Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6 mm átmérőjű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású NOVO 288, a másik oldalon Apis bika jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg ösztradiol (ösztradiol-hemihidrát formájában) és 0,5 mg noretiszteron-acetát filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 37,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát (37,0 mg) Kukoricakeményítő Kopovidon Talkum Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz Glicerin-triacetát Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HPK) azoknál a menopausán már túl lévő nőknél, akiknél az utolsó menses óta már több mint 1 év telt el. Az osteoporosis megelőzése azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll egy későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben. 65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Activelle folyamatos-kombinált hormonpótló készítmény intact uterussal rendelkező nők részére. Folyamatosan, naponta egyszer egy tablettát kell bevenni szájon át, lehetőleg mindennap ugyanabban az időben. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Magasabb hatóanyag-tartalmú kombinációs készítményre való átállítás akkor lehet indokolt, ha a tünetek enyhülése 3 hónapos kezelés után sem kielégítő. Hormonpótló kezelésben nem részesülő amenorrhoeás nőknél, vagy azoknál a nőknél, akik egy másik folyamatos-kombinált hormonpótló készítményről térnek át Activelle filmtablettára, a kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Azoknál a nőknél, akik egy szekvenciális hormonpótló kezelésről térnek át, rögtön a megvonásos vérzés befejeződése után kell a kezelést elkezdeni. Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, akkor azt a következő 12 óra során a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses és a pecsételő vérzés valószínűségét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák. - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogén-függő malignus tumor (pl. endometrium carcinoma). - Diagnosztizálatlan genitális vérzés. - Kezeletlen endometrium hyperplasia. - Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia). - Ismert thrombophiliás betegségek (pl. C-protein-, S- protein- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont)). - Aktív vagy korábbi arteriális thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). - Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre. • A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. • Porphyria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. A korai menopauza kezelése során alkalmazott hormonpótló kezeléssel járó kockázatokról kevés bizonyíték áll rendelkezésre. Ez annak köszönhető, hogy fiatalabb nőknél alacsonyabb az abszolút kockázat szintje, mindemellett, az előnyök és kockázatok egyensúlya ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes- és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a nővérnek (lásd alább az "Emlőrák" című szakaszt). A vizsgálatokat - beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsorolt állapotok bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az Activelle filmtablettával végzett kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen: - Leiomyoma (méhfibróma) vagy endometriosis. - Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább). - Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő. - Magas vérnyomás. - Májbetegségek (pl. májadenoma). - Diabetes mellitus angiopathiával vagy a nélkül. - Cholelithiasis. - Migrén vagy (súlyos) fejfájás. - Szisztémás lupus erythematosus. - Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). - Epilepszia. - Asztma. - Otosclerosis. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása. - A vérnyomás jelentős emelkedése. - Új keletű, migrén típusú fejfájás. - Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Nem hysterectomizált nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén 2-12-szer nagyobb a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még több mint 10 évig megemelkedett maradhat. Egy progesztagén ciklusonként - a hónap/28 napos ciklus legalább 12 napján - történő kiegészítő adása, vagy nem hysterectomizált nőknél folyamatos-kombinált ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázatot. Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni. A vizsgálatok közé tartozhat akár az endometrium-biopszia is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt, vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló, vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd 4.8 pont). Vénás thromboembolia A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) (azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3 - 3-szoros kockázata társul. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában. Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4-6 héttel, átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént. Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de első fokú rokonuk anamnézisében fiatal korban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.) A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány "súlyos" (pl. antithrombin-hiány, S-protein-hiány, C-protein-hiány vagy több hiány kombinációja). Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának haszon-kockázat arányát. Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával. Koszorúér-betegség Nincs arra vonatkozó, randomizált, kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy a kombinált ösztrogén-progesztagén-kezelés vagy a csak ösztrogén-tartalmú hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő vagy azzal nem rendelkező nőknél a myocardialis infarctussal szemben védene. Kissé fokozott a koszorúér-betegség relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelés alatt. Mivel a korszorúér-betegség kiindulási abszolút kockázata erősen függ a kortól, az ösztrogén-progesztagén alkalmazás miatt bekövetkező többletesetek száma rendkívül alacsony a menopausa közelében lévő egészséges nők esetén, de ez idősebb korban emelkedik. Ischaemiás stroke A kombinált ösztrogén-progesztagén-kezelés és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az ischaemiás stroke alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, és ezért szív- vagy vesediszfunkció esetén a beteget gondosan figyelni kell. A már meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nők ösztrogénpótló vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ebben az állapotban ösztrogén-kezeléssel összefüggésben a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedésének pancreatitishez vezető ritka eseteit jelentették. Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin - TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radio-immunoassay) vagy T3-szint (radio-immunoassay) révén mérnek. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szintek nem változnak. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, például a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok, illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-hormon Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin és cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél elkezdett folyamatos-kombinált, vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát. Megemelkedett GPT- (ALAT) értékek Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben hepatitis-C-vírus-fertőzés (HCV-fertőzés) miatt a betegeket (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat - alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál több mint ötször nagyobb, megemelkedett GPT-érték. Ezenkívül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegek esetén is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Mivel korlátozott számú olyan nő volt, aki ezeket a más ösztrogéneket szedte, elővigyázatosságra van szükség, amikor az Activelle filmtablettát dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs készítménnyel, és akkor is, amikor glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs készítménnyel együtt alkalmazzák. Lásd 4.5 pont. Az Activelle tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Activelle filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei lehetnek az émelygés és a hányás. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ösztrogének és a progesztagének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450-enzimeket, mint az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) vagy mint az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz). Bár a ritonavir, a telaprevir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, ezzel szemben indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroidhormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztagének metabolizációját indukálhatják. Klinikai szempontból, az ösztrogének és a progesztagének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet. Farmakodinámiás kölcsönhatások Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben a HCV-fertőzést (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiával kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat - alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál több mint ötször nagyobb, megemelkedett GPT-érték. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Mivel korlátozott számú olyan nő volt, aki ezeket a más ösztrogéneket szedte, elővigyázatosságra van szükség, amikor az Activelle filmtablettát dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs készítménnyel, és akkor is, amikor glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs készítménnyel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Azok a gyógyszerek, pl. a ketokonazol, amelyek a hepatikus mikroszómális gyógyszer-metabolizáló enzimek aktivitását gátolják, növelhetik az Activelle keringő hatóanyagainak szintjét. A ciklosporin májban történő csökkent metabolizmusa miatt a ciklosporin Activelle filmtablettával történő egyidejű alkalmazása a ciklosporin, a kreatinin és a transzaminázok vérszintjének emelkedését okozhatja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai tapasztalatok Az Activelle tablettával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban említett mellékhatás a hüvelyvérzés és az emlőfájdalom/emlőfeszülés volt, melyet a betegek körülbelül 10-20%-ánál jelentettek. A hüvelyvérzés általában a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. Az emlőben jelentkező fájdalom általában a kezelés megkezdése után néhány hónappal elmúlt. A randomizált klinikai vizsgálatokban észlelt összes olyan mellékhatás, ami a placebokezeléshez viszonyítva nagyobb gyakorisággal jelentkezett az Activelle tablettával kezelt betegeknél, és amely egy átfogó értékelés szerint lehetséges, hogy összefügg a kezeléssel, az alábbi táblázatban kerül bemutatásra. Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Genitális candidiasis vagy vaginitis, lásd még "A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek". Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, lásd még "A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei". Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Folyadék-visszatartás, lásd még "Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók". Pszichiátriai kórképek Depresszió vagy a depresszió súlyosbodása. Idegesség. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, migrén vagy a migrén súlyosbodása. Érbetegségek és tünetek Felületes thrombophlebitis. Mélyvénás thromboembolia, tüdőembólia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger. Hasfájás, hasfeszülés vagy hasi diszkomfortérzés. Flatulentia vagy puffadás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, hirsutismus vagy akne. Pruritus vagy urticaria. A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás. Lábgörcs. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőfájdalom vagy emlőfeszülés. Hüvelyvérzés Emlőödéma vagy az emlő megnagyobbo-dása. Méhfibróma súlyosbodása vagy kiújulása vagy méhfibróma. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma. Gyógyszer-hatástalanság. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeknél az adatok átfogó értékelése után lehetséges, hogy az Activelle filmtablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka [< 1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)]. A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni: - Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): endometriumrák. - Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk). - Pszichiátriai kórképek: álmatlanság, szorongás, csökkent libidó, megnövekedett libidó. - Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, stroke. - Szembetegségek és szemészeti tünetek: látászavarok. - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: myocardialis infarctus. - Érbetegségek és tünetek: hypertonia súlyosbodása. - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dyspepsia, hányás. - Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek: epehólyag betegség, cholelithiasis, cholelithiasis súlyosbodása, illetve ismételt megjelenése. - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: seborrhoea, kiütés, oedema angioneurotica. - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometrium hyperplasia, pruritus vulvovaginalis. - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömegcsökkenés, vérnyomás-emelkedés. Egyéb mellékhatásokat is jelentettek az ösztrogén/progesztagén kezeléssel kapcsolatban: - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia, chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura. - Várható demencia 65 éves életkor felett (lásd 4.4 pont). Az emlőrák kockázata A több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén-progesztagén kezelésben részesülő nőknél azt jelentették, hogy legfeljebb kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak. A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén. A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont). A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be: Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 5 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 13,3 1,2 2,7 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 13,3 1,6 8,0 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Az emlőrák becsült többletkockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50-59 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 26,6 1,3 7,1 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 26,6 1,8 20,8 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Amerikai Egyesült Államok WHI-vizsgálatai - Az emlőrák többletkockázata 5 éves alkalmazás után Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum (CI) 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) CEE, csak ösztrogén 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* CEE+MPA, ösztrogén-progesztagén** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * WHI-vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák kockázatának emelkedése. ** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén. Az endometriumrák kockázata Az endometriumrák kockázata kb. 5 minden 1000 nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva. Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javallt, mert növeli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont). 50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott. Az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel (ciklusonként legalább 12 napig) megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumrák kockázatát (RR: 1,0 (0,8-1,2)). A petefészekrák kockázata A csak ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31-1,56). Az 50-54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 év közötti nőknél, 2000 kezelt nőre számítva, ez a 2 eseten felül körülbelül 1 további esetet eredményez. A vénás thromboembolia kockázata A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul. Egy efféle eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra: WHI-vizsgálatok - A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás során Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) Orális ösztrogén-monoterápia* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Orális kombinált ösztrogén-progesztagén 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. A koszorúér-betegség kockázata A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke kockázata Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem megemelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont). WHI-vizsgálatok, kombinált - Az ischaemiás stroke* többletkockázata 5 éves alkalmazás során Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: progesztagének és ösztrogének, fix kombinációk, ATC-kód: G03FA01 Hatásmechanizmus Ösztradiol: A hatóanyag a szintetikus 17ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket. Az ösztrogén megelőzi a csontállományvesztést a menopausa után vagy a petefészek eltávolítása után. Noretiszteron-acetát: A természetes női nemi hormonhoz, a progeszteronhoz hasonló hatású szintetikus progesztagén. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, a progesztagén nélkül adott ösztrogének megnövelik az endometrium hyperplasia és -rák kockázatát. Egy progesztagén hozzáadása a nem hysterectomizált nőknél csökkenti az endometrium hyperplasia ösztrogén-indukálta kockázatát. Farmakodinámiás hatások Az Activelle tablettával végzett klinikai vizsgálatokban a noretiszteron-acetát komponens hozzádása felerősítette a 17ß-ösztradiol vasomotoros tüneteket enyhítő hatását. A menopausalis tünetek a kezelés első néhány hete során enyhülnek. Az Activelle folyamatos-kombinált hormonpótló kezelésre szolgáló gyógyszer, amit a ciklikus vagy szekvenciális hormonpótló kezelésnél tapasztalható megvonásos vérzés elkerülése érdekében rendelnek. Amenorrhoea (nincs vérzés és pecsételő vérzés) a kezelés 9-12. hónapja alatt a kezelt nők 90%-nál volt tapasztalható. Vérzés és/vagy pecsételő vérzést észleltek a kezelés első 3 hónapja alatt a nők 27%-ánál, míg 10%-uknál a kezelés 10. és 12. hónapja között. A menopausalis ösztrogénhiány megnövekedett csont-turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által a csontdenzitásra