Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATC kód: C10AX14.

Hatásmechanizmus

Az alirokumab egy IgG1 típusú, teljes mértékben humán monoklonális antitest, amely nagy affinitással és specificitással kötődik a szubtilizin/kexin proprotein-konvertáz enzim 9-es (PCSK9) típusához. A PCSK9 a májsejtek felületén lévő alacsony denzitású lipoprotein receptorokhoz (LDLR) kapcsolódik, hogy elősegítse azok lebomlását a májban. Az LDLR a keringő LDL-t a keringésből elsődlegesen kiszűrő receptor, ezért az LDLR-szintek PCSK9 általi csökkentése magasabb LDL-Cszinteket eredményez. Az alirokumab azáltal, hogy meggátolja a PCSK9-nek az LDL-receptorokhoz való kötődését növeli az LDL-t kiszűrő LDL-receptorok számát, ezáltal csökkentve az LDLC-szinteket.

Az LDLR megköti a trigliceridben gazdag VLDL remnant lipoproteineket és közepes sűrűségű lipoproteineket (intermediate-density lipoprotein/IDL) is. Következésképpen, az alirokumab-kezelés e maradék lipoproteinek csökkenését eredményezheti, amint ez az apolipoprotein B (Apo B), nem nagy denzitású lipoprotein-koleszterin (nem HDL-C/non-HDL-C) és trigliceridek (TG) csökkenésében megmutatkozik. Az alirokumab az LDL egyik formájának, az apolipoprotein (a)-hoz kapcsolódó (a) lipoprotein [Lp(a)] csökkenését is eredményezi. Az LDL-receptor affinitása az Lp(a)-hoz azonban alacsonynak mutatkozott, ezért a pontos mechanizmus, amely révén az alirokumab csökkenti az Lp(a)-szintet, nem teljesen tisztázott.

Humán genetikai vizsgálatokban PCSK9 variánsokat, funkcióvesztéses vagy funkciónyeréses mutációkat azonosítottak. PCSK9 funkcióvesztéses mutáció egy allélját hordozó egyéneknél alacsonyabbak az LDL-C-szintek, mely összefüggésbe hozható a koszorúér-betegség szignifikánsan alacsonyabb incidenciájával. Néhány olyan egyénről számoltak be, akik a PCSK9 funkcióvesztéses mutáció két allélját hordozzák, és rendkívül alacsony az LDL-C-szintjük, normális határokon belüli
HDL-C és TG szintek mellett. Ezzel szemben, PCSK9 génen belüli funkciónyeréses mutációkat magas LDL-C-szinttel rendelkező betegeknél és egy primer familiáris hypercholesterinaemia klinikai diagnózisa során azonosítottak.

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 14 hetes klinikai vizsgálatban, 13, a PCSK9 gén funkciónyeréses mutációja miatt heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás (heFH) beteget véletlenszerű besorolás alapján pontosan 2 hetente 150 mg alirokumabbal vagy placebóval kezeltek.
Az LDL-C kiindulási átlagértéke 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l) volt. A 2. héten, az LDL-C a kiindulási LDL-C-értékről átlag 62,5%-ban csökkent az alirokumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelteknél észlelt 8,8%-hoz képest. A 8. héten az összes alirokumabbal kezelt betegnél az LDL-C átlagosan 72,4%-kal csökkent a kiindulási értékről.

Farmakodinámiás hatások

In vitro vizsgálatokban az alirokumab nem indukált Fc-mediált effektor-funkció aktivitást (antitestdependens sejt-mediált toxicitás és komplement-dependens citotoxicitás) sem a PCSK9 jelenléte, sem a hiánya esetén, és komplement fehérjék megkötésére alkalmas szolubilis immunkomplexeket sem figyeltek meg az alirokumab esetében, amikor a PCSK9-hoz kötődött.

Klinikai hatásosság és biztonságosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában

3. fázisú klinikai vizsgálatok programjának összegzése kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg adagolási séma

Az alirokumab hatásosságát tíz, 3. fázisú klinikai vizsgálatban (5 placebokontrollos és 5 ezetimibkontrollos vizsgálat) tanulmányozták. A vizsgálatokban 5296 randomizált, hypercholesterinaemiában (nem familiáris és heterozigóta familiáris) vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be, 3188 beteget randomizáltak alirokumab kezelésre. Ezekben a 3. fázisú vizsgálatokban a betegek 31%a szenvedett 2-es típusú diabetesben, és a betegek 64%-ának szerepelt az anamnézisében
koszorúér-betegség. A 10 vizsgálatból 3-at kizárólag heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában
(heFH) szenvedő betegekkel végeztek. A 3. fázisú programban résztvevő betegek többsége maximálisan tolerálható sztatin adagot tartalmazó lipidszint-módosító bázisterápiában részesült, más lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül, és magas vagy nagyon magas volt esetükben a cardiovascularis (CV) kockázat. Két vizsgálatot olyan betegekkel végeztek el, akik nem részesültek egyidejűleg sztatin kezelésben, köztük egy vizsgálatot dokumentáltan sztatin intoleranciás betegekkel.

