrabban kell ellenőrizni a Kyprolis-kezelés alatt, a kezelés megkezdése előtt mért káliumszinttől, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől (például azoktól a gyógyszerektől, melyek ismerten fokozzák a hypokalaemia kockázatát) és az együttes megbetegedésektől függően.

Ajánlott adagmódosítások

Az adagolást a Kyprolis toxicitása alapján kell módosítani. Az ajánlott intézkedések és adagmódosítások a 4. táblázatban láthatók. A dózisszintcsökkentések az 5. táblázatban láthatók.

4. táblázat: Adagmódosítások a Kyprolis-kezelés alatt

Hematológiai toxicitás

Ajánlott intézkedés
Abszolút neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l (lásd 4.4 pont).

Állítsa le a kezelést
- Ha eléri vagy meghaladja a 0,5 × 109/l értéket, folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal.

Ha ismét a 0,5 × 109/l érték alá esik, a fenti ajánlásokat kell követni, és a Kyprolis újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis 1 szinttel való csökkentését.a
Lázas neutropenia
Az abszolút
neutrophilszám < 0,5 × 109/l és a szájban mért testhőmérséklet > 38,5 °C vagy két, egymást 2 órával követő mérés eredménye > 38,0 °C.

Állítsa le a kezelést
Ha az abszolút neutrophilszám visszatér a kiindulási értékre, és a láz megszűnik, folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal.
A thrombocytaszám < 10 × 109/l, vagy vérzés jelentkezik thrombocytopeniával (lásd 4.4 pont).

Állítsa le a kezelést
- Ha eléri vagy meghaladja a 10 × 109/l értéket, és a vérzés uralható, folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal.

Ha ismét a 10 × 109/l érték alá esik, a fenti ajánlásokat kell követni, és a Kyprolis újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis 1 szinttel való csökkentését.a
Nem hematológiai (vese-) toxicitás

Ajánlott intézkedés
Szérum kreatinin
? 2-szer a kiindulási érték; vagy
Kreatinin-clearance < 15 ml/perc (vagy a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökken), vagy dialíziskezelésre van szükség (lásd 4.4 pont).

Állítsa le a kezelést, és folyamatosan ellenőrizze a vesefunkciót (szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance).
- Akkor indítható újra a Kyprolis-kezelés, ha a
veseműködés a kiindulási értéktől már legfeljebb csak
25%-kal tér el; ilyenkor mérlegelni kell a dózis
1 szinttel való csökkentését.a
Dialíziskezelésben részesülő betegeknél a Kyprolis beadására a dializálás után kerüljön sor.
Egyéb, nem hematológiai toxicitás

Ajánlott intézkedés
Minden egyéb,
3. vagy 4. súlyossági fokozatú nem hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Amíg meg nem szűnik vagy vissza nem tér a kiindulási értékre, szüneteltesse a kezelést.
A kezelés újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis 1 szinttel való csökkentését.a
a. A dózisszintcsökkentést lásd az 5. táblázatban

5. táblázat: A Kyprolis dózisszintcsökkentése

Kezelés
Kyprolis-adag
Első Kyprolisadag-csökkentés
Második
Kyprolis-adagcsökkentés
Harmadik
Kyprolis-adagcsökkentés
Kyprolis, lenalidomid, és dexametazon
27 mg/m2
20 mg/m2
15 mg/m2 a
-
Kyprolis és dexametazon
56 mg/m2
45 mg/m2
36 mg/m2
27 mg/m2 a
Kyprolis, daratumumab és dexametazon
56 mg/m2
45 mg/m2
36 mg/m2
27 mg/m2 a
Megjegyzés: A Kyprolis infúzió beadási ideje változatlan marad az adagcsökkentés(ek) alatt a. Ha a tünetek nem szűnnek meg, a Kyprolis-kezelést abba kell hagyni

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket a Kyprolis-dexametazon kombinációval végzett vizsgálatokba bevonták, de a Kyprolis-lenalidomid kombinációval végzett vizsgálatokból kizárták. Ezért korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Kyprolis lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazásáról 50 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance-ű betegeknél (CrCL < 50 ml/perc). A kiinduláskor vesekárosodásban szenvedő betegeknél meg kell fontolni a lenalidomid kezdőadagjának megfelelő csökkentését a lenalidomid hatályos alkalmazási előírásának megfelelően.

A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem ajánlott a Kyprolis kezdőadagjának módosítása azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvednek, vagy krónikus dialíziskezelésben részesülnek (lásd 5.2 pont). Azonban III. fázisú klinikai vizsgálatokban az akut veseelégtelenség mellékhatás előfordulása magasabb volt az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél, mint azok között, akik kiindulási kreatinin-clearance-e magasabb volt.

A vesefunkciót a kezelés elején értékelni kell, és legalább havonta vagy az elfogadott klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően ellenőrizni kell, különösen az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél (CrCL <30 ml/perc). Az adagolást a toxicitás alapján kell megfelelően módosítani (lásd 4. táblázat). Korlátozott mennyiségű biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre a < 30 ml/perc kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél.

Mivel a Kyprolis dialízis okozta kiürülését nem vizsgálták, ezért a gyógyszert a dialíziskezelést követően kell beadni.

Májkárosodás

A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket kizárták mind a lenalidomiddal és dexametazonnal, mind pedig a csak dexametazonnal kombinálva adott Kyprolis-szal végzett vizsgálatokból.

A Kyprolis farmakokinetikáját nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem ajánlott a kezdőadag módosítása az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban magasabb számban jelentették kóros májfunkció, ? 3-as súlyossági fokú nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események előfordulását a kezelés megkezdésekor enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál májfunkciójú betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kezelés indításakor értékelni, majd a karfilzomib-kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a májenzimszinteket és a bilirubinszintet, a kiindulási értékektől függetlenül, és az adagolást a toxicitás alapján kell megfelelően módosítani (lásd 4. táblázat). Különös figyelmet kell fordítani a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre, tekintettel az ennél a populációnál rendelkezésre álló igen korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adatokra.

Idősek

Bizonyos mellékhatások (például a szívelégtelenség) a klinikai vizsgálatok során összességében gyakrabban jelentkeztek a 75 éves vagy idősebb betegeknél, mint a 75 év alattiaknál (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Kyprolis biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Kyprolis-t intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. A 20/27 mg/m2-es adag 10 perc alatt kerül beadásra. A 20/56 mg/m2-es adagot 30 perc alatt kell beadni.

Tilos gyors intravénás injekcióban vagy bolusban beadni a Kyprolis-t.

Az infúziós szereléket fiziológiás nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval át kell mosni közvetlenül a Kyprolis beadása előtt és után.

A Kyprolis nem keverhető, illetve nem adható infúzió formájában más gyógyszerekkel.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.