Mediris

Mellékhatás

4.8 pontot is, Nemkívánatos hatások, mellékhatások).
A májfunkció ellenőrzéséhez prothrombin időt, transzamináz és/vagy bilirubin szintet, és/vagy a fibrinogén degradációs termékek szintjét kell mérni. Kezdetben megemelkedhet a transzaminázok szintje, amely azonban általában átmeneti és az adag csökkentésével rendeződik.
Biokémiai eltérések jelentkezése esetén a beteget meg kell vizsgálni klinikailag és rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót (beleértve a prothrombin időt) mindaddig, amíg normális nem lesz. Abba kell hagyni azonban a kezelést, ha a prothrombin idő kórosan megnyúlt, főként ha egyéb releváns teszteredmények is kórosak.
Valproinsavval kezelt betegeknél előfordult májműködési zavar, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is. Ez a kockázat elsősorban gyerekeknél fokozott, főként 3 év alatt és azoknál, akiknél veleszületett metabolikus vagy degeneratív betegség, organikus agyi betegség vagy mentális retardációval társuló súlyos epilepszia áll fenn. Ezek az események legtöbbször a kezelés első hat hónapjában, elsősorban a 2. és a 12. hét között fordultak elő, és általában akkor, ha egyidejűleg több antiepileptikum volt beállítva. Ebben a betegcsoportban a monoterápia előnyben részesítendő.
A májműködési zavar korai stádiumában a klinikai tünetek szerepe nagyobb a diagnózis felállításában, mint a laboratóriumi vizsgálatoké. A súlyos vagy halálos kimenetelű májbetegséget nem specifikus, általában hirtelen kezdetű tünetek vezetik be, mint pl. a rohamgyakoriság növekedése, rossz közérzet, gyengeség, letargia, ödéma, anorexia, hányás, hasi fájdalom, álmosság és sárgaság. Ezek jelentkezése esetén azonnal abba kell hagyni a gyógyszer szedését. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal jelezzék kezelőorvosuknak, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Még mindig nem teljesen egyértelmű, hogy mely vizsgálatoknak van prediktív értéke, de úgy tűnik, hogy a fehérjeszintézist tükröző tesztek a legértékesebbek, mint pl. a prothrombin idő.
Májműködési zavar kialakulásakor el kell hagyni az esetlegesen egyidejűleg szedett szalicilátokat; a szalicilátoknak és a valproátnak azonos a metabolikus útvonala, ezért egyidejű alkalmazásuk során fokozott a májelégtelenség kockázata.

Haematológiai vizsgálat
A kezelés elkezdése előtt, ill. műtétek előtt vérvizsgálatokat (vérképet, vérzési időt és alvadási teszteket) kell végezni, a vérzéses szövődmények kockázatának megítélése céljából (lásd 4.8 pont). Szorosan kell ellenőrizni azokat a betegeket, akiknél már előfordult csontvelőkárosodás.

Pancreatitis
Nagyon ritkán beszámoltak súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitisről. A halálos kimenetel kockázata a legnagyobb kisgyermekeknél és korral csökken. A súlyos pancreatitis kockázata fokozott súlyos epilepsziában vagy neurológiai betegségben szenvedő betegeknél, akik kombinált antiepileptikus kezelésben részesülnek. Ha a májelégtelenség pancreatitisszel társul, a halálos kimenetel esélye nagyobb. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha pancreatitisre jellemző tüneteket tapasztalnak (pl. hasi fájdalom, émelygés, hányás). Ezeket a betegeket alaposan ki kell vizsgálni (beleértve a szérum amiláz vizsgálatot); pancreatitis diagnosztizálása esetén a valproinsavat el kell hagyni. Szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél előfordult korábban pancreatitis (lásd 4.8 pont).

Hízás
A valproát nagyon gyakran okoz hízást, amely jelentős mértékű és progresszív lehet. A kezelés kezdetekor fel kell hívni a betegek figyelmét erre a kockázatra és tájékoztatni kell őket a hízást ellensúlyozó módszerekről.

Szisztémás lupus erythematosus
A valproát ritkán szisztémás lupus erythematosust indukálhat, vagy ronthatja a fennálló lupus erythematosust.

Hyperammonaemia
A valproát fokozza a hyperammonaemia kockázatát, ezért a kezelés elkezdése előtt anyagcsere vizsgálatokat kell végezni, ha az urea ciklus enzimdefektusa merül fel.

Pajzsmirigyhormonok
Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza a lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy klinikai romlás
Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatták ki (lásd 5.1 pont). A fokozott kockázat oka nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a valproinsav vonatkozásában sem.
Ezért fokozottan kell figyelni öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni.