Két vizsgálatot (LONG TERM és HIGH FH), melybe összesen 2416 beteget vontak be, csak a 2 hetente adott 150 mg-mal végeztek el. 8 vizsgálatot végeztek a 2 hetente alkalmazott 75 mg-os adaggal, és a kritériumok alapján a 2 hetente 150 mg-ra történő adagemeléssel a 12. héten, azoknál a betegeknél, akik nem érték el a 8. héten a CV kockázati értékük alapján előre meghatározott LDL-C célértéket.

Az összes 3. fázisú vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenése volt a 24. héten az ezetimibhez vagy placebóhoz képest. A vizsgálatok mindegyike teljesítette az elsődleges végpontot. Általában, az alirokumab alkalmazása az összkoleszterin (Total-C), nem nagy denzitású lipoprotein koleszterin (non-HDL-C), apolipoprotein B (Apo B) és lipoprotein (a) [Lp(a)] statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenését eredményezte, mint a placebo/ezetimib, akár kezelték a betegeket egyidejűleg sztatinnal, akár nem. A placebóval összehasonlítva az alirokumab csökkentette a trigliceridek (TG), és növelte a nagy denzitású lipoprotein koleszterin (HDL-C) és apolipoprotein A-1 (Apo A-1) szintjét is. A részletes adatokat lásd az alábbi 2. táblázatban. LDL-C csökkenése volt látható az összes életkor, a nem, a testtömegindex, a rassz, a kiindulási LDL-C-szintek esetében, a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában és nem heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, kevert dyslipidaemias és diabeteses betegeknél. Habár hasonló hatásosságot figyeltek meg a 75 évesnél idősebb betegeknél, az adatok korlátozottak ebben a korcsoportban. Az LDL-C csökkenése az egyidejűleg alkalmazott sztatinoktól és adagoktól függetlenül tartósan fennállt. A betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) szintet a 12. és 24. héten az alirokumab-csoportban a placebóhoz vagy ezetimibhez képest. A kritériumokon alapuló adagemelési sémát alkalmazó vizsgálatokban a betegek többsége elérte az előzetesen (CV kockázati értékük alapján) meghatározott
LDL-C célértéket a pontosan kéthetente alkalmazott 75 mg adag mellett, és a betegek többsége megtartotta a kéthetente alkalmazott 75 mg-os adagot. Az alirokumab lipidcsökkentő hatását az első adagot követően 15 napon belül észlelték, a maximális hatást körülbelül a 4. héten elérve. Hosszú távú kezelés mellett a hatásosság a vizsgálatok időtartamán túl is fennállt (akár 2 évig). Az alirokumab-kezelés megszakítása után nem észleltek LDL-C reboundot és az LDL-C-értékek fokozatosan tértek vissza a kiindulási értékekhez.

A 8 vizsgálatban, amelyekben a betegek kéthetente 75 mg-os kezelési sémával kezdtek, a 12. héten lehetséges adagemelést megelőző előre meghatározott analízisek szerint 44,5% - 49,2%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el. Abban a 2 vizsgálatban, ahol a betegek kezdő és fenntartó adagja 150 mg volt kéthetente, a 12. héten 62,6%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el.
Az adagemelést lehetővé tévő 3. fázisú vizsgálatok összesített analízisében, a betegeknek abban az alcsoportjában, akiknél adagot emeltek a 12. héten, a pontosan kéthetente adandó 75 mg-ról a kéthetente 150 mg-ra történő adagemelés a sztatin bázisterápián lévő betegeknél az LDL-C további, átlagosan 14%-os csökkenését eredményezte. A sztatin bázisterápiát nem alkalmazó betegeknél az alirokumab adagjának emelése az LDL-C egy további, átlagosan 3%-os csökkenését eredményezte. A hatás többségében azoknál a betegeknél - körülbelül a betegek 25%-a - volt észlelhető, akik az adagemelést követően legalább egy, további 10%-os LDL-C-szint csökkenést értek el. Azoknál a betegeknél, akiknél az adagot kéthetente150 mg-ra emelték magasabb volt az átlagos LDL-C kiindulási érték.

A cardiovascularis (CV) események értékelése

Az összesített 3. fázisú vizsgálatok előre meghatározott szempontú elemzésében az értékelés során megerősített, a kezeléssel kapcsolatosan fellépő CV eseményekről, mint koszorúér betegségből (CHD) eredő halál, myocardialis infarctus, ischemiás stroke, kórházi felvételt igénylő instabil angina, pangásos szívelégtelenség miatti kórházi felvétel és revaszkularizáció, 110 (3,5%) betegnél számoltak be az alirokumab-csoportban, és 53 (3,0%) betegnél a kontrollcsoportban (placebo vagy aktív kontroll); a (relatív hazárd) HR = 1,08 (95%-os CI, 0,78 - 1,50). Értékelés során megerősített súlyos cardiovascularis eseményeket ("MACE-plus", azaz: CHD eredetű halál, myocardialis infarctus, ischaemias stroke, és hospitalizációt igénylő intabil angina) az alirokumab-csoportban 3182 betegből 52-nél (1,6%) a kontrollcsoportban (placebo vagy aktív kontroll) pedig 1792 betegből 33 betegnél jelentettek (1,8%); HR = 0,81 (95%-os CI, 0,52 - 1,25).

