Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, körülbelül 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán "CB3" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg ezetimibet tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 55 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (102-es típus) Magnézium-sztearát Povidon (K29-32) Nátrium-lauril-szulfát Kroszkarmellóz-nátrium Javallat4.1 Terápiás javallatok Primaer hypercholesterinaemia A Coltowan HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatinnal) együtt, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiáris és nem familiáris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben az önmagában adott sztatin hatása nem elégséges. A Coltowan önmagában, diéta mellett adva primaer (heterozygota familiáris és nem familiáris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknél a sztatin adása nem megfelelő, vagy nem tolerált. Cardiovascularis események megelőzése A Coltowan coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) kórtörténettel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott a korábban vagy egyidejűleg megkezdett a sztatin kezelés kiegészítésére. Homozygota familiáris hypercholesterinaemia (HoFH) A Coltowan sztatinnal együtt, diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl. LDL aferezis). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A beteget standard, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, amit a Coltowan kezelés alatt is folytatni kell. A javasolt dózis napi egy 10 mg-os Coltowan tabletta. A Coltowan valamely sztatinhoz való hozzáadásakor vagy az alkalmazott sztatin javasolt szokásos kezdő dózisát, vagy a már bevált magasabb sztatin dózis alkalmazását kell folytatni. Ebben az esetben az adott sztatin adagolására vonatkozó javaslatot kell követni. Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél az inkrementális cardiovascularis esemény csökkentésére Coltowan adható sztatinnal, bizonyítottan kedvező cardiovascularis hatással. Együttadás epesavkötő szerekkel A Coltowan az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó. Idősek Idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kezelést kizárólag szakember felügyelete alatt lehet elkezdeni. Gyermekek és serdülők 6 éves kor felett: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A Coltowan sztatinnal történő együttes alkalmazásakor a sztatin dózisával kapcsolatban szakvéleményt kell kérni gyermekek esetében. 6 évesnél fiatalabb gyermekek: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5-6) a dózist nem kell módosítani. A Coltowan kezelés nem javallt a máj közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7-9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: >9) funkció romlása esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A készítmény szájon át alkalmazandó. A Coltowan-t bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ha a Coltowan-t valamely sztatinnal együtt alkalmazza, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását. - A Coltowan és valamely sztatin együttadása ellenjavallt terhességben és szoptatás idején. - A Coltowan és valamely sztatin együttadása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós szérum transzamináz-szint emelkedés áll fenn. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a Coltowan-t valamely sztatinnal együtt alkalmazza, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását. Májenzimek A Coltowan és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának - NTFH - háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzamináz-szint emelkedést észleltek. Ha a Coltowan-t valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, akkor a kezelés elkezdésekor, illetve az adott sztatinra vonatkozó ajánlásoknak megfelelően májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.8 pont.) Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n=9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n=9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt (lásd 4.8 pont.) Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimibet 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n=4650), illetve placebót (n=4620) (a követés középértéke 4,9 év); a transzamináz-szintek ismételt emelkedésének (>3 × NTFH) incidenciája 0,7% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8 pont). Vázizomzat Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak azonban rhabdomyolysisről ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított, mert a kreatin-foszfokináz (CPK) szintje a normál felső határérték több mint tízszerese, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi a Coltowan terápiát, fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről, gyengeségről (lásd 4.8 pont). Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n=9067) vagy naponta 40 mg szimvasztatint (n=9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül (lásd 4.8 pont). Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimibet 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n=4650), illetve placebót (n=4620) (a követés középértéke 4,9 év); a myopathia/rhabdomyolysis incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,1% a placebónál (lásd 4.8 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib expozíció hatásai nem ismertek, a Coltowan alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Egy 12 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték az ezetimib hatásosságát és biztonságosságát 6-10 éves, heterozigóta familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Az ezetimib hatását 12 hétnél hosszabb ideig tartó kezelés esetén nem vizsgálták ebben a korcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Az ezetimibet nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10-17 éves, heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos, klinikai vizsgálat során értékelték. Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre illetve szexuális érésre gyakorolt hatását 33 hétnél hosszabb kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg-nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évesnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 17 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták. Fibrátok Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg. Coltowan-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ciklosporin A Coltowan és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin-koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Coltowan-t szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Antikoagulánsok Ha a Coltowan-t warfarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként. 4.9 Túladagolás A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket. Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek. Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát. Antacidok Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége. Kolesztiramin Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoprotein-szint (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont). Fibrátok Coltowan-t fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). Coltowan-t és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz-ezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem kizárható. Sztatinok Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy rozuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Ciklosporin 8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin-clearance ?50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4-szer (2,3-7,9-szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n=17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Coltowan terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni ciklosporin kezelésre beállított betegeknél. A Coltowan és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombin időre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél Coltowan-t és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Coltowan-t wafarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos listája (klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok) Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet önmagában adtak 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib és placebo kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib és a placebo csoportban. Ezetimib önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adva: A következő mellékhatásokat figyelték meg az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n=2396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n=1159), illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n=11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n=9361). A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták. A gyakoriságokat a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ezetimib monoterápia Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy Nem gyakori Érbetegségek és tünetek hőhullámok; magas vérnyomás Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom; hasmenés; flatulencia; Gyakori dyspepsia; gastro-oesophagealis reflux betegség; hányinger Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia; izomspazmusok; nyaki fájdalom Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) értékek; megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma-glutamiltranszferáz szint; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek Nem gyakori További mellékhatások, az ezetimib valamely sztatinnal együtt történő alkalmazásakor Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Gyakori paraesthesia Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság; gastritis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus; kiütés; csalánkiütés Nem gyakori A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Gyakori hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség; perifériás oedema Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) értékek Gyakori Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok (sztatinnal vagy anélkül) Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, beleértve a kiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angio-oedemát Nem ismert Pszichiátriai kórképek depresszió Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, paraesthesia Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasnyálmirigy-gyulladás, constipatio Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei erythema multiforme Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia; myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont) Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia Nem ismert Ezetimib fenofibráttal együtt adva Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hasi fájdalom (gyakori). Kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során 625 beteget kezeltek 12 hétig, 576-ot pedig 1 évig. Ebben a vizsgálatban 172 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal 12 hétig és 230 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal (beleértve 109 beteget, akik az első 12 héten csak ezetimibet kaptak) 1 évig. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja a kezelési csoportok ritka események szempontjából történő összevetése. A szérum transzamináz-szintekben bekövetkező klinikailag jelentős emelkedések (a normál felső határérték több mint háromszorosát ismételten elérő) előfordulási gyakorisága (CI 95%) a fenofibrát-monoterápiában részesülők körében 4,5% (1,9; 8,8), az ezetimibet fenofibráttal szedők körében pedig 2,7% (1,2; 5,4) volt, a kezelési expozícióhoz igazítva. A cholecystectomia ennek megfelelő előfordulási gyakorisága 0,6% (0,0; 3,1) volt a fenofibrát-monoterápia, és 1,7% (0,6; 4,0) az ezetimib fenofibráttal való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Gyermekek és serdülők (6-17 éves kor között) Egy heterozigóta familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6-10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%-ánál (1 beteg), szemben a 0%-kal a placebo csoportban. A CPK-szint (? 10X NTFH) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be. Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10-17 éves) serdülőkorú betegek (n=248) bevonásával végeztek, a GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%-ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin monoterápiában részesülő betegek között mért 2%-kal (2 beteg); míg a CPK-szint (? 10X ULN) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin csoportban, és 0% volt a szimvasztatin monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet. Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására. Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 18 144 vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatinnal (n= 9067; akik 6%-ánál emelték az adagot 10/80 mg ezetimib/szimvasztatinra) vagy 40 mg szimvasztatinnal (n= 9077; akik 27%-ánál emelték az adagot 80 mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6 éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az ezetimib/szimvasztatinnal kezelteknél 10,6%, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a felső határérték legalább háromszorosa vagy nagyobb) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt (lásd 4.4 pont). Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3,1%-ánál jelentettek szemben a szimvasztatint kapók 3,5%-ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rákot (bármely rosszindulatú daganatként meghatározott) a vizsgálat alatt 9,4%-nál diagnosztizáltak szemben a 9,5%-kal. Krónikus vesebetegség A SHARP vizsgálatban (Study of Heart and Renal Protection) (lásd 5.1 pont) több mint 9000 beteget napi egyszeri 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációjával (n=4650) vagy placebóval (n=4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9 éves középértékű követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (>3 × NTFH) az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával kezelt betegek 0,7%-ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációja, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzamináz-szintek (GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT), a NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib (0,5%) és a placebo (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegnél egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontroll csoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont.). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, Egyéb lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10AX09 Hatásmechanizmus Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterin-csökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős. Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását. Farmakodinámiás hatások Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását. Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C és az LDL-C szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C szinttel. Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában, vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin (össz-C), az LDL-koleszterin (LDL-C), az apolipoprotein B (Apo B), és a triglicerid (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben. Primaer hypercholesterinaemia 769, már sztatin monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban megcélzott LDL-C szintet (2,6-4,1 mmol/l ?100-160 mg/dl?, a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebo-kontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib vagy placebo kezeléssel egészítették ki. A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib csoportba került betegek esetében, mint a placebo csoportban (19%). A megfelelő LDL-C szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azonkívül, a fennálló sztatin terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebo kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, az Apo B és TG szinteket, és növelte a HDL-C szintet. A fennálló sztatin terápiához adott ezetimib, illetve placebo kezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva. Két, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebo kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin (13%), az LDL-C (19%), az Apo B (14%) és a TG (8%) szinteket és növelte a HDL-C (3%) szintet. Ezenkívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombin időre és - egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan - nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését. Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE-vizsgálat) során 720 heterozygota familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg két évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n=357), vagy 80 mg szimvasztatint (n=363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása a carotis arteria intima-media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított. A B-mód ultrahang mérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p= 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima-media vastagodása a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm-rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm-rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt). A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL-C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL-C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatás-profiljával. Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6-10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozigóta familiaris vagy nem familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74-9,92 mmol/l LDL-C-szinttel rendelkező beteget 12 hetes ezetimib 10 mg vagy placebo terápiára randomizáltak. A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin (-21% vs. 0%), az LDL-C (-28% vs. -1%), az Apo B (-22% vs. -1%) és nem-HDL-C-szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL-C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében. Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL-C szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy 10 mg ezetimib (10, 20 vagy 40 mg) szimvasztatinnal együtt történő szedésére, vagy a szimvasztatin (10, 20 vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27 hétben vagy az ezetimib és 40 mg szimvasztatin együtt történő szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg). A 6. hétre az ezetimib a szimvasztatinnal (minden dózisban) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin (38% vs 26%), az LDL-C (49% vs 34%), az Apo B (39% vs 27%), és a nem-HDL-C-szintet (47% vs 33%), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL-C (-17% vs -12% és +7% vs +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL-C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipid-paraméterre gyakorolt hatások megtartottak voltak. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg-nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során a 10-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 17 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták. Cardiovascularis események megelőzése Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [UA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL-C ?125 mg/dl (?3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában illetve ?100 mg/dl (?2,6 mmol/l) volt, ha lipidcsökkentő-terápiában részesültek. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó (n=9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n=9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket. A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%-a férfi volt, 84%-a volt kaukázusi és 27%-a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n=6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%-a részesült sztatin-kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket az esetek többségében mérték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati terápiában maradtak. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halál, súlyos coronaria események (MCE=major coronary events; nem fatális myocardialis infarctusként definiált, dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria revascularisatiós beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, a MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p=0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572-nél fordult elő (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742-nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatin-csoportban. (Lásd 1. ábra és 1. táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 1. táblázat). A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatin-csoporthoz képest (lásd 1. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték. Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel. 1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra 1. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban Kimenetel Ezetimib/Szimvasztatin 10/40 mga (n= 9067) Szimvasztatin 40 mgb (n= 9077) Relatív hazárd (95% CI) p-érték n K-M %c n K-M %c Elsődleges összetett hatásossági végpont (CV halál, súlyos coronaria események és nem fatalis stroke) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Másodlagos összetett hatásossági végpontok CHD halál, nem-fatális MI, sürgős coronaria revascularisatio 30 nap után 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847-0,983) 0,016 MCE, nem-fatális stroke, halálozás (bármely okból) 3089 38,65% 3246 40.25% 0,948 (0,903-0,996) 0,035 CV halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revascularisatio, nem-fatális stroke 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897-0,996) 0,035 Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) Cardiovascularis halál 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887-1,127) 0,997 Súlyos coronaria esemény: Nem fatális MI 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798-0,950) 0,002 Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846-1,326) 0,618 Coronaria revascularisatio 30 nap után 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886-1,012) 0,107 Nem fatális stroke 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678-0,949) 0,010 Összes MI (fatális és nem fatális) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800-0,950) 0,002 Összes stroke (fatális és nem fatális) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734-1,001) 0,052 Nem haemorrhagiás stroked 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670-0,939) 0,007 Haemorrhagiás stroke 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930-2,040) 0,110 Bármilyen okból bekövetkező halál 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914-1,070) 0,782 a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10/80 mg-ra emelték. b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték. c Kaplan-Meier-féle becslés a 7. évnél. d beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot. Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációját, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulus filtrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL-C-szint 108 mg/dl volt. Egy év múlva - azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket - az LDL-C 26%-kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38%-kal a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest. A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke, vagy bármilyen revascularisatiós eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt - csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n= 4193) vagy a placebo-csoportba (n= 4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön-külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n= 4650) vagy placebóra (n= 4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva. Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebo-csoportban, szemben a 639 beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p= 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel. A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében. A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 2. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revascularisatio kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában. 2. táblázat: Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizált betege körébena Kimenetel 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációja (n=4650) Placebo (n=4620) Kockázati arány (95% CI) P-érték Súlyos vascularis esemény 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Nem fatális MI 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Cardialis halálozás 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Bármilyen stroke 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Nem haemorrhagiás stroke 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Haemorrhagiás stroke 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Bármilyen revascularisatio 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Súlyos atheroscleroticus események (MAE)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése. b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria-halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revascularisatio Az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL-koleszterinszint-csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL-C-szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt. Homozygota familiáris hypercholesterinaemia (HoFH) Kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL aferezis mellett, vagy anélkül atorvasztatin, vagy szimvasztatin (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 vagy 80 mg), vagy szimvasztatinnal (40 vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin, vagy atorvasztatin dózisának 40-ről 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C szintet. Aorta stenosis Az aorta stenosis kezelésére alkalmazott szimvasztatin és ezetimib (SEAS) vizsgálat multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, melynek közepes időtartama 4,4 évig terjedt és 1873 olyan beteg vett benne részt, akik Doppler-mérés szerint 2,5-4,0 m/s-os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aorta stenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin-terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba. Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis elhalálozás, aortabillentyű-csere (AVR) műtét, aorta stenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, koronária artéria bypass graft (CABG), perkután koronária intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpont-események egyes összesített alkategóriái alkották. Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebo-csoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin-csoportban 0,96; 95% konfidencia intervallum, 0,83-1,12; p=0,59). Aortabillentyű-cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebo-csoportban (kockázati arány 1,00; 95% CI, 0,84-1,18; p=0,97). Az ezetimib/szimvasztatin csoportban kevesebb betegnél (n=148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebo-csoportban (n=187) (kockázati arány 0,78; 95% CI, 0,63-0,97; p=0,02), főként a koronária artéria bypass graft-on átesett betegek alacsonyabb száma miatt. Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70-nel szemben, p=0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az össz-betegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin csoportban, szemben a 439-cel a placebo csoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összbetegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatin-csoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat sem a SHARP, sem az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben. Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az ezetimib bevehető étellel vagy anélkül. Eloszlás Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib-glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra. Elimináció Humán alanyoknak adott 14C-ezetimib (20 mg) per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (?6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülőkorúak esetében a HoFH-ban, illetve HeFH-ban szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat. Idősek Időskorú (?65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C szint csökkenés mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani. Májkárosodás Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7-9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: >9) a megnövekedett ezetimib expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n=8; átlagos kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n=9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására. A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt. Nem Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. <20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C szint csökkenés mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (?0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin koncentrációja 2,5-3,5-szörös növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliáris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki. Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500-2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett. Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15 db, 30 db, 45 db, 60 db vagy 90 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban, betegtájékoztatóval együtt. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási körülményeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-22960/01 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-22960/02 15× buborékcsomagolásban OGYI-T-22960/03 45× buborékcsomagolásban OGYI-T-22960/04 60× buborékcsomagolásban OGYI-T-22960/05 90× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 1. 19 OGYÉI/54138/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Coltowan valamely sztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás idején (lásd 4.3 pont). Ezzel kapcsolatban el kell olvasni az adott sztatin alkalmazási előírását. Terhesség A Coltowan-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van. Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont). Szoptatás A Coltowan nem adható szoptatás idején. Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat. Termékenység Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont). | 