Cukorbetegek
Mivel a valproát nagyrészt a vesén keresztül ürül, részben ketontestek formájában, ál-pozitív vizeleteredményt adhat a cukorbetegség kivizsgálásakor.

Epilepszia
A valproát hirtelen elhagyása a rohamok gyakoriságának fokozódásához vezethet.

A Convulex kapszula szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában a készítmény nem szedhető.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek
A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz ? (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher szindrómában szenvednek.
POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél erre a betegségre utaló tünetek - többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával - figyelhetők meg. A POLG mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Szorbit
A Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 4,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.
A Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 7,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.
A Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 12,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A valproát hatása más gyógyszerekre

- Neuroleptikumok, MAO gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek
A valproát fokozhatja más pszichotróp gyógyszerek, pl. a neuroleptikumok, MAO gátlók, antidepresszánsok és a benzodiazepinek hatását. Ezért szoros klinikai megfigyelés javasolt és az adagot szükség szerint módosítani kell. Klonazepámmal kombinálva a valproát absence rohamot indukálhat.

- Alkohol
A valproát fokozhatja az alkohol hatását.

- Fenobarbitál
A valproát megemeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (hepatikus metabolizmusának gátlása révén), amely szedációhoz vezethet, főként gyerekeknél. Ezért a kombinált kezelés első 15 napjában folyamatos klinikai megfigyelés alatt kell a beteget tartani és szedáció észleléseskor azonnal csökkenteni kell az adagot. Szükség lehet a fenobarbitál plazmakoncentrációjának ellenőrzésére is.

- Primidon
A valproát megemeli a primidon plazmaszintjét, amely a nemkívánatos hatások (pl. szedáció) fokozódásához vezet; hosszú távú kezeléskor ezek a tünetek általában megszűnnek. A kombinált kezelés kezdetekor szoros klinikai megfigyelés javasolt és szükség szerint módosítani kell az adagot.

- Fenitoin
A valproát csökkenti a fenitoin összkoncentrációját a plazmában. Továbbá, a valproát hatására megnő a fenitoin szabad frakciójának a koncentrációja, amely túladagolásra utaló tüneteket eredményezhet (a valproát leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötésekről és csökkenti a fenitoin hepatikus metabolizmusát). Ezért szoros klinikai megfigyelés javasolt. A fenitoin vérszintjének ellenőrzésekor elsősorban a szabad frakció szintjét kell figyelembe venni.

- Karbamazepin
A valproát és a karbamazepin egyidejű alkalmazásakor beszámoltak klinikai toxicitás kialakulásáról, mivel a valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatásait. Szoros klinikai megfigyelés javasolt, főként a kombinált kezelés kezdetekor; szükség lehet az adag módosítására.

- Lamotrigin
A valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és növelheti az átlagos felezési időt. Szükség szerint módosítani kell az adagot (csökkenteni kell a lamotrigin adagját). A lamotrigin és a valproát kombinációja növelheti a súlyos bőrreakciók kockázatát, főként gyerekeknél.

- Zidovudin
A valproát megemelheti a zidovudin plazmakoncentrációját, amely fokozott zidovudin toxicitást eredményezhet.

- K-vitamin dependens antikoagulánsok és acetilszalicilsav
Fokozódhat a warfarin és más kumarin származékok antikoaguláns, valamint az acetilszalicilsav thrombocyta aggregáció gátló hatása, mivel a valproát leszorítja ezeket a gyógyszereket a plazmafehérje-kötésekről. Orális antikoaguláns kezelés során gyakran kell ellenőrizni a prothrombin időt.

- Temozolomid
A temozolomid és a valproát egyidejű alkalmazásakor kis mértékben csökkenhet a temozolomid clearance-e, amelyet azonban nem tartanak klinikailag relevánsnak.

- Nimodipin
A nátrium-valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén.

Más gyógyszerek hatása a valproátra

Az enziminduktor hatású antiepileptikumok (fenitoin, fenobarbitál, primidon, karbamazepin) csökkenthetik a valproát plazmakoncentrációját. Kombinált kezelés esetén az adagot a vérszintnek megfelelően kell beállítani.

Ugyanakkor a valproát és a felbamát kombinációjakor megnőhet a valproát vérszintje. Ezért ellenőrizni kell a valproinsav adagolását.

Mind a meflokvin, mind a klorokvin csökkentheti a görcsküszöböt. Továbbá, a meflokvin csökkentheti a valproát vérszintjét. Ezért szükség lehet a valproinsav adagjának módosítására.

A valproinsav és más, erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (pl. az acetilszalicilsav) egyidejű alkalmazásakor megnőhet a valproinsav szabad frakciójának plazmakoncentrációja.