A LONG TERM vizsgálat előre meghatározott szempontú végső analízisében az értékelés során megerősített, kezelés során kialakuló CV események az alirokumab-csoportban 1550 betegből 72-nél (4,6%) fordultak elő, a placebocsoportban pedig 788 betegből 40-nél (5,1%); Az értékelés során megerősített súlyos cardiovascularis eseményekről (MACE.plus) az alirokumab-csoportban 1550 betegből 27-nél (1,7%), a placebocsoportban pedig 788 betegből 26 betegnél (3,3%) számoltak be. A relatív hazárdok post-hoc kerültek kiszámításra. Az összes CV eseményre vetítve a HR = 0,91 (95%os CI, 0,62 - 1,34), a súlyos cardiovascularis eseményekre (MACE-plus) nézve a HR = 0,52 (95%-os CI, 0,31 - 0,90).

Összhalálozás

Az összhalálozás a 3. fázisú vizsgálatokban 0,6% (3182 betegből 20) volt az alirokumab-csoportban és
0,9% (1792 betegből 17) a kontrollcsoportban. A betegek többségénél a halál elsődleges oka cardiovascularis esemény volt.

Sztatinnal történő kombinációs kezelés

Primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápiával)

LONG TERM vizsgálat

Ebben a multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 hónapig tartó vizsgálatban 2310, olyan magas vagy nagyon magas CV kockázatú, primer hypercholesterinaemiás beteg vett részt, akiknél maximális tolerálható sztatin adagot alkalmaztak egyéb lipidszint-módosító kezeléssel vagy anélkül. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként vagy kéthetente 150 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A LONG TERM vizsgálatba 17,7% heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás, 34,6% 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget, és 68,6% olyan beteget vontak be, akinek az anamnézisében koszorúér-betegség szerepelt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -61,9% (95%-os CI: -64,3%, -59,4%; p-érték: ?0,0001) volt.
A részletes adatokat lásd 2. táblázatban.
A 12. héten az alirokumab-csoportban a betegek 82,1%-a érte el az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket a placebocsoport betegeinek 7,2%-ához képest. A placebóhoz viszonyított különbség a 24. héten az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt.

COMBO I vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos 52 hetes vizsgálatba 311, nagyon magas CV kockázatúnak ítélt, olyan beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adagjuk mellett egyéb lipidszint-módosító kezeléssel vagy anélkül nem érték el az előre meghatározott LDL-C célértéket. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 75 mg alirokumabot kaptak kéthetente, vagy placebót. Az alirokumab adagemelése a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -45,9% (95%-os CI: -52,5%, -39,3%; p-érték: ?0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 4. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 76,0%-a érte el az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket a placebocsoport betegeinek 11,3%-ához képest. Az adagot 32, korábban 12 hétig kezelt betegnél (16,8%) emelték kéthetente 150 mg-ra. Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél adagemelés történt a 12. héten, az LDL-C további 22,8%-os átlagos csökkenését érték el a 24. héten. A 24. héten a placebóhoz képest a különbség a TG és Apo A-1 kivételével az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt.

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápiával)

FH I és FH II vizsgálatok

Két multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, 18 hónapos vizsgálatba 732, olyan heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás beteget vontak be, akik maximálisan tolerálható sztatin kezelést kaptak egyéb lipid módosító kezeléssel együtt vagy anélkül. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 75 mg alirokumabot kaptak kéthetente vagy placebót. Az alirokumab adagemelése a kéthetente 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -55,8% (95%-os CI: 60,0%, -51,6%; p-érték: ?0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 50,2%-a érte el az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket a placebocsoport betegeinek 0,6%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a 12. héten adagemelést történt, további 15,7%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el a 24. héten. A placebóhoz képest a különbség a 24. héten az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt.

HIGH FH vizsgálat

Egy harmadik multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálatba 106, olyan heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás beteget vontak be, akik maximálisan tolerálható sztatin kezelést kaptak egyéb lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül, és a kiindulási LDL-C-értékük ?160 mg/dl (?4,14 mmol/l) volt. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 150 mg alirokumabot kaptak kéthetente vagy placebót. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -39,1% (95%-os CI: -51,1%, -27,1%; p-érték: ?0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. Az összes lipid/lipoprotein átlagos változása hasonló volt az FH I és FH II vizsgálatokéhoz, a TG, HDL-C és Apo A-1 azonban nem változott statisztikailag szignifikánsan.

Primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemias betegeknél végzett ezetimib-kontrollos 3. fázisú vizsgálat (sztatin bázisterápiával)

COMBO II vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 2 éves vizsgálatba 707, olyan nagyon magas CV kockázatúnak ítélt beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adagjuk mellet, egyéb lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül nem érték el az előre meghatározott LDL-C célértéket. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet kaptak. Az alirokumab adagemelése a kéthetente 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -29,8% (95%-os CI: -34,4%, -25,3%; p-érték: ?0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 77,2%-a ért el LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 46,2%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 10,5%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten a TG és Apo A-1 kivételével az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt.

