Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz. Törtfehér, homogén, jellemző illatú por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A belsőleges szuszpenzió elkészítés után 25 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 6,25 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok) Az elkészített belsőleges szuszpenzió 1,7 mg aszpartámot (E951), legfeljebb 0,6 mg benzil-alkoholt, 0,028 mg szorbitot (E 420), 20 ng kén-dioxidot (E 220), 0,14 mg glükózt és 1,35 mg káliumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromaroma (glükózt, szorbitot (E 420) és kén-dioxidot (E 220) tartalmaz) Barackaroma (etanolt, szorbitot (E 420) és kén-dioxidot (E 220) tartalmaz) vízmentes citromsav vízmentes trinátrium-citrát aszpartám (E 951) talkum narancsaroma (benzil-alkoholt tartalmaz) guárbab magpor kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Curam por belsőleges szuszpenzióhoz a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). * Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált) * Akut otitis media * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált) * Területen szerzett pneumonia * Cystitis * Pyelonephritis * Bőr- és lágyrész fertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok * Csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor a dózis csak az egyik összetevőre van megadva. Mielőtt az egyes fertőzések kezeléséhez kiválasztják a Curam por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény dózisát, a következőket kell számításba venni: * A feltételezett patogének és azok valószínű érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). * A fertőzés súlyossága és helye. * A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően kell mérlegelni az alternatív Curam készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin adag van, és/vagy különböző az amoxicillin és klavulánsav arányuk) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőtteknél és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekeknél ezzel a Curam készítménnyel 1500 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél ezzel a Curam készítménnyel 2400 mg amoxicillin/600 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik Curam készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Felnőttek és 40 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek Egy 500 mg/125 mg-os dózis naponta háromszor. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek 20 mg/5 mg/ttkg - 60 mg/15 mg/ttkg naponta, három egyenlő adagban beadva. Gyermekeknek adható Curam filmtabletta vagy szuszpenzió. Hatéves vagy annál fiatalabb, illetve a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére a Curam szuszpenzió ajánlott. Kétévesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 4:1 arányú Curam készítmények napi 40 mg/10 mg/ttkg-ot meghaladó adagjaira vonatkozóan. Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás A dózismódosítás a legnagyobb ajánlott amoxicillin-szinttől függ. Nem szükséges dózismódosítás 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek CrCl: 10-30 ml/perc 500 mg/125 mg naponta kétszer CrCl < 10 ml/perc 500 mg/125 mg naponta egyszer Hemodialízis 500 mg/125 mg 24 óránként, továbbá egy 500 mg/125 mg-os adag a dialízis alatt, a dialízis végén megismételve (mivel mind az amoxicillin, mind pedig a klavulánsav szérumkoncentrációja csökken) 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek CrCl: 10-30 ml/perc 15 mg/3,75 mg/ttkg naponta kétszer (maximum 500 mg/125 mg naponta kétszer). CrCl < 10 ml /perc 15 mg/3,75 mg/ttkg naponta egy adagban beadva (maximum 500/ mg125 mg). Hemodialízis 15 mg/3,75 mg/ttkg naponta egyszer. A hemodialízis előtt 15 mg/3,75 mg/ttkg. A gyógyszerszint keringésben való fenntartása érdekében 15 mg/3,75 mg/ttkg beadása szükséges a hemodialízis után. Májkárosodás Fokozott elővigyázatossággal adható a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Curam belsőleges szuszpenzió készítmény szájon át történő alkalmazásra szolgál. A gyógyszert étkezés közben kell bevenni az esetleges gasztrointesztinális intolerancia minimálisra csökkentése érdekében. A kezelés kezdhető parenterálisan, az intravénás készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy orális készítménnyel folytatható. Rázza fel, hogy a por fellazuljon, az utasítás szerint töltsön hozzá vizet, és lefelé fordítva rázza össze! Az üveget minden adag előtt rázza fel (lásd 6.6 pont)! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármelyik segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám szerrel (pl. egy cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható sárgaság/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy más béta-laktám hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, meg kell fontolni az átállást amoxicillin-klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez a Curam készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók csökkent érzékenységűek vagy rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem használható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók előfordulhatnak olyan betegeknél, akiknek vesekárosodása van, vagy akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform kiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin/klavulánsav és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem-érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja. A kezelés elején előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, a Curam por belsőleges szuszpenzióhoz készítménnyel végzett kezelést le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő események túlnyomórészt férfiakban és időskorúakban fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán észleltek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben halálesetek is előfordultak. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyéb, potenciálisan májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer esetében, beleértve az amoxicillint, leírtak antibiotikum kezeléssel kapcsolatos colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum kezeléssel kapcsolatos colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombin idő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-adagok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a cukor kimutatásához a vizeletből minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte a Curam készítményekben az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén. Beszámoltak róla, hogy a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje egyes amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél pozitív eredményt adott, bár a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Megfigyeltek keresztreakciókat a nem-Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. A Curam por belsőleges szuszpenzióhoz aszpartámot, benzil-alkholt, szorbitot, kén-dioixot, káliumot, glükózt, etanolt és nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer 1,7 mg aszpartámot tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ez a gyógyszer fenilketonúriában szenvedő betegeknek csak elővigyázatossággal adható. Nincsenek elérhető nemklinikai és klinikai adatok az aszpartám 12 hetesnél fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának megítéléséhez. Ez a gyógyszer 0,6 mg benzil-alkoholt tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Fiatal gyermekek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma) kockázatával hozták összefüggésbe. Nagy mennyiségben csak kellő körültekintéssel alkalmazható, és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Ez a gyógyszer 0,028 mg szorbitot tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban. Ez a gyógyszer 20 ng kén-dioxidot tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat. Ez a gyógyszer 0,14 mg glükózt tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. A készítmény 1,35 mg per káliumot tartalmaz 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén. Ez a gyógyszer kis mennyiségű etanolt tartalmaz, kevesebb mint 100 mg-ot 1 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml elkészített belsőleges szuszpenzióban, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. De nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gasztrointesztinális tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódását észlelték, elsősorban nagy adagok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát időről-időre ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gasztrointesztinális tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombin idő, illetve az International Normalised Ratio gondos monitorozása szükséges, az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok adagmódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették per os amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi az általános MPA expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil adagját a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsav készítményekkel folytatott klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti csoportosításában az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem-érzékeny kórokozók elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési és protrombin idő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek10 Angioneurotikus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetek Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók2 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger3 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikumok szedéséhez társuló colitis4 Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Fogfelszín elszíneződése11 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermális necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8 Nem ismert 1Lásd 4.4 pont. 2Lásd 4.4 pont. 3A hányinger többnyire nagy per os adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés közben történő alkalmazásával. 4Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist (lásd 4.4 pont). 5A GOT- és/vagy GPT-értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6Ezeket a tüneteket más penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8Lásd 4.9 pont. 9Lásd 4.4 pont. 10Lásd 4.3 és 4.4 pont. 11Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A jó szájhigiénia segít a fogfelszín elszíneződés megszüntetésében, mivel az elszíneződés fogkefével általában eltávolítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBS - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része és a peptidoglikán szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával megakadályozza az amoxicillin inaktiválódását. Magának a klavulánsavnak nincs klinikailag hasznos antibakteriális hatása. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A minimális gátló koncentráció feletti idő (t>MIC) az amoxicillin hatékonyságát meghatározó legfontosabb tényező. A rezisztencia mechanizmusa Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi inaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is. * A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)1 Érzékeny Mérsékelten érzékeny2 Rezisztens Haemophilus influenzae1 ?1 - >1 Moraxella catarrhalis1 ?1 - >1 Staphylococcus aureus2 ?2 - >2 Koaguláz-negatív staphylococcusok2 ?0,25 >0,25 Enterococcus1 ?,4 8 >8 Streptococcus A, B, C, G csoport5 ?0,25 - >0,25 Streptococcus pneumoniae3 ?0,5 1-2 >2 Enterobacteriaceae1,4 - - >8 Gram-negatív anaerobok1 ?4 8 >8 Gram-pozitív anaerobok1 ?4 8 >8 Fajtól független határértékek1 ?2 4-8 >8 1A jelentett értékek az amoxicillin koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2A jelentett értékek oxacillin koncentrációk. 