Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Stimuloton 50 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, mindkét oldalán domború, ovális alakú, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "E 271" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Stimuloton 100 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, mindkét oldalán domború, ovális alakú, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "E 272" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Stimuloton 50 mg filmtabletta: 50 mg szertralint tartalmaz (55,95 mg szertralin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Stimuloton 100 mg filmtabletta: 100 mg szertralint tartalmaz (111,9 mg szertralin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Stimuloton 50 mg filmtabletta: magnézium-sztearát, hidroxipropilcellulóz, A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, mikrokristályos cellulóz, makrogol 6000, titán-dioxid (E 171) hipromellóz. Stimuloton 100 mg filmtabletta: magnézium-sztearát, hidroxipropilcellulóz, A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, mikrokristályos cellulóz, makrogol 6000, titán-dioxid (E 171), hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A szertralin az alábbiak kezelésére javallt: * Major depressziós epizódok. Major depressziós epizódok kiújulásának megelőzése. * Agorafóbiával járó vagy a nélkül jelentkező pánikbetegség. * Kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív zavar - "Obsessive-compulsive disorder" - OCD) felnőtteknél, valamint 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél. * Szociális szorongás zavar ("Social anxiety disorder" - SAD). * Poszttraumás stresszzavar ("Post-traumatic stress disorder" - PTSD) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés kezdete Depresszió és kényszerbetegség: A szertralin-kezelést napi 50 mg-mal kell kezdeni. Pánikbetegség, poszttraumás stresszzavar és szociális szorongás zavar: A kezelést napi 25 mg-mal kell kezdeni. Egy hét után a dózist napi egyszer 50 mg-ra kell emelni. Ezen adagolási módról kimutatták, hogy csökkenti a pánikbetegségre jellemző, a kezelés kezdetén fellépő mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A dózis beállítása Depresszió, OCD, pánikbetegség, szociális szorongás zavar és PTSD Az 50 mg-os dózisra nem reagáló betegeknél használhat a dózis emelése. A dózist 50 mg-onként lehet növelni legalább 1 hetes intervallumonként, maximum 200 mg/nap dózisig. A szertralin 24 órás eliminációs felezési ideje miatt a dózist heti egy alkalomnál gyakrabban nem szabad módosítani. A terápiás hatás kezdete már 7 napon belül észlelhető. Rendszerint azonban hosszabb időre van szükség a terápiás hatás kialakulásáig, különösen kényszerbetegségben. Fenntartó kezelés Hosszú távú kezelés során az dózisokat a legkisebb hatásos szinten kell tartani, a terápiás választól függő további módosításokkal. Depresszió A hosszabb ideig tartó kezelés a major depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére is alkalmas lehet. Az esetek többségében a major depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére az aktuális epizód alatt alkalmazott dózis javasolt. Depresszióban szenvedő betegeket elegendő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Pánikbetegség és kényszerbetegség: Pánikbetegségben és kényszerbetegségben a folyamatos kezelést rendszeresen felül kell vizsgálni, mert ezeknél a betegségeknél a relapszus prevencióját nem mutatták ki. Idősek Időseknél óvatosan kell alkalmazni, mivel az idősek a hyponatraemia fokozott kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A szertralin májbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható. Májkárosodásban alacsonyabb dózist vagy ritkább adagolást kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Mivel klinikai adat nem áll rendelkezésre, a szertralint nem szabad súlyos májkárosodás esetén alkalmazni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a szertralin dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Kényszerbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők 13 és betöltött 18. életév között: A kezdő dózis napi egyszer 50 mg. 6-12 év között: A kezdő dózis napi egyszer 25 mg. A dózis egy hét után napi 50 mg-ra emelhető. A kívánt válasz elmaradása esetén, ha szükséges, a további dózisok néhány hetes időszak alatt 50 mg-mal növelhetőek. A maximális dózis napi 200 mg. Mindenesetre a gyermekeknek a felnőttekéhez képest általában alacsonyabb testtömegét figyelembe kell venni a dózis 50 mg fölé való emelésekor. A dózis egy hétnél rövidebb intervallumon belül nem módosítható. Major depresszióban szenvedő gyermekeknél nem találták hatásosnak. Nem áll rendelkezésre adat 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A szertralint naponta egyszer, reggel vagy este kell bevenni. A szertralin filmtabletta bevehető étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül. A szertralin-kezelés abbahagyásakor észlelt megvonási tünetek: A kezelés hirtelen megszakítását kerülni kell. A szertralin-kezelés leállításakor a dózist fokozatosan, legalább 1-2 hetes időszak alatt kell csökkenteni, hogy a megvonási reakciók kockázatát mérsékeljük (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha a dóziscsökkentést követően vagy a terápia megszakításakor nem tolerálható tünetek jelentkeznek, a korábban előírt dózis visszaállítását fontolóra kell venni. Ezt követően a kezelőorvos folytathatja a dózis leépítését, de még kisebb mennyiségekkel. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Egyidejű kezelés irreverzibilis monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAOI) ellenjavallt a szerotonin-szindróma kockázata miatt, amelynek tünetei közé tartozik például az izgatottság, a tremor és a hyperthermia. A szertralin-kezelés nem kezdhető el az irreverzibilis MAOI-kezelés befejezését követően legalább 14 napig. A szertralin alkalmazását az irreverzibilis MAO-gátlókkal történő kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyni (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szerotonin-szindróma (SS) vagy neuroleptikus malignus szindróma (NMS) SSRI-kkel, köztük a szertralinnal történő kezelés során potenciálisan életet veszélyeztető szindrómák, mint a szerotonin-szindróma (SS) vagy neuroleptikus malignus szindróma kialakulását jelentették. Az SSRI-k együttes alkalmazása egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (beleértve egyéb szerotonerg antidepresszánsokat, amfetaminokat, triptánokat), a szerotonin metabolizmusát gátló gyógyszerekkel (beleértve a MAO inhibitorokat, pl. metilénkéket), antipszichotikumokkal, egyéb dopamin antagonistákkal és opiátokkal, valamint buprenorfinnal vagy buprenorfin és naloxon kombinációjával, fokozza az SS vagy az NMS kialakulásának kockázatát. Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, az SS vagy NMS jeleinek és tüneteinek a lehetséges kialakulása miatt a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.3 pont), különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Átállítás szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókról (SSRI), antidepresszánsokról vagy kényszerbetegségben alkalmazott szerekről Korlátozott ellenőrzött tapasztalat van az SSRI-kről, antidepresszánsokról vagy kényszerbetegségben alkalmazott szerekről szertralinra való átállítás optimális időzítéséről. Gondos és körültekintő orvosi megítélés szükséges az átállításkor, különösen a hosszú hatású szerek, mint például a fluoxetin esetében. Egyéb szerotonerg gyógyszerek, pl. triptofán, fenfluramin, és 5-HT-agonisták A szertralin óvatosan adható együtt, illetve együttadása kerülendő a lehetséges farmakodinámiás interakció veszélye miatt egyéb gyógyszerekkel, amelyek fokozzák a szerotonerg neurotranszmisszió hatásait, mint például az amfetaminok, a triptofán, a fenfluramin, az 5-HT-agonisták vagy a gyógynövény közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). QTc-megnyúlás/Torsades de Pointes (TdP) A forgalomba hozatalt követően a szertralin alkalmazásával kapcsolatban QTc-megnyúlás és TdP eseteiről számoltak be. Az esetek leginkább olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél a QTc-megnyúlás/TdP más kockázati tényezői is fennálltak. A QTc-megnyúlásra kifejtett hatást egy egészséges önkéntesekkel végzett alapos QTc-vizsgálatban igazolták, amelyben az expozíció és a válasz között statisztikailag szignifikáns összefüggés állt fenn. Ezért a szertralint óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QTc-megnyúlás más kockázati tényezői is jelen vannak, például szívbetegség, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a QTc-megnyúlás családi kórelőzménye, bradycardia és a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.1 pont). Mánia vagy hipománia aktiválódása Mánia/hipománia megjelenéséről számoltak be a forgalomban lévő antidepresszánsokkal és kényszerbetegségben alkalmazott gyógyszerekkel, köztük szertralinnal kezelt betegek kis hányadánál. A szertralint ezért óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia/hipománia szerepel. Szoros orvosi felügyelet szükséges. A szertralint minden mániás fázisba lépő betegnél abba kell hagyni. Skizofrénia Skizofréniás betegeknél a pszichotikus tünetek súlyosbodhatnak. Görcsrohamok Szertralin-kezelés esetén görcsrohamok jelentkezhetnek: a szertralin alkalmazását instabil epilepsziában szenvedő betegeknél kerülni kell, és a gyógyszerrel beállított/kontrollált epilepsziás betegeket gondosan ellenőrizni kell. A szertralint minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki, abba kell hagyni. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot rosszabbodása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének kockázata. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket az állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával, melyek kezelésére a szertralin szintén rendelhető. Ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetében ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben nagyobb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázatú csoportba tartozóakat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Gyermekek és serdülők A szertralin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére, kivéve a kényszerbetegségben szenvedő 6 és betöltött 18. életév közötti betegeket. Klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) és ellenséges magatartást (túlnyomórészt agressziót, ellenkező magatartást és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha azonban a klinikai szükség alapján a kezelés mellett döntenek, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági tünetek megjelenése tekintetében. Továbbá gyermekeknél és serdülőknél a növekedésre, nemi érésre, kognitív és magatartásbeli fejlődésre vonatkozó hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Néhány esetben a forgalomba hozatalt követően a növekedés visszamaradásáról és a pubertás késéséről számoltak be. A klinikai jelentőség és az ok-okozati összefüggés még nem tisztázott (a vonatkozó preklinikai biztonságossági adatokért lásd az 5.3 pontot). A kezelőorvosnak ellenőrizni kell a hosszú távú kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeket a növekedésre és fejlődésre vonatkozóan. Rendellenes vérzés/haemorrhagia Az SSRI szerek alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak vérzéses rendellenességekről, köztük bőrvérzésről (ecchymosis és purpura), valamint egyéb haemorrhagiás eseményekről, mint például gastrointestinalis vagy gynaecologiai vérzésről, köztük halálos kimenetelű vérzésekről is. Óvatosság javasolt SSRI-t szedő betegeknél, különösen a thrombocyta-funkciót befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásuk esetén (pl. antikoagulánsok, atípusos antipszichotikumok és fenotiazinok, a legtöbb triciklusos antidepresszáns, acetilszalicilsav és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]), valamint olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vérzéses betegség szerepel (lásd 4.5 pont). Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a poszt partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont). Hyponatraemia SSRI- vagy SNRI-, köztük a szertralin-kezelés eredményeképp hyponatraemia jelentkezhet. Sok esetben a hyponatraemia a fokozott antidiuretikus hormonszekréciós szindróma (SIADH - syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) eredményeként alakul ki. 110 mmol/l alatti szérum nátriumszinttel járó esetekről számoltak be. Idős betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek az SSRI és SNRI-vel járó hyponatraemia kialakulásának szempontjából. Szintén magasabb kockázatúak a diuretikumokat szedő vagy volumenhiányban szenvedő betegek (lásd Alkalmazás időseknél). Tüneti hyponatraemia esetén a szertralin-kezelés megszakítása megfontolandó, és megfelelő orvosi intézkedéseket kell alkalmazni. A hyponatraemia jelei és tünetei közé tartoznak: fejfájás, koncentrálási nehézség, memóriakárosodás, zavartság, gyengeség és bizonytalanság, ami esésekhez vezethet. Az igen súlyos és/vagy akut esetek jelei és tünetei közé tartoznak: hallucináció, syncope, görcsroham, kóma, légzésleállás és halál. A szertralin-kezelés abbahagyásakor észlelt megvonási tünetek A kezelés abbahagyásakor a megvonási tünetek gyakoriak, különösen, ha az hirtelen történt (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a szertralinnal kezelt betegeknél jelentett megvonási reakciók előfordulási gyakorisága a szertralin szedését abbahagyóknál 23% volt, összehasonlítva a szertralin-kezelésben továbbra is részesülő betegek 12%-ával. A megvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, köztük a kezelés időtartamától és dózisától, valamint a dóziscsökkentés mértékétől. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, az érzészavarok (köztük paraesthesia), alvászavarok (köztük álmatlanság és intenzív álmodás/élénk álmok), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor és fejfájás. Általában ezek a tünetek enyhék, illetve közepesen súlyosak, azonban néhány beteg esetében az intenzitást tekintve súlyosak is lehetnek. A tünetek általában a kezelés megszakítását követő néhány nap során jelennek meg, de beszámoltak olyan esetekről is, mikor ezek a tünetek egy adagot véletlenül kihagyó betegeknél jelentkeztek. Ezek a tünetek általában 2 héten belül maguktól is megszűnnek, bár néhány betegnél hosszabb ideig fennállhatnak (2-3 hónapig vagy tovább). Ezért a kezelés megszakításakor javasolt a dózist fokozatosan, néhány hét vagy hónap alatt csökkenteni, a beteg szükségleteinek megfelelően (lásd 4.2 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A szertralin alkalmazása akathisia (pszichomotoros nyugtalanság) kialakulásával társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez: a beteg képtelen egy helyben ülni vagy állni. A tünetek legnagyobb valószínűséggel a kezelés első néhány hetében jelentkeznek. A dózis emelése ártalmas lehet azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek felléptek. Májkárosodás A szertralin nagymértékben a májban metabolizálódik. Egy ismételt adagokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban enyhe fokú, stabil cirrhosisos betegeknél meghosszabbodott eliminációs felezési időt és körülbelül háromszorosára nőtt AUC- és cmax-értéket mutattak ki az egészségesekhez képest. A két csoport között nem figyeltek meg jelentős különbséget a plazmafehérjékhez való kötődésben. Májbetegségben szenvedő betegeknél a szertralint megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni. Ha szertralint alkalmazunk májkárosodásban szenvedő betegeknél, alacsonyabb vagy ritkábban adott dózisok megfontolandók. A szertralin súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A szertralin nagymértékben metabolizálódik, és a változatlan formájú hatóanyag vizelettel történő kiválasztása az elimináció elhanyagolható módja. Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban (30-60 ml/perc kreatinin-clearance), illetve közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (10-29 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban az ismételt adagok farmakokinetikai paraméterei (AUC0-24 vagy cmax) nem különböztek szignifikánsan a kontrollokétól. A szertralin adagolását nem kell módosítani a vesekárosodás súlyossági foka alapján. Alkalmazás időseknél Több mint 700 idős (65 év feletti) beteg vett részt a klinikai vizsgálatokban. Időskorban a mellékhatások jellege és előfordulási gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegekéhez. Azonban az SSRI- vagy SNRI-, köztük a szertralin-kezelés klinikailag jelentős hyponatraemiával társult idős betegeknél, akik fokozottan veszélyeztetettek lehetnek ennek a mellékhatásnak a tekintetében (lásd 4.4 pont Hyponatraemia bekezdés). Diabetes Diabeteses betegeknél egy SSRI-vel történő kezelés megváltoztathatja a szénhidrát-anyagcserét. Az inzulin és/vagy a per os szedett antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé. Elektrokonvulzív-kezelés Nincsenek az elektrokonvulzív-kezelés és a szertralin kombinált alkalmazásának kockázatait vagy előnyeit értékelő vizsgálatok. Grépfrútlé A szertralin alkalmazása grépfrútlével nem javasolt (lásd 4.5 pont). A vizelet-szűrővizsgálatokat érintő hatás Szertralint alkalmazó betegeknél imunoassay módszerrel, benzodiazepinekre végzett vizelet-szűrővizsgálatok esetében fals pozitív eredményeket jelentettek. Ez a szűrővizsgálatok elégtelen specifikusságának következménye. Fals pozitív teszteredmények a szertralin-kezelés befejezése utáni néhány napban is várhatók. Igazoló tesztek (mint pl. gázkromatográfia/tömegspektrometria) megkülönböztetik a szertralint a benzodiazepinektől. Zárt zugú glaucoma Az SSRI-k, köztük a szertralin hatással lehet a pupilla méretére, ami mydriasishoz vezet. Ez a midriatikus hatás potenciálisan szűkíti a szemzugot, így megnövekedett szembelnyomást és zárt zugú glaucomát eredményez, különösen az erre hajlamos betegeknél. A szertralint ezért óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kórtörténetében zárt zugú glaucoma szerepel. Szexuális zavar A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a szertralinnak nincs hatása a pszichomotoros teljesítményre. Azonban mint pszichotróp gyógyszer ronthatja a potenciálisan veszélyes feladatok elvégzéséhez, mint a gépjárművezetéshez vagy gépkezeléshez szükséges mentális vagy fizikális képességeket; a beteget ennek megfelelően kell tájékoztatni. 4.9 Túladagolás Toxicitás A szertralinnak a túladagolásra vonatkozó biztonsági sávja a betegcsoporttól és az együtt alkalmazott gyógyszerektől függ. Haláleseteket is leírtak szertralin-túladagolással összefüggésben, önmagában vagy egyéb gyógyszerekkel és/vagy alkohollal való kombinációban alkalmazva. Ezért minden túladagolást erélyesen kell kezelni. Tünetek A túladagolás tünetei között szerepelnek a szerotonin-mediált mellékhatások, mint az aluszékonyság, gastrointestinalis zavarok (mint hányinger és hányás), tachycardia, tremor, agitáció és szédülés. Kómáról is beszámoltak, bár kisebb gyakorisággal. QTc-megnyúlás/Torsades de Pointes eseteit jelentették szertralin-túladagolást követően, ezért folyamatos EKG-megfigyelés javasolt minden esetben, amikor szertralin-túladagolás merül fel (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Kezelés A szertralinnak nincs specifikus antidotuma. Ajánlott a légutak átjárhatóságát biztosítani és fenntartani, valamint biztosítani a megfelelő oxigenizációt és ventillációt, ha szükséges. Aktív szén, ami erélyes hashajtással együtt alkalmazható, a gyomormosással egyenlő hatékonyságú vagy annál hatékonyabb is lehet, és a túladagolás kezelésénél megfontolandó. Hánytatás nem javasolt. Javasolt még a szívműködés (pl. EKG) és az életfunkciók monitorozása is, általános tüneti és szupportív kezelés mellett. A szertralin nagy eloszlási térfogata miatt nem valószínű, hogy a forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és cseretranszfúzió hatásos lenne. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre adat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallt Monoamino-oxidáz (MAO)-gátlók Irreverzibilis MAO-gátlók (pl. szelegilin): A szertralin irreverzibilis MAO-gátlókkal, mint például a szelegininnel egyidejűleg nem alkalmazható. A szertralin-kezelés nem kezdhető el az irreverzibilis MAOI-kezelés befejezését követően legalább 14 napig. A szertralin alkalmazását az irreverzibilis MAO-gátlókkal történő kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Reverzibilis, szelektív MAO-A-gátlók (moklobemid): A szerotonin-szindróma kockázata miatt a szertralin reverzibilis és szelektív MAO-gátlókkal, mint például a moklobemiddel kombinációban nem adható. Reverzibilis MAOI-kezelést követően 14 napnál rövidebb kiürülési periódust kell alkalmazni a szertralin-kezelés megkezdése előtt. Javasolt a szertralin elhagyása legalább 7 nappal a reverzibilis MAOI-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Reverzibilis, nem szelektív MAO-gátlók (linezolid): Az antibiotikum linezolid egy gyenge, nem szelektív MAO-gátló, és nem alkalmazható szertralinnal kezelt betegeknél. Súlyos mellékhatásokról számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél nemrég állították le a MAOI-t (pl. metilénkéket) és szertralinra állították be őket, vagy a MAOI-kezelés megkezdése előtt nem sokkal hagyták abba a szertralin-kezelést. Ezen mellékhatások közé tartoznak a tremor, myoclonus, diaphoresis, hányinger, hányás, kipirulás, szédülés és hyperthermia a neuroleptikus malignus szindrómára hasonlító jellemzőkkel, görcsrohamok, halál. Pimozid Egyszeri, alacsony dózisú (2 mg) pimoziddal végzett vizsgálatban a pimozid-szint kb. 35%-os emelkedése volt kimutatható. A megnövekedett szérumszintek nem társultak EKG-változással. Mivel a kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert, a pimozid szűk terápiás indexe miatt a szertralin és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazása szertralinnal nem javasolt Központi idegrendszeri depresszánsok és alkohol Napi 200 mg szertralin egyidejű alkalmazása nem fokozta az alkohol, a karbamazepin, a haloperidol vagy a fenitoin egészséges egyének kognitív vagy pszichomotoros teljesítményére gyakorolt hatását, mindazonáltal a szertralin és az alkohol egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Egyéb szerotonerg gyógyszerek Ugyancsak óvatosság javasolt a fentanil (általános érzéstelenítéskor vagy krónikus fájdalom csillapítására alkalmazva), egyéb szerotonerg gyógyszerek (beleértve egyéb szerotonerg antidepresszánsokat, amfetaminokat, triptánokat) és egyéb opiátok, valamint a buprenorfin (vagy buprenorfin és naloxon kombinációja) alkalmazása során, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont). Különleges figyelmeztetések QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek A QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum) való egyidejű alkalmazás esetén megemelkedhet a QTc-megnyúlás és/vagy a kamrai arrhythmiák (pl. TdP) kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 5.1 pont). Lítium Egy egészséges önkénteseknél végzett, placebokontrollos vizsgálatban a szertralin és a lítium együttes adagolása nem változtatta meg jelentősen a lítium farmakokinetikáját, de a tremor fokozódását eredményezte a placebóhoz képest, ami esetleges farmakodinámiás kölcsönhatásra utal. A szertralin és a lítium egyidejű alkalmazásakor a beteget megfelelően monitorozni kell. Fenitoin Egy egészséges önkénteseknél végzett, placebokontrollos vizsgálat arra utal, hogy a krónikusan alkalmazott napi 200 mg szertralin nem okoz klinikailag jelentős gátlást a fenitoin metabolizmusában. Mindazonáltal, mivel néhány esetismertetésben felmerült a szertralint alkalmazó betegeknél a magas fenitoin-expozíció, ajánlott a fenitoin plazmaszintjének monitorozása a szertralin-kezelés megkezdése után, a fenitoin dózisának megfelelő módosításával. Továbbá fenitoin egyidejű adása csökkent szertralin plazmaszintet eredményezhet. Nem zárható ki, hogy más CYP 3A4 induktorok - például fenobarbitál, karbamazepin, lyukaslevelű orbáncfű, rifampicin - a szertralin plazmaszintjének csökkenését okozhatják. Triptánok A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek olyan eseteket, amelyekben beszámoltak gyenge, hyperreflexiás, inkoordinációs zavarban szenvedő, zavart, szorongó és izgatott betegekről a szumatriptán és a szertralin egyidejű alkalmazását követően. A szerotonin-szindróma tünetei szintén megjelenhetnek az ugyanebbe a csoportba (triptánok) tartozó egyéb gyógyszerekhez kapcsoltan. Ha a triptánok és szertralin egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, javasolt a beteg megfelelő megfigyelése (lásd 4.4 pont). Warfarin Napi 200 mg szertralin egyidejű alkalmazása warfarinnal a protrombinidő kis, de statisztikailag szignifikáns növekedését okozta, mely néhány ritka esetben az INR-értéket befolyásolhatja. Ennek megfelelően a protrombinidőt gondosan monitorozni kell a szertralin-kezelés elindításakor vagy leállításakor. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások, digoxin, atenolol, cimetidin Cimetidinnel való egyidejű alkalmazása a szertralin clearance-ében jelentős csökkenést okozott. Ezen változások klinikai jelentősége nem ismert. Az atenolol béta-adrenerg blokkoló képességére a szertralin nem volt hatással. Nem tapasztaltak kölcsönhatást napi 200 mg szertralin és a digoxin között sem. A thrombocyta-funkcióra ható gyógyszerek A vérzés kockázata fokozódhat, ha SSRI-ket, köztük a szertralint egyidejűleg alkalmazzuk a thrombocyta-funkciókra ható gyógyszerekkel (pl. NSAID-ok, acetilszalicilsav és tiklopidin) vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a vérzés veszélyét (lásd 4.4 pont). Neuromuszkuláris blokkolók Az SSRI-k csökkenthetik a plazma kolinészteráz aktivitást, ami a mivakurium vagy egyéb neuromuszkuláris blokkolók neuromuszkuláris blokkoló hatástartamának meghosszabbodását eredményezi. A citokróm P450 (CYP) enzim által metabolizált gyógyszerek A szertralinnak enyhe-közepes fokú CYP 2D6-inhibitor hatása lehet. Napi 50 mg szertralin tartós adagolása mellett az egyensúlyi dezipramin (a CYP 2D6 izoenzim-aktivitás markere) plazmaszint mérsékelt (átlagosan 23%-37%) emelkedését igazolták. Klinikailag releváns kölcsönhatások fordulhatnak elő egyéb, szűk terápiás indexű CYP 2D6-szubsztrátokkal, mint az 1C osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, pl. propafenonnal és flekainiddal, a triciklusos antidepresszánsokkal és a típusos antipszichotikumokkal, főként magasabb szertralin dózisok esetén. A szertralinnak nincs klinikailag jelentős mértékű CYP 3A4, CYP 2C9 és CYP 1A2 gátló hatása. Ezt a CYP 3A4 szubsztrátokkal (endogén kortizol, karbamazepin, terfenadin, alprazolám), a CYP 2C19 szubsztrát diazepámmal és a CYP 2C9 szubsztrát tolbutamiddal, glibenklamiddal és fenitoinnal végzett in vivo kölcsönhatás-vizsgálatok is megerősítették. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a szertralinnak csak kismértékben van, vagy nincs CYP 1A2-t gátló hatása. Egy, 8 egészséges japán önkéntessel végzett keresztezett vizsgálatban napi 3 pohár grépfrútlé fogyasztása körülbelül 100%-kal növelte a szertralin plazmaszinteket. Ezért grépfrútlé fogyasztása a szertralin-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.4 pont). A grépfrútlével végzett interakciós vizsgálat alapján nem zárható ki, hogy a szertralin és erős CYP 3A4 inhibitorok - például proteáz-inhibitorok, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon - együttes alkalmazásakor a szertralin-expozíció emelkedése még nagyobb lehet. Ez vonatkozik a közepesen erős CYP 3A4 inhibitorokra is, például aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil és diltiazem. Az erős CYP 3A4 inhibitorok bevitelét kerülni kell a szertralin-kezelés alatt. A szertralin plazmaszintek a CYP2C19 enzimen lassan metabolizáló egyéneknél megközelítően 50%-kal magasabbak voltak, mint a gyorsan metabolizáló egyéneknél (lásd 5.2 pont). Az erős CYP2C19 enzim gátlókkal (pl. omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoxetin, fluvoxamin) való interakció nem kizárható. A szertralin együttes alkalmazása metamizollal, ami metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is, csökkentheti a szertralin plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és szertralin együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hányinger a leggyakoribb mellékhatás. A szociális szorongás zavar kezelésekor szertralinnal kezelt férfiaknál 14%-ban jelentkezett szexuális diszfunkció (ejakulációs zavar) a placebóval kezeltek 0%-ához képest. Ezek a mellékhatások dózisfüggőek, és a kezelés folytatásával gyakran átmeneti jellegűek. Kettős vak, placebokontrollos, kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációban végzett vizsgálatokban gyakran megfigyelt mellékhatásprofilok hasonlóak voltak a depressziós betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásokhoz. Az 1. táblázat a forgalomba hozatalt követően tapasztalt (nem ismert gyakoriságú), valamint a depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációkban (összesen 2542 szertralinnal és 2145 placebóval kezelt beteg bevonásával) végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat sorolja fel. Az 1. táblázatban felsorolt bizonyos mellékhatások intenzitása és előfordulási gyakorisága a kezelés folytatásával csökkenhet, és általában nem vezet a terápia megszakításához. 1. táblázat: Mellékhatások Depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációkban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága. Összevont analízis és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Szervrendszer-osztály Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100- < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés, pharyngitis, rhinitis gastroenteritis, otitis media diverticulitis§ Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) neoplasma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphadenopathia, thrombocytopenia*§, leukopenia*§ Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység*, szezonális allergia* anaphylactoid reakció* Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis* hyper-prolactinaemia*§, nem megfelelő antidiuretikus-hormon-szekréciós-szindróma (SIADH)*§ Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy, megnövekedett étvágy* hypercho-lesterinaemia, diabetes mellitus*, hypoglycaemia*, hyperglycaemia*§, hyponatraemia*§ Pszichiátriai kórképek insomnia szorongás*, depresszió*, agitáció*, csökkent libido*, idegesség, deperszona-lizáció, rémálom, bruxizmus (fogcsikorgatás)* öngyilkossági gondolatok/ viselkedés, pszichotikus zavar*, gondolkodási zavar, apathia, hallucináció*, agresszió*, euphorikus hangulat*, paranoia konverziós zavar*§, paroniria*§, gyógyszerfüggőség, alvajárás, korai magömlés Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás*, szomnolencia tremor, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis tünetek, mint például hyperkinesia, izomtónus fokozódás [izom-hypertonia], dystonia, fogcsikorgatás vagy járászavar), paraesthesia*, izomtónus fokozódás (izom-hypertonia)*, figyelemzavar, ízérzészavar amnesia, hypaesthesia*, önkéntelen izomkontrak-ciók*, ájulás*, hyperkinesia*, migrén*, convulsio*, testhelyzet-változást követő szédülés, koordinációs zavar, beszédzavar kóma*, akathisia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, hyperaesthesia, cerebro-vascularis spasmus (köztük reverzibilis cerebralis vasoconstrictio-szindróma és Call-Fleming-szindróma)*§, psychomotoros nyugtalanság*§ (lásd 4.4 pont), érzészavar, choreoathetosis§, A szerotonin szindrómához* vagy a neuroleptikus malignus szindrómához társuló jeleket és tüneteket is jelentettek: egyes esetekben a szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amely közé tartozott az izgatottság, zavartság, fokozott verejtékezés, diarrhoea, láz, hypertonia, izommerevség és tachycardia§ Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar* mydriasis* scotoma, glaucoma, diplopia, photophobia, hyphaema*§, egyenlőtlen tágasságú pupillák*§, kóros látás§, könnytermelési zavar maculopathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus* fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatiók* tachycardia*, szívbetegség myocardialis infarktus*§, Torsades de Pointes*§ (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont), bradycardia, QTc-megnyúlás* (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám* rendellenes vérzés (mint például gastrointestinalis vérzés)*, hypertonia*, kipirulás, haematuria* perifériás ischaemia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ásítozás* dyspnoe, epistaxis*, broncho-spasmus* hyperventillatio, interstitialis tüdőbetegség*§, laryngospasmus, dysphonia, stridor*§, hypoventillatio, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, diarrhoea, száj-szárazság dyspepsia, székrekedés*, hasi fájdalom*, hányás*, flatulencia melaena, a fogak betegségei, oesophagitis, glossitis, aranyér, fokozott nyáltermelés, dysphagia, eructatio, a nyelv betegségei a száj (nyálkahártya) kifekélyesedése, pancreatitis*§, haematochezia, a nyelv kifekélyesedése, stomatitis mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májműködés, súlyos hepaticus események (köztük hepatitis, icterus és májelégtelenség) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis, bőrkiütés* periorbitalis oedema*, urticaria*, alopecia*, pruritus*, purpura*, dermatitis, száraz