Monoterápia vagy nem sztatin lipidszint-módosító kezelés kiegészítése (ad-on-to therapy)

Primer hypercholesterinaemiás betegekkel végzett ezetimib-kontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápia nélkül)

ALTERNATIVE vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 24 hetes vizsgálatba 248, a sztatint a vázizomzatot érintő tünetek miatt igazoltan nem toleráló beteget vontak be. A betegek kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet vagy napi 20 mg atorvasztatint kaptak (re-challenge karként). Az alirokumab-adag emelése a CV kockázattól függően a kéthetente adandó 150 mg-ra a
12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) vagy LDL-C ?100 mg/dl (?2,59 mmol/l) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -30,4% (95%-os CI: -36,6%, -24,2%; p-érték: <0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten
(az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 34,9%-a ért el LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 0%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 3,6%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten az LDL-C, az összkoleszterin, nem HDL-C, Apo B és Lp(a)-ra nézve statisztikailag szignifikáns volt.

Ebben a vizsgálatban olyan betegeket vizsgáltak, akik legalább két sztatint nem toleráltak (legalább az egyiket a legkisebb elfogadott adagban). Ezeknél a betegeknél a csont- és izomrendszeri nemkívánatos események alacsonyabb arányban fordultak elő az alirokumab-csoportban (32,5%), mint az atorvasztatin-csoportban (46%) (HR = 0,61 [95%-os CI, 0,38 - 0,99]), valamint az
alirokumab-csoportban a betegek kisebb százaléka (15,9%) hagyta abba a vizsgálati kezelést csont- és izomrendszeri nemkívánatos események miatt, mint az atorvasztatin-csoportban (22,2%). Az öt placebokontrollos vizsgálatban a maximálisan tolerálható sztatin adagot alkalmazó betegeknél (n=3752) a kezelés megszakításának aránya csont- és izomrendszeri nemkívánatos események miatt 0,4% volt az alirokumab-csoportban, és 0,5% volt a placebocsoportban.

MONO vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 24 hetes vizsgálatba 103, olyan közepes CV kockázatú beteget vontak be, akik nem szedtek sztatint és nem alkalmaztak egyéb lipidszint-módosító kezelést és a kiindulási LDL-C-értékük 100 mg/dl (2,59 mmol/l) és 190 mg/dl (4,91 mmol/l) között volt. A betegek kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet kaptak. Az alirokumab adagemelése a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -31,6% (95%os CI: -40,2%, -23,0%; p-érték: <0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 57,7%-a ért el
LDL-C ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 0%-ához képest. Az adagot 14, korábban 12 hétig kezelt betegnél (30,4%) emelték kéthetente adandó 150 mg-ra. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 1,4%-os átlagos
LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten az LDL-C, az összkoleszterin, nem HDL-C, Apo B esetében statisztikailag szignifikáns volt.

2. táblázat: Az LDL-C és más lipidek/lipoproteinek kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása placebokontrollos és ezetimib-kontrollos vizsgálatokban - kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg adagolási séma

A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás a placebokontrollos vizsgálatokban sztatin bázisterápia mellett

LONG TERM
(n=2310)
FHI és FHII (n=732)
High FH (n=106)
COMBO I (n=311)

placebo
alirokumab
placebo
alirokumab
placebo
alirokumab
placebo
alirokumab
Betegszám
780
1530
244
488
35
71
106
205
Átlagos kiindulási
LDL-C mg/dl (mmol/l)ben
122,0
(3,16)
122,8
(3,18)
140,9
(3,65)
141,3
(3,66)
201,0
(5,21)
196,3
(5,10)
104,6
(2,71)
100,3
(2,60)
12. hét
LDL-C
(ITT)a
1,5
-63,3
5,4
-43,6
-6,6
-46,9
1,1
-46,3
LDL-C
(kezelés mellett)b
1,4
-64,2
5,3
-44,0
-6,6
-46,9
1,7
-47,6
24. hét
LDL-C
(ITT)a
0,8
-61,0c
7,1
-48,8d
-6,6
-45,7e
-2,3
-48,2f
LDL-C
(kezelés mellett)b
0,7
-62,8
6,8
-49,3
-6,6
-45,5
-0,8
-50,7
Nem
HDL-C
0,7
-51,6
7,4
-42,8
-6,2
-41,9
-1,6
-39,1
Apo B
1,2
-52,8
1,9
-41,7
-8,7
-39,0
-0,9
-36,7
Össz-C
-0,3
-37,8
5,5
-31,2
-4,8
-33,2
-2,9
-27,9
Lp(a)
-3,7
-29,3
-8,5
-26,9
-8,7
-23,5
-5,9
-20,5
TG
1,8
-15.6
4,3
-9,8
-1,9
-10,5
-5,4
-6,0
HDL-C
-0,6
4,0
0,2
7,8
3,9
7,5
-3,8
3,5
Apo A-1
1,2
4,0
-0,4
4,2
2,0
5,6
-2,5
3,3
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás az ezetimib-kontrollos vizsgálatokban