3A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4Az R>8 mg/l rezisztencia határérték biztosítja, hogy a rezisztencia mechanizmussal rendelkező izolátumok mind rezisztensek. 5A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul. Hatásspektrum A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben erősen változó, ezért kivánatos, hogy legyenek helyi rezisztencia információk, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakember tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-haemolizáló streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophilia Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia hiányában. L Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin-klavulánsavval szemben. 1 A penicillinre teljes mértékben érzékeny Streptococcus pneumoniae kezelhető ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel. Azok a mikroorganizmusok, melyek bármilyen mértékben csökkent érzékenységet mutatnak a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel a készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Néhány EU tagországban csökkent érzékenységű törzsekről számoltak be, amelyek 10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Az amoxicillin/klavulánsav bevétele az étkezés megkezdésekor ajánlott az optimális felszívódás érdekében. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponensnek hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta háromszor 250 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai átlagértékek (±SD) Alkalmazott Adag Cmax tmax* AUC(0-24 óra) t 1/2 hatóanyag(ok) (mg) (?g/ml) (óra) (?g.óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/CA 500 mg/125 mg 500 7,19 ?2,26 1,5 (1,0-2,5) 53,5 ?8,87 1,15 ?0,20 Klavulánsav AMX/CA 500 mg/125 mg 125 2,40 ?0,83 1,5 (1,0-2,0) 15,72 ?3,86 0,98 ?0,12 AMX - amoxicillin CA - klavulánsav *Medián (tartomány) Az amoxicillin és a klavulánsav kombinációval elért amoxicillin, illetve klavulánsav szérumkoncentráció hasonló ahhoz, amely kizárólag amoxicillin, illetve kizárólag klavulánsav azonos dózisainak per os adása után alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3-0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, a zsír- és az izomszövetekben, továbbá a szinoviális és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem megfelelően oszlik el a cerebrospinális folyadékban. Állatkísérletek alapján jelentősebb szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és extrarenális úton egyaránt ürül. Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos totális clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel, egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os amoxicillin/klavulánsav-tartalmú tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid együttes adása elnyújtja az amoxicillin kiválasztását, de nem nyújtja el a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos-2 éves kisgyermekekben hasonló az idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel az idősebb betegeknél nagyobb a valószínűsége a vesekárosodásnak, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a nem nem befolyásolta jelentős mértékben sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav totális szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nem kívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyákban gyomor irritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat amoxicillin/klavulánsavval vagy komponenseivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb. 9,0 g töltettömegű por, fehér, PP/PE, garanciazáras, gyermekbiztonsági, csavarmenetes kupakkal és papír /poliészter /Al fóliával lezárt, 100 ml töltettérfogatú, barna üveg. 1 üveg és egy színtelen PP adagolókanál, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A szuszpenzió elkészítése: A csavarmenetes kupak kinyitása után győződjön meg róla, hogy az üveget lezáró fólia ép és szorosan rögzítve van az üveg szájához. Ha a fólia nem ép, ne használja a készítményt. Óvatosan és teljesen vegye le, majd dobja ki a fóliát, mielőtt elkészítené a szuszpenziót. Töltse meg az üveget csapvízzel úgy, hogy még éppen ne érjen a címke jobb felső sarkán lévő jelzésig, és mindjárt jól rázza is fel. Utána töltsön hozzá még vizet, hogy pontosan a jelzésig érjen, és ismét rázza fel jó alaposan. Valahányszor tölt az üvegből, előbb mindig jól rázza fel! Elkészítés után a használatra kész szuszpenzió törtfehér színű. A gyógyszert nem szabad felhasználni, ha a szuszpenzió elkészítése előtt csomók láthatóak az üvegben található porban. Elkészítés után a készítmény nem használható fel, ha az elkészített szuszpenzió színe eltér a fent leírtaktól. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Száraz por: Legfeljebb 25oC-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa jól lezárva. Elkészített szuszpenzió: Hűtőszekrényben (2-8°C) tárolandó. Az elkészített szuszpenziót 7 napon belül fel kell használni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por: 3 év Elkészített szuszpenzió: 7 nap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7886/04 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. december 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 2. 14 OGYÉI/14413/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin-klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy időelőtti burokrepedést elszenvedő nőkön végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülöttekben fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt fontosnak tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben lehet, hogy a szoptatást be kell fejezni. A szenzibilizálás lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak az előny/kockázat kezelőorvos általi alapos mérlegelése után alkalmazható. | 