bőr, arcödéma, hideg verejték ritkán beszámoltak súlyos, bőrön jelentkező mellékhatásokról (SCAR): pl. Stevens-Johnson-szindróma* és epidermalis necrolysis*§, bőrreakciók*§, photo-sensitivitás§, angiooedema, a szőr szerkezetének rendellenessége, a bőr rendellenes szaga, bullosus dermatitis, follicularis bőrkiütés A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, arthralgia*, myalgia osteoarthritis, izomrángás, izomgörcsök*, izomgyengeség rhabdomyolysis*§, csontbetegségek szájzár* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek pollakisuria, vizeletürítési zavar, vizelet-retenció, vizelet-incontinencia*, polyuria, nycturia vizeletindítási nehézség*, oliguria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ejakulációs zavar szabálytalan menstruáció*, erectilis dysfunctio szexuális zavar, menorrhagia, vaginalis vérzés, női szexuális zavar galactorrhoea*, atrophiás vulvovaginitis, hüvelyi folyás (fluor), balanoposthitis*§, gynaecomastia*, priapismus* poszt partum vérzés** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság* rossz közérzet*, mellkasi fájdalom*, gyengeség*, láz* perifériás oedema*, hidegrázás, járászavar*, szomjúság hernia, csökkent gyógyszer-tolerancia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúly-növekedés* az alanin-aminotranszferáz aktivitás fokozódása*, az aszpartát-aminotranszferáz aktivitás fokozódása*, testsúly-csökkenés* emelkedett szérum-koleszterin-szint*, kóros klinikai laboratóriumi eredmények, kóros spermatogram, a thrombocyta-funkció megváltozása*§ Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények sérülés Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások értágító eljárás *A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszermellékhatások **Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4 és 4.6 pont). §A gyógyszermellékhatás gyakorisága a 95%-os megbízhatósági tartomány becsült felső határértéke alapján, a "Hármas szabály" figyelembevételével. A szertralin-kezelés abbahagyásakor észlelt megvonási tünetek A kezelés abbahagyása (különösen, ha az hirtelen történt) gyakran vezet megvonási tünetekhez. Szédülés, érzészavarok (köztük paraesthesia), alvászavarok (köztük álmatlanság és élénk álmok), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor és fejfájás a leggyakrabban jelentett tünetek. Általában ezek a tünetek enyhék, illetve közepesen súlyosak és önmaguktól megszűnnek, azonban néhány beteg esetében súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, ha a szertralin-kezelés már nem szükséges, azt a dózis fokozatos csökkentésével abbahagyni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek SSRI-k vagy SNRI-k, köztük a szertralin alkalmazása klinikailag jelentős hyponatraemiával járt időskorú betegeknél, akik fokozottan veszélyeztetettek lehetnek ennek a mellékhatásnak a szempontjából (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A mellékhatás-profil több mint 600 szertralinnal kezelt gyermekgyógyászati beteg esetében összességében hasonló volt a felnőtt vizsgálatokban észleltekhez. A következő mellékhatásokat jelentették a kontrollos vizsgálatok (n = 281 szertralinnal kezelt beteg) során: Nagyon gyakori (? 1/10): fejfájás (22 %), álmatlanság (21 %), hasmenés (11 %), és hányinger (15 %). Gyakori (? 1/100 - < 1/10): mellkasi fájdalom, mánia, láz, hányás, étvágytalanság, érzelmi labilitás, agresszió, izgatottság (agitáció), ingerlékenység, figyelemzavar, szédülés, hyperkinesia, migrén, aluszékonyság, tremor, látászavar, szájszárazság, emésztési zavar, rémálmok, fáradtság, vizeletinkontinencia, bőrkiütés, acne, epistaxis, flatulencia. Nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100): EKG-n megnyúlt QT-szakasz (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont), öngyilkossági kísérlet, görcsroham, extrapiramidális rendellenesség, paraesthesia, depresszió, hallucináció, purpura, hyperventillatio, anaemia, kóros májfunkció, alanintranszamináz-emelkedés, cystitis, herpes simplex, otitis externa, fülfájás, szemfájdalom, mydriasis, rossz közérzet, haematuria, pustulosus bőrkiütés, rhinitis, sérülés, súlycsökkenés, izomrángások, különös álmok, apathia, albuminuria, pollakisuria, polyuria, emlőfájdalom, menstruációs rendellenesség, alopecia, dermatitis, egyéb bőrbetegség, a bőr rendellenes szaga, urticaria, bruxizmus (fogcsikorgatás), kipirulás. Gyakorisága nem ismert: enuresis. Gyógyszercsoportra jellemző hatás Főként 50 éves vagy idősebb betegekkel végzett epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések nagyobb kockázatát mutatták az SSRI-ket, TCA-kat szedő betegeknél. A kockázat kialakulásához vezető mechanizmus nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Antidepresszánsok, Szelektív szerotonin újrafelvételt gátlók (SSRI), ATC kód: N06AB06 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A szertralin a neuronalis szerotonin (5-HT) újrafelvételének erős és specifikus gátlója in vitro, ami állatokban az 5-HT hatásának megnövelését okozza. A neuronok noradrenalin és dopamin újrafelvételére csak igen kis hatást gyakorol. Klinikai dózisokban a szertralin gátolja a thrombocyták szerotonin felvételét. Állatokban mentes a stimuláló, szedatív vagy antikolinerg aktivitástól és a kardiotoxicitástól. Egészséges önkénteseknél végzett kontrollos vizsgálatokban a szertralin nem okozott szedációt és nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt. Az 5-HT felvételének szelektív gátló hatásával összhangban, a szertralin nem fokozza a katekolaminerg aktivitást. A szertralinnak nincs affinitása a muszkarin (kolinerg), szerotonerg, dopaminerg, adrenerg, hisztaminerg, GABA vagy benzodiazepin receptorokhoz. Állatokban a szertralin krónikus adása az agy noradrenalin receptorainak down-regulációjához vezetett, mint ahogyan azt egyéb, klinikailag hatékony antidepresszánsoknál és kényszerbetegségben alkalmazott gyógyszereknél is megfigyelték. A szertralinnál nem mutatható ki abúzus potenciál. Egy, a szertralin, az alprazolám és a d-amfetamin abúzus hajlamát összehasonlító, placebokontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a szertralin nem okozott olyan pozitív szubjektív hatásokat, amelyek a szertralin abúzus potenciáljára utalnának. Ezzel szemben a vizsgálati alanyok mind az alprazolámot, mind pedig a d-amfetamint szignifikánsan magasabbra értékelték a placebóhoz képest a szerek kedveltségét, euforizáló hatását és az abúzus potenciált mérő skálákon. A szertralin nem váltott ki sem a d-amfetaminnal járó stimulációt és szorongást, sem az alprazolámmal járó szedációt és a pszichomotoros funkciók romlását. A szertralin nem hat pozitív megerősítésként a kokain önadagolására