Sztatin bázisterápia mellett
Sztatin bázisterápia nélkül

COMBO II (n=707)
ALTERNATIVE (n=248)
MONO (n=103)

ezetimib
alirokumab
ezetimib
alirokumab
ezetimib
alirokumab
Betegszám
240
467
122
126
51
52
Átlagos kiindulási
LDL-C mg/dl,
(mmol/l)-ben
104,5
(2,71)
108,3
(2,81)
194,2
(5,03)
191,1 (5,0)
138,3
(3,58)
141,1
(3,65)
12. hét
LDL-C (ITT )a
-21,8
-51,2
-15,6
-47,0
-19,6
-48,1
LDL-C (kezelés mellett)b
-22,7
-52,4
-18,0
-51,2
-20,4
-53,2
24. hét
LDL-C (ITT)a
-20,7
-50,6g
-14,6
-45,0h
-15,6
-47,2i
LDL-C (kezelés mellett)b
-21,8
-52,4
-17,1
-52,2
-17,2
-54,1
Nem HDL-C
-19,2
-42,1
-14,6
-40,2
-15,1
-40,6
Apo B
-18,3
-40,7
-11,2
-36,3
-11,0
-36,7
Total-C
-14,6
-29.3
-10,9
-31,8
-10,9
-29,6
Lp(a)
-6,1
-27,8
-7,3
-25,9
-12,3
-16,7
TG
-12,8
-13,0
-3,6
-9,3
-10,8
-11,9
HDL-C
0,5
8,6
6,8
7,7
1,6
6,0
Apo A-1
-1,3
5,0
2,9
4,8
-0,6
4,7
a
ITT-analízis - beválasztás szerinti betegcsoport (intent-to-treat population/ITT), a vizsgálat egész időtartama alatt mért összes lipidadatot tartalmazza a vizsgálati kezelési betartásától függetlenül.
b
Kezelés mellett végzett analízis - arra az időszakra korlátozott analízis, amikor a beteg ténylegesen kezelést kapott.
LDL-C 24. héten mért %-os csökkenése a következő értékek alábbi, átlagos abszolút változásának felel meg:
c d e f
-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); 50,3 mg/dl (1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,8 mmol/l); i -66,9 mg/dl (1,73 mmol/l).

A 4 hetes adagolási séma

CHOICE I vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos 48 hetes vizsgálatba 540 olyan beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adag mellett vagy részesültek egyéb lipidszint-módosító kezelésben, vagy nem (308 beteget a 4 hetente 300 mg alirokumabot kapó, 76 beteget a kéthetente 75 mg alirokumabot kapó csoportba és 156 beteget a placebocsoportba), valamint 252 sztatinkezelésben nem részesülő beteget (144 beteget a 4 hetente 300 mg alirokumabot kapó, 37 beteget a kéthetente 75 mg alirokumabot kapó csoportba és 71 beteget a placebocsoportba). A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük (sztatin, nem sztatinnal történő kezelés vagy csak diéta) kiegészítéseként 4 hetente 300 mg alirokumabot, kéthetente 75 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt csoportban a betegek felváltva kaptak placebo injekciót a beadás gyakoriságának álcázására. Összeségében a betegek 71,6%-a magas vagy nagyon magas cardiovascularis kockázatú betegek közé tartozott és nem érte el a saját LDL-C célértékét. Az alirokumab-csoportokban az adag módosítása a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt, azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ?70 mg/dl vagy LDL-C ?100 mg/dl volt, a CV kockázati értéküktől függően, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C kiinduláshoz viszonyított csökkenése nem volt legalább a 30%-os.

A sztatin bázisterápián lévő betegcsoportban az LDL-C átlagos kiindulási értéke 112,7 mg/dl volt. A 12. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg alirokumab kezeléssel (ITT-analízis) -55,3% volt a placebokezeléssel elért +1,1%-hoz képest.
A 12. héten (az adag módosítása előtt) a 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt betegek 77,3%-a ért el 70 mg/dl-nél kisebb LDL-C értéket a placebocsoport 9,3 %-ához képest. A 24. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel (ITT-analízis) -58,8% volt szemben a placebokezeléssel elért -0,1%-kal.
A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, a 4 hetente
300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest
-58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%; p-érték: ?0,0001) volt. A 12 héten túl kezelt betegeknél, a
4 hetente 300 mg alirokumab-kezelést kapó karon 290 betegből 59-nél (19,3%) az adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél a 12. héten kéthetente 150 mgra módosították az adagot, további 25,4%-os LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten.

Az egyidejűleg sztatinnal nem kezelt betegcsoportban az LDL-C átlagos kiindulási értéke 142,1 mg/dl volt. A 12. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg alirokumab kezeléssel (ITT-analízis) -58,4% volt a placebokezeléssel elért +0,3%-hoz képest.
A 12. héten (az adag módosítása előtt) a 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt betegek 65,2%-a ért el 70 mg/dl-nél kisebb LDL-C értéket a placebocsoport 2,8%-ához képest. A 24. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel (ITT-analízis) -52,7% volt szemben a placebokezeléssel elért -0,3%-kal.
A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, a 4 hetente
300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest
-52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p-érték: ?0,0001) volt. A 12 héten túl kezelt betegeknél, a
4 hetente 300 mg alirokumab-kezelést kapó karon 129 betegből 19-nél (14,7%) az adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél a 12. héten kéthetente 150 mgra módosították az adagot, további 7,3%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten.