gyakorolt hatás dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint a kezeletlen nők esetén. A WHI-vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés önmagában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása - főleg egészséges nők esetén - csökkenti a csípő-, a gerinc- és más osteoporoticus törések kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. Az Activelle csontdenzitásra gyakorolt hatását 2 kétéves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban ellenőrizték postmenopausában lévő nőknél (n=327 az egyik vizsgálatban, közülük 47 beteg Activelle tablettát, 48 beteg pedig Kliogest tablettát (2 mg ösztradiol és 1 mg noretiszteron-acetát) szedett; a második vizsgálatban n=135, közülük Activelle tablettát 46 beteg szedett). Valamennyi beteg kalciumpótlást kapott napi 500 és 1000 mg közötti mennyiségben. Az Activelle szignifikáns mértékben megakadályozta az ágyéki csigolyák, a teljes csípő, a distalis radius és a teljes test csontállományvesztését szemben a placebót és kalciumpótlást tartalmazó kezeléssel. Korai postmenopausában (1-5 évvel az utolsó menstruációt követően) a - kiindulási értékhez viszonyított - százalékos csontdenzitás-változás 2 év Activelle filmtablettával végzett kezelést követően: 4,8±0,6% (átlag ± szórás) volt az ágyéki csigolyák, 1,6±0,7% volt a combnyak, illetve 4,3±0,7% volt a trochanter esetében, míg a magasabb dózisokat tartalmazó kombináció azaz 2 mg E2 + 1 mg NETA (Kliogest) adását követően ezek az értékek 5,4±0,7%, 2,9±0,8% és 5,0±0,9% voltak. Azon nők százalékos aránya, akiknek csontdenzitása nem változott, vagy emelkedett a 2 éves kezelés során, Activelle esetében 87%, Kliogest esetében 91% volt. Egy postmenopausában lévő nőknél végzett vizsgálatban, ahol a nők átlagéletkora 58 év volt, 2 éves Activelle filmtablettával végzett kezelést követően a következő százalékos csontdenzitás-emelkedést mérték: ágyéki csigolya 5,9±0,9%, teljes csípő 4,2±1,0%, distalis radius 2,1±0,6% és teljes test 3,7±0,6%. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A 17ß-ösztradiol felszívódása és eloszlása Orális alkalmazást követően a mikronizált 17ß-ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis tractusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül és plazma-csúcskoncentrációja 5-8 órán belül kb. 35 pg/ml (21-52 pg/ml) értéket ér el. A 17ß-ösztradiol felezési ideje kb. 12-14 óra. SHBG-hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1-2% nem kötődik fehérjéhez. A 17ß-ösztradiol biotranszformációja és eliminációja A 17ß-ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a bélben megy végbe, de a célszervekben is, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént és számos ösztrogén-szulfátot és glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, hidrolizálódnak és reabszorbeálódnak (enterohepaticus körforgás), és biológiailag inaktív formában főként a vizelettel választódnak ki. A noretiszteron-acetát felszívódása és eloszlása Orális alkalmazását követően a noretiszteron-acetát gyorsan felszívódik, és noretiszteronná (NET) alakul. A májban és más intestinalis szervekben first-pass metabolizmuson megy keresztül, és plazma-csúcskoncentrációja 0,5-1,5 órán belül kb. 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) értéket ér el. A NET terminális felezési ideje kb. 8-11 óra. A NET SHBG-hez (36%) és albuminhoz (61%) kötődik. A noretiszteron-acetát biotranszformációja és eliminációja A legfontosabb metabolitjai az 5?-dihydro-NET és a tetrahydro-NET izomerjei, amelyek főleg a vizeletbe választódnak ki, mint szulfát- vagy glükuronidkonjugátumok. Időseknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ösztrogének akut toxicitása alacsony. Tekintettel az egyes állatfajok között, illetve az állatok és az ember között fennálló jelentős különbségekre, a preklinikai vizsgálatok eredményei csak csekély mértékben prediktívek az ösztrogén embernél történő alkalmazására vonatkozólag. Kísérleti állatoknál az ösztradiol vagy az ösztradiol-valerát már viszonylag kis dózisok alkalmazása esetén is embrioletális hatást mutatott; az urogenitális rendszer malformációját és a hím foetusok feminizációját figyelték meg. A noretiszteron, mint más progesztagén, a patkány és majom nőstény magzatok virilizációját okozta. Nagy dózisok esetén a noretiszteron embrioletális hatását tapasztalták. A konvencionális, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokon alapuló preklinikai adatok nem mutattak más kockázatot az emberre vonatkozólag, csak azokat, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tárgyaltak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1×28 db vagy 3×28 db filmtabletta kerek, naptáros adagolótárcsá(k)ban és dobozban. A 28 db filmtablettát tartalmazó naptáros adagolótárcsa a következő 3 részből áll: • Színes, átlátszatlan polipropilén alaplap. • Átlátszó polisztriol gyűrű alakú fedő. • Színes, átlátszatlan, középen elhelyezkedő polisztriol adagolótárcsa. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos tudnivalók Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében az adagolótárcsát tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S, Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7031/01 (1×28 db) OGYI-T-7031/02 (3×28 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. augusztus 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 16. 15 OGYÉI/10876/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt az Activelle szedése nem javallott. Ha az Activelle filmtablettával végzett kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A gyógyszerhatásnak kitett terhességekről rendelkezésre álló korlátozott számú klinikai adat a noretiszteron magzatra gyakorolt káros hatására utal. Az orális fogamzásgátlókban és a hormonpótló készítményekben használatos szokásos dózisnál nagyobb adag esetén a leány magzatok maszkulinizációját figyelték meg. A tévedésből ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás Szoptatás alatt az Activelle szedése nem javallott. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