idomított rhesus majmokban, és nem helyettesítette diszkriminatív stimulusként rhesus majmokban sem a d-amfetamint, sem a pentobarbitált. Klinikai hatásosság és biztonságosság Major depressziós betegség Végeztek egy vizsgálatot depresszióban szenvedő olyan járóbetegek bevonásával, akik napi 50-200 mg szertralinnal folytatott kezdeti 8 hetes nyílt kezelési fázis végén a kezelésre reagáltak. Ezeket a betegeket (n = 295) randomizálták egy 44 hetes kettős vak vizsgálathoz, folytatva a napi 50-200 mg szertralin vagy placebokezelést. A szertralin-kezelésben részesülő betegek esetében statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb relapszus arányt figyeltek meg, mint a placebo-terápiában részesülőknél. A vizsgálatot befejezőknél az átlagos napi dózis 70 mg volt. A kezelésre reagáló betegek (a meghatározás szerint azok a betegek, akik nem estek vissza) százalékos aránya a szertralin-karon 83,4%, a placebokaron 60,8% volt. Poszt-traumás stresszzavar (PTSD) A három PTSD vizsgálat egyesített adatai az átlagos populációban alacsonyabb válaszarányt találtak a férfiaknál a nőkhöz képest. A két pozitív átlagos populációs vizsgálatban a férfi és női szertralin vs. placebo válaszarány hasonló volt (nők: 57,2% vs. 34,5%, férfiak: 53,9% vs. 38,2%). Az összevont átlagos populációs vizsgálatban a férfiak száma 184, a nők száma 430 volt, és így az eredmények a nőknél nagyobbak, valamint a férfiaknál egyéb kiindulási változók (több gyógyszer használata, hosszabb időtartam, a trauma eredete stb.) is szerepeltek, melyek összefüggtek a csökkent hatással. Szív-elektrofiziológia Kifejezetten ebből a célból, alapos QTc-vizsgálatot végeztek egyensúlyi állapotban (steady state) a terápiás mennyiséget meghaladó expozícióval egészséges önkénteseknél (napi 400 mg-os kezelést kaptak, amely kétszerese a javasolt napi maximális dózisnak). Ebben a vizsgálatban a szertralin és a placebo közötti QTcF időhöz illesztett legkisebb négyzetek szerinti átlagos különbség kétoldalú 90%-os megbízhatósági tartományának (CI) felső korlátja (11,666 msec) meghaladta az előre meghatározott 10 msec küszöbértéket az adagolást követő 4. óra időpontjában. Az expozíció és a válasz elemzése enyhe pozitív összefüggést tárt fel a QTcF és a szertralin plazmakoncentrációja között (0,036 msec/(ng/ml); p < 0,0001). Az expozíció-válasz modell alapján a QTcF klinikailag szignifikáns megnyúlásának küszöbértéke (tehát az, hogy az előrejelzett 90%-os CI meghaladja a 10 msec-ot) legalább 2,6-szer magasabb, mint az átlagos cmax-érték (86 ng/ml), a szertralin legmagasabb javasolt dózisát (napi 200 mg) követően (lásd 4.4, 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Gyermekek és serdülők Kényszerbetegség gyermekeknél és serdülőknél A szertralin (50-200 mg/nap) biztonságosságát és hatásosságát obszesszív-kompulzív zavarban (OCD) szenvedő, nem depressziós, járóbeteg gyermekek (6-12 éves) és serdülők (13 és betöltött 18. életév közötti) esetén vizsgálták. Egyhetes, egyszeresen vak, placebóval történő bevezetést követően a betegeket random módon sorolták 12 hetes, flexibilis dózisú szertralin vagy placebokezelésre. A gyermekeknél (6-12 éves) kezdő dózisnak 25 mg-ot adtak. A szertralinra randomizált betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű javulás mutatkozott a Yale-Brown Kényszer Kérdőív gyermek változat (Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale [CY-BOCS]) (p = 0,005), a Nemzeti Mentálhigiénés Intézet globális kényszer kérdőív (National Institue of Mental Health /NIMH/ Global Obsessive Compulsive Scale) (p = 0,019), valamint a Klinikai Összbenyomás Javulás skála (Clinical Global Impression /CGI/ Improvement Scale) (p = 0,002) alapján, mint a placebóra randomizált betegeknél. Emellett a placebocsoporthoz viszonyítva nagyobb mértékű javulási tendencia volt még megfigyelhető a szertralin-csoportban a Klinikai Összbenyomás Súlyossági skála (CGI Severity scale) esetén (p = 0,089). A CY-BOC-skálát tekintve a placebónál az átlagos kiindulási érték 22,25 ± 6,15, a kiindulási értéktől számított változás pedig -3,4 ± 0,82 volt, míg a szertralinnál az átlagos kiindulási érték 23,36 ± 4,56, a kiindulási értéktől számított változás pedig -6,8 ± 0,87 volt. Egy post hoc elemzés szerint a kezelésre reagálók -definíció szerint azok a betegek, akiknél az elsődleges hatékonysági fokmérő CY-BOC-skála eredményeiben legalább 25%-os csökkenés volt a vizsgálat megkezdésétől a végpontig - aránya 53% volt a szertralinnal kezelt, míg 37% volt a placebóval kezelt betegeknél (p = 0,03). A hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatok hiányoznak ennél a gyermekgyógyászati csoportnál. 6 év alatti gyermekekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Emberben napi egyszeri 50-200 mg per os dózis 14 napig történő adagolását követően a plazma szertralin csúcskoncentráció (cmax) a napi bevétel után 4,5-8,4 óra után alakul ki. A szertralin tabletta biohasznosulását az étkezés jelentősen nem változtatta meg. Eloszlás A keringő gyógyszermennyiségnek körülbelül 98%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A szertralinnak jelentős a "first pass" metabolizmusa a májban. Klinikai és in vitro adatok alapján kijelenthető, hogy a szertralin a CYP3A4, CYP2C19 (lásd 4.5 pont) és CYP2B6 enzimeket is magába foglaló, több úton történő metabolizáción megy keresztül. Továbbá a szertralin és fő metabolitja, a dezmetilszertralin, a P-glikoprotein in vitro szubsztrátjai. Elimináció A szertralin átlagos felezési ideje körülbelül 26 óra (22-36 óra között). A terminális eliminációs felezési időnek megfelelően körülbelül kétszeres a felhalmozódás az egyensúlyi (steady-state) koncentrációk eléréséig, ami napi egyszeri adagolással egy hét után érhető el. Az N-dezmetilszertralin felezési ideje 62-104 óra. Mind a szertralin és az N-dezmetilszertralin nagymértékben metabolizálódik emberben, és a keletkező metabolitok a széklettel és a vizelettel egyenlő mennyiségben ürülnek. A változatlan formájú szertralin csak kis mennyiségben (< 0,2%) ürül a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás A szertralin 50 mg és 200 mg közötti dózistartományban dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Kényszerbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők A szertralin farmakokinetikáját 29, 6-12 éves gyermekgyógyászati és 32, 13 és betöltött 18. életév közötti serdülő betegnél vizsgálták. A betegeknél az dózist fokozatosan, 32 nap alatt emelték napi 200 mg-ra, vagy 25 mg-os kezdő dózissal és emelésekkel vagy 50 mg-os kezdő dózissal és emelésekkel. A 25 mg-os és az 50 mg-os terápiás rezsimet a betegek egyformán tolerálták. A 200 mg-os dózis mellett, egyensúlyi állapotban a szertralin plazmaszintje a 6-12 éves csoportban mintegy 35%-kal magasabb volt, mint a 13 és betöltött 18. életév közötti csoportban, és 21%-kal magasabb volt, mint a felnőtt referencia-csoportban. A fiúk és a lányok között nem volt jelentős különbség a clearance-ben. Ezért alacsony kezdő dózis és 25 mg-os dózisemelés javallt gyermekeknél, különösen az alacsony testtömegű gyermekek esetén. Serdülők esetén az adagolás lehet olyan, mint a felnőtteknél. Serdülők és idősek Serdülőknél vagy időseknél a farmakokinetikai profil nem különbözik jelentősen a 18-65 év közötti felnőttekétől. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a szertralin felezési ideje megnő, és az AUC-érték a háromszorosára emelkedik (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Közepes - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem volt jelentős szertralin-akkumuláció. Farmakogenomika A szertralin plazmaszintek körülbelül 50%-kal voltak magasabbak a CYP2C19 enzimen lassan metabolizáló egyéneknél, mint a gyorsan metabolizálóknál. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, és a betegnél titrálást kell alkalmazni a klinikai válasz alapján. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki teratogenitásra utaló bizonyítékot vagy a hím fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Az észlelt foetotoxicitás vélhetően az anyai toxicitással függött össze. Az utódok postnatalis túlélése és a testtömegük csak a születést követő első napokban csökkent. Bizonyítékot találtak arra, hogy a korai postnatalis mortalitás a vemhesség 15. napja utáni in utero expozíció következménye. A kezelt anyaállat utódainál észlelt postnatalis fejlődésbeni késés vélhetően az anyaállatra gyakorolt hatások következménye, ezért a humán kockázat tekintetében nem releváns. A rágcsálókon és nem rágcsálókon végzett állatkísérletek nem mutattak termékenységre gyakorolt hatást. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Toxikológiai vizsgálatot végeztek fiatal patkányokkal, amelyben orálisan szertralint adtak hím és nőstény patkányoknak a születést követő 20. naptól az 56. napig (10 mg/ttkg-os, 40 mg/ttkg-os és 80 mg/ttkg-os napi dózisokkal), amelyet a születést követő 196. napig tartó gyógyszermentes időszak követett. A nemi érés késését a hímeknél és a nőstényeknél más-más adagolás mellett figyelték meg (hímeknél 80 mg/ttkg és nőstényeknél ? 10 mg/ttkg), de a kapott eredmények ellenére az értékelt hím és nőstény reproduktív végpontokban szertralinnal összefüggő hatás nem volt. Továbbá, a születést követő 21. és 56. nap között kiszáradást, chromorhinorrheát és csökkent átlagos testsúlygyarapodást is megfigyeltek. A szertralin alkalmazásának tulajdonítható összes fent említett hatás a gyógyszermentes időszak ideje alatt elmúlt. Ezeknek a szertralinnal kezelt patkányoknál megfigyelt hatásoknak a klinikai jelentőségét nem igazolták. Környezeti kockázatbecslés (ERA) A Stimuloton előírás szerinti használata nem valószínű, hogy elfogadhatatlan környezeti hatást idézne elő. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Stimuloton 50 mg filmtabletta: 30 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Stimuloton 100 mg filmtabletta: 28 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Stimuloton 50 mg filmtabletta: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Stimuloton 100 mg filmtabletta: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7885/01 Stimuloton 50 mg filmtabletta 30× OGYI-T-7885/02 Stimuloton 100 mg filmtabletta 28× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 01. 19 OGYÉI/72751/2023 OGYÉI/72754/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek terhes nőkön végzett, jól kontrollált vizsgálatok. A jelentős mennyiségű adat azonban nem tárt fel a szertralin által okozott, kongenitális malformációkra utaló bizonyítékot. Az állatokon végzett kísérletek a reprodukcióra gyakorolt hatás bizonyítékait mutatták, vélhetően a vegyület farmakodinámiás hatása okozta anyai toxicitás és/vagy a vegyület foetusra gyakorolt direkt farmakodinámiás hatása következtében (lásd 5.3 pont). A szertralin terhesség alatti alkalmazása során néhány szertralint kapó anya újszülöttjénél a megvonási reakciókhoz hasonló tünetekről számoltak be. Ezt a jelenséget más SSRI antidepresszánsnál is megfigyelték. A szertralin alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, csak ha az anya klinikai állapotában a kezelés haszna várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatot. Az újszülötteket obszerválni kell, ha az anya a szertralint a terhesség későbbi stádiumaiban, főként a harmadik trimeszterben is alkalmazza. A szertralinnak a terhesség későbbi stádiumaiban történő anyai alkalmazását követően az újszülöttnél az alábbi tünetek alakulhatnak ki: respiratorikus distressz, cyanosis, apnoe, görcsrohamok, testhőmérsékleti instabilitás, táplálási nehézség, hányás, hypoglycaemia, csökkent izomtónus, fokozott izomtónus, hyperreflexia, tremor, nagyfokú ingerlékenység, irritabilitás, lethargia, állandó sírás, somnolencia és alvászavar. Ezek a tünetek lehetnek akár a szerotonerg hatások, akár a megvonási tünetek következményei. Az esetek többségében a szövődmények azonnal vagy nem sokkal (< 24 óra) a szülés után kialakulnak. Epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az SSRI-k alkalmazása terhességben, különösen a terhesség késői szakaszában, emelheti a perzisztáló neonatális pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset volt 1000 terhességre vonatkoztatva. Az átlagos populációban 1000 terhességre számolva 1-2 PPHN eset fordul elő. A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd 4.4 és 4.8 pont). Szoptatás Az anyatejben lévő szertralin-szintre vonatkozóan publikált adatok azt mutatják, hogy a szertralinnak és metabolitjának, az N-dezmetil-szertralinnak kis mennyisége kiválasztódik az anyatejbe. Általában elhanyagolható vagy nem kimutatható szinteket találtak a csecsemők szérumában, egyetlen csecsemő kivételével, akinek a szérumszintje az anyai szint kb. 50%-a volt (de a csecsemő egészségére gyakorolt észrevehető hatás nélkül). A mai napig nem jelentettek a szertralint szedő nők által szoptatott csecsemők egészségére gyakorolt mellékhatást, de a kockázat nem zárható ki. A szertralin alkalmazása szoptató nők esetén nem javasolt, csak ha az orvos döntése szerint a haszon meghaladja a kockázatot. Termékenység Állatkísérletekből származó adatok nem utaltak arra, hogy a szertralin hatással lenne a termékenységre (lásd 5.3 pont). Néhány SSRI-vel kapcsolatos mellékhatás-bejelentés alapján a sperma minőségére gyakorolt hatás visszafordítható. A termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. | 