A 24. héten, a placebóhoz viszonyított különbség az összes lipidre nézve, az Apo A-1 kivételével a sztatin bázisterápián lévő alcsoportban, statisztikailag szignifikáns volt mindkét betegcsoportban,

Klinikai hatásosság és biztonságosság a cardiovascularis események megelőzésében

ODYSSEY OUTCOMES vizsgálat

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 924 felnőtt beteggel (9462 alirokumab; 9462 placebo) végzett vizsgálat, legfeljebb 5 éves utánkövetéssel. A betegeknél a randomizálás előtti 4. és 52. hét között akut koronária szindróma (ACS) jelentkezett, amit lipidszint-módosító (lipid-modifyingtherapy, LMT), intenzív sztatin-kezeléssel (definicó szerint 40-80 mg atorvasztatinnal, vagy 20-40 mg rozuvasztatinnal), vagy LMT-vel vagy anélkül alkalmazott, maximálisan tolerálható sztatin adaggal kezeltek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és kéthetente egyszer 75 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A 2. hónapban, ha az előre meghatározott LDL-C-kritériumok (LDL-C ?50 mg/dl vagy 1,29 mmol/dl) alapján az LDL-C-szint további csökkentésére volt szükség, az alirokumab adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknál a betegknél, akik a módosított, kéthetente 150 mg adagot alkalmazták, és az LDL-C-szintjük két egymást követő értéke 25 mg/dl alatt volt, az adagot kéthetente 150 mg-ról kéthetente 75 mg-ra csökkentették. Azokat a betegeket, akik kéthetente 75 mg adagot alkalmaztak és az LDL-C-szintjük két egymást követő értéke 15 mg/dl alatt volt, placebóra állították át vak elrendezésben. Az alirokumabbal kezelt 9451 betegből körülbelül 2615-nél (27,7%) volt szükség az adag kéthetente 150 mg-ra történő módosítására. Ebből a 2615 betegből 805-nél (30,8%) kéthetente 75 mgra csökkentették az adagot. A 9451 betegből összesen 730-at (7,7%) állítottak át placebóra. A betegek összesen 99,5%-ának túlélését követték a vizsgálat végéig. A medián követési idő 33 hónap volt.
A vizsgált ACS-esemény a betegek 83,2%-ánál jelentkező myocardialis infarctus (34,6% STEMI,
48,6% NSTEMI) és a betegek 16,8%-ánál jelentkező egy instabil angina epizód volt. A legtöbb beteg
a randomizáláskor nagy intenzitású sztatin-kezelést kapott egyéb LMT-vel vagy a nélkül. Az LDL-C kiindulási átlagértéke 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l) volt.
Az alirokumab szignifikánsan csökkentette a koszorúér-betegség (CHD) eredetű halálból, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusból (MI), halálos vagy nem halálos kimenetelű ischaemias strokeból, vagy hospitalizációt igénylő intabil anginából (IA) álló, súlyos cardiovascularis események (MACE-plus) első megjelenéséig eltelt időre vonatkozó elsődleges összetett végpont kockázatát (HR 0,85, 95%-os CI: 0,78, 0,93; p-érték=0,0003). Az alirokumab szignifikánsan csökkentette a következő összetett végpontokat is: CHD események kockázata; súlyos CHD események; cardiovascularis esemény; és az összmortalitás, a nem halálos kimenetelű MI, és a nem halálos kimenetelű ischameiás stroke összessége. Az összmortalitás csökkenését is megfigyelték, hierarchikus módszerrel végzett kizárólag nominális mérési szintű sztatisztikai szignifikanciával (HR 0,85, 95%-os CI: 0,73, 0,98). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: Az alirokumab hatásossága az ODYSSEY OUTCOMES vizsgálatban (teljes populáció)
Végpontok

Események száma

Relatív hazárd (HR)
(95%-os CI) p-érték

Alirokumab n=9462 n (%)
Placebo n=9462 n (%)

Elsődleges végpont
(MACE-plusa)

903 (9,5%)
1052 (11,1%)
0,85 (0,78,
0,93)
0,0003

Előnyősebb Előnyösebb az alirokumab a placebo
Halálos CHD

205 (2,2%)
222 (2,3%)
0,92 (0,76,
1,11)
0,38

Nem halálos kimenetelű MI

626 (6,6%)
722 (7,6%)
0,86 (0,77,
0,96)
0,006 f

Ischaemiás stroke

111 (1,2%)
152 (1,6%)
0,73 (0,57,
0,93)
0,01 f

Instabil Anginab

37 (0,4%)
60 (0,6%)
0,61 (0,41,
0,92)
0,02 f

Másodlagos végpontok

CHD eseményc

1199
(12,7%)
1349 (14,3%)
0,88 (0,81,
0,95)
0,0013

Súlyos CHD eseményd

793 (8,4%)
899 (9,5%)
0,88 (0,80,
0,96)
0,0060

Cardiovascularis eredményeke

1301
(13,7%)
1474 (15,6%)
0,87 (0,81,
0,94)
0,0003

Összmortalitás, nem halálos kimenetelű MI, nem halálos kimenetelű ischaemiás stroke

973 (10,3%)
1126 (11,9%)
0,86 (0,79,
0,93)
0,0003

Halálos CHD

205 (2,2%)
222 (2,3%)
0,92 (0,76,
1,11)
0,3824

Halálos kimenetelű CV esemény

240 (2,5%)
271 (2,9)
0,88 (0,74,
1,05)
0,1528

Összhalálozás

334 (3,5%)
392 (4,1%)
0,85 (0,73,
0,98)
0,0261 f

a
MACE-plus összetett végpont meghatározása a következő: koszorúér-betegség (CHD) eredetű halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI), halálos vagy nem halálos kimenetelű ischaemias stroke, vagy hospitalizációt igénylő intabil anginá (IA)
b Hospitalizációt igénylő intabil angina
c d
A CHD esemény meghatározása a következő: súlyos CHD-esemény , hospitalizációt igénylő intabil angina, ischaemiából adódó coronaria revascularisatiós eljárás
d
A súlyos CHD esemény meghatározása a következő: Halálos CHD, nem halálos kimenetelű MI
e
A cardiovascularis esemény meghatározása a következő: Halálos CV, bármilyen nem halálos kimenetelű CHD esemény, és nem halálos kimenetelű ischaemiás stroke,
f
Nominális szignifikancia

Az elsődleges végpont összesített incidenciáját a teljes betegpopulációra vonatkoztatva az időfüggvényében a Kaplan-Meier-féle becslés szerint az 1. ábra mutatja

1. ábra: Az elsődleges összetett végpont összesített incidenciája a 4 éves ODYSSEY
OUTCOMES vizsgálatban

Teljes populáció

Neurokognitív funkciók

Egy 96 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az alirokumab neurokognitív funkciókra gyakorolt hatását értékelték a 96 hétig tartó (~2 év) kezelés után, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) és nem familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő szenvedő, magas és nagyon magas cardiovascularis kockázatú betegeknél.

A neurokognitív funkciókat Cambridge-i Neuropszichológiai Automatizált Tesztcsomag (Cambridge
Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) vizsgálat segítségével értékelték. Összesen
2171 beteget randomizáltak, 1087 beteget kezeltek kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg alirokumabbal, 1084 beteget pedig placebóval. A betegek többsége (>80%) mindegyik csoportban befejezte a 96 hetes, kettős vak kezelési időszakot.

A 96 hetes kezelés alatt az alirokumab nem mutatott a neurokognitív funkciókra kifejtett hatást. A neurokognitív zavarokat mutató betegek százalékos aránya az alirokumab kezelési csoportokban alacsony (1,3%) volt és a placebóhoz hasonló (1,7%). Nem figyeltek meg neurokognitív funkcióval kapcsolatos biztonságossági problémákat azoknál az alirokumabbal kezelt betegeknél, akiknél a kezelés alatt akár kétszer egymást követően <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) LDL-C értéket vagy <15 mg/dl (<0,39 mmol/l) LDL-C értéket mértek.

Gyermekek és serdülők

Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia (hoFH) kezelése gyermekeknél és serdülőknél

A bázisterápia mellett, kéthetente 75 mg (<50 kg-os testömeg esetén) vagy kéthetente 150 mg
(?50 kg-os testtömeg esetén) dózisban alkalmazott alirokumab hatásosságát és biztonságosságát egy 48 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték 18, hoFH-ban szenvedő (8-17 éves) gyermek vagy serdülő betegnél. A betegek kéthetente kaptak 75 mg vagy 150 mg alirokumabot és ezt a dózist a 12. hétig nem módosították.

Az LDL-C kiindulási átlagértéke 9,6 mmol/l (373 mg/dl) volt. Az LDL-C érték százalékban mért átlagos változása -4,1% (95%-os CI: -23,1%-14,9%) volt a kiindulási értékhez képest a 12 héten az ITT populációban (N=18) és ez a terápiás válasz az LDL-C érték csökkenése tekintetében nagy variabilitást mutatott. A kiindulási értékhez képest ?15%-os csökkenést mutatók aránya 50% volt a 12. és a 24. héten és 39% volt a 48. héten.

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia (heFH) kezelése gyermekeknél és serdülőknél

Az alirokumab hatásosságát és biztonságosságát 153, 8 és betöltött 18 éves kor közötti, heFH-ban szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak kezelési időszakból állt, amelyben a betegek placebót vagy alirokumabot kaptak. Ezt egy 80 hetes, nyílt elrendezésű alirokumab kezelési időszak követte. A betegeknek alacsony zsírtartalmú étrendet kellett követnük és lipidcsökkentő bázisterápiát kellett kapniuk. A beválasztott betegeket 2:1 arányban randomizálták kéthetente vagy négyhetente alkalmazott alirokumab-kezelésre vagy placebóra. A négyhetes kezelési rendnél 79 beteg kapott (<50 kg-os testtömeg esetén) 150 mg-os vagy (?50 kg-os testtömeg esetén) 300 mg-os dózist. Az alirokumab dózisát a 12. héten emelték (<50 kg-os testömeg esetén) kéthetente 75 mg-ra vagy (?50 kg-os testtömeg esetén) kéthetente 150 mg-ra a ?110 mg/ml-es LDL-C-értékű betegeknél.

Kettős vak kezelési időszak
A vizsgálat elsődleges hatássosági végpontja az LDL-C érték százalékos változása volt a kiinduláshoz képest a 24. héten. Az adatokat a 4. táblázat részletezi. Az átlagos abszolút LDL-C-érték 2,847 mmol/l volt az alirokumab-csoportban és 4,177 mmol/l a placebocsoportban a 24. héten, a négyhetente történő adagolás esetében. Az LDL-C-érték csökkenését a kiindulást követően már az első értékeléskor, a 8. héten megfigyelték és a csökkenés fennmaradt a 24 hetes kettős vak kezelési időszak során is.

4. táblázat: Az alirokumab-kezelés és a placebo hatása heFH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
Átlagos százal
ékos változás a kiinduláshoz képest a 24. héten (%)

Négyhetente történő adagolás

Placebo
Alirokumab
Betegszám
N= 27
N= 52
LDL-C
-4,4
-38,2
Nem-HDL-C
-3,7
-35,6
TC
-3,6
-34,6
Apo B
-3,6
-34,3
LDL (low density lipoprotein)-= alacsony denzitású lipoprotein koleszterin; HDL-C (high density lipoprotein cholesterol) = magas denzitású lipoprotein koleszterin; TC (total cholesterol) = összkoleszterin Apo B = apolipoprotein B. Minden korrigált p-érték <0,0001.

Nyílt elrendezésű kezelési időszak
A négyhetente történő adagolási kohorsz betegeiből összesen 74 fő vett részt a 80 hetes, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban. Az alirokumab kezdő dózisa a kettős vak kezelési időszakban beállított, a testtömegnek és a kezelési rendnek megfelelő dózis volt. A vizsgálatot végző orvosok értékelése alapján lehetőség volt a dózis emelésére vagy csökkentésére. Az LDL-C-érték átlagos (SE) százalékos változása a kiinduláshoz (randomizálás a kettős vak kezelési időszakban) képest -23,4% (4,7) volt a 104. héten. Az egyéb lipidekre vonatkozó végpontok esetében az átlagos (SE) százalékos változások a kiinduláshoz képest a következők voltak a 104. héten: nem-HDL-C: -21,5% (26,2), Apo B: -17,8% (21,7), TC: -17,4% (19,9).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

50 mg-tól 300 mg-ig terjedő alirokumab adagok subcutan alkalmazás után a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 3-7 nap volt.
Az alirokumab farmakokinetikája hasonló volt 75 mg hasfalba, felkarba vagy combba történő egyszeri subcutan alkalmazását követően.
Subcutan alkalmazást követően az alirokumab abszolút biohasznosulása populáció farmakokinetikai elemzés alapján mintegy 85% volt. A 4 hetente 300 mg-os kezeléssel történő havi expozíció hasonló volt a kéthetente 150 mg-mal történő expozícióhoz. A cmax és a cmin közötti ingadozás nagyobb volt a 4 hetente alkalmazott adagolási séma esetén.
A dinamikus egyensúlyi állapot 2-3 adag után, megközelítőleg legfeljebb maximum kétszeres akkumulációs arány mellett alakult ki.

Eloszlás

Intravénás alkalmazás után az eloszlási térfogat 0,04-0,05 l/kg volt, azt jelezve, hogy az alirokumab elsősorban a keringési rendszerben oszlik el.

Biotranszformáció

Specifikus anyagcsere vizsgálatokat nem végeztek, mivel az alirokumab egy fehérje. Az alirokumab várhatóan kisméretű peptidekre és egyes aminosavakra bomlik le.

Elimináció

Az alirokumab két eliminációs fázisát figyelték meg. Alacsony koncentrációnál az elimináció túlnyomórészt a célhoz (PCSK9) való telíthető kötődésen keresztül történik, magasabb koncentrációknál az alirokumab eliminációja nagyrészt egy nem telíthető proteolitikus úton megy végbe.

Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján az alirokumab medián látszólagos felezési ideje dinamikus egyensúlyi állapotban 17 - 20 nap volt az alirokumab monoterápiában részesülő betegeknél, akik kéthetente 75 mg vagy 150 mg alirokumabot kaptak subcutan. Amikor sztatinnal együtt alkalmazták, az alirokumab medián látszólagos felezési ideje 12 nap volt.

Linearitás/nonlinearitás

A dózissal arányosnál kissé nagyobb, a teljes alirokumab koncentrációk 2,1-2,7-szeres növekedését figyeltek meg az adag kétszeres, kéthetente 75 mg-ról 150 mg-ra történő emelésekor.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján az életkorral összefüggésben volt egy kis különbség az alirokumab expozíciójában dinamikus egyensúlyi állapot mellett, amely nem befolyásolta a hatásosságot vagy a biztonságosságot.

Nem

Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján a nem nincs hatással az alirokumab farmakokinetikájára.

Rassz

Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján a rassz nincs hatással az alirokumab farmakokinetikájára.
100 mg- 300 mg alirokumab egyszeri subcutan alkalmazását követően nem volt jelentős expozíciós különbség japán és fehér bőrű egészséges egyének között.

Testtömeg

A végső populációszintű farmakokinetikai modellben a testtömeget találták az egyik szignifikáns, az alirokumab farmakokinetikájára ható kovariánsnak. Az alirokumab-expozíció (AUC0-14nap) dinamikus egyensúlyi állapotban mindkét esetben, a kéthetente adott 75 mg és 150 mg adagolás mellett 29%-kal, illetve 36%-kal csökkent a 100 kg-nál súlyosabb betegeknél, az 50 kg és 100 kg közötti testsúlyú betegekhez képest. Ez nem vezetett klinikailag jelentős különbséghez az LDL-C-sz