A cimetidin vagy az eritromicin egyidejű alkalmazásakor megnőhet a valproát vérszintje (a csökkent hepatikus metabolizmus miatt).

A karbapenem típusú antibiotikumok hatására a valproát vérszintje szubterápiás szint alá csökkenhet. Szorosan kell ellenőrizni a valproát vérszintjét, ha az ilyen típusú antibiotikumok kombinációja elkerülhetetlen.

A kolesztiramin csökkentheti a valproinsav felszívódását.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is
Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó.
Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a valproát a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében.

Metamizol
A valproát metamizollal való együttes alkalmazása, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 indukálója, a valproát plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja a klinikai hatásosság potenciális csökkenésével együtt.
Ezért óvatosság szükséges, ha a metamizolt és a valproátot egyidejűleg használják, a klinikai választ és/vagy a gyógyszerszintet adott esetben ellenőrizni kell.

Egyéb interakciók

A valproinsav és az újabb, farmakodinámiás szempontból még nem teljesen ismert antiepileptikumok kombinálásakor fokozott elővigyázatosság javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A valproát ellenjavallt bipoláris zavar és migrén kezelésére terhesség alatt.
A valproát ellenjavallt epilepszia kezelésére terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatíva az epilepszia kezelésére. A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Teratogenitás és fejlődési zavarok
Mind a valproát monoterápia, mind a valproát politerápia a terhesség kóros következményeivel jár. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes politerápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia.
Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán (lásd 5.2 pont).
Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

Veleszületett fejlődési rendellenességek
Egy meta-analízis adatai (beleértve regisztereket és kohorsz vizsgálatokat) azt mutatták, hogy a terhesség alatt valproát monoterápiában részesülő epilepsziás nők gyermekeinek 10,73%-a szenved veleszületett fejlődési rendellenességben (95% CI:8,16 - 13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3%. A kockázat dózisfüggő, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható.

A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak- és szájpadhasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali aplasiáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák.

In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak.

In utero valproát-expozíció veleszületett szemrendellenességeket okozhat (beleértve a colobomát, microphthalmiát), amelyeket más veleszületett rendellenességekkel együtt jelentettek. Ezek a szemrendellenességek befolyásolhatják a látást.

Fejlődési zavarok
Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége az egész terhesség alatt nem zárható ki.

In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok.

Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól.

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus (körülbelül ötszörös) az átlag népességhez viszonyítva.

Korlátozott számú adat arra utal, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder = ADHD).

Fogamzóképes korú nők
Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek
Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Ha egy nő terhességet tervez
Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.
Bipoláris zavar és migrén indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy a bipoláris zavar, migrén kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.

Terhes nők
A valproát alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt bipoláris zavar kezelésére és migrénes rohamok megelőzésére. A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak.

Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy:
- A legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazma csúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont).

Minden, a terhesség alatt valproát expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket.

Újszülöttkori kockázat
- Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni.
- Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett.
- Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett.
- Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiper-ingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett.

Szoptatás
A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van.
Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont).

A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Convulex-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembe vételével kell meghozni.

Termékenység
Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteron szintek eseteiről számoltak be valproátot szedő nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont). Az esetjelentések azt mutatják, hogy a fertilitási zavarok megszűnnek a kezelés megszakítása után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.
Fel kell hívni azonban a betegek figyelmét, hogy átmeneti álmosság előfordulhat, főként kombinált, több antiepileptikummal történő kezelés esetén vagy benzodiazepinek egyidejű alkalmazásakor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások csoportosítására az alábbi gyakorisági kategóriákat alkalmazzák:
Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A valproát gátolja a thrombocyta aggregáció második fázisát, amely a vérzési idő megnyúlásához és gyakran thrombocytopeniához vezet. Ezek az eltérések általában a javasoltnál nagyobb adagok mellett fordulnak elő és reverzibilisek. A VIII-as/von Willebrand faktor hiánya miatt kialakuló thrombocytopenia szintén megnyúlt vérzési időt okozhat. A fibrinogénszint izolált csökkenése is előfordulhat.
Gyakran enyhe, reverzibilis csontvelődepresszió fordulhat elő. Spontán véraláfutások vagy vérzések jelentkezésekor fel kell függeszteni a gyógyszer szedését mindaddig, amíg az okokat ki nem vizsgálják. Agranulocytosis és ritkán lymphocytosis is előfordulhat. Ritkán beszámoltak vörösvérsejt hypoplasiáról, leukopeniáról és pancytopeniáról; a kezelés elhagyása után a vérkép normalizálódott.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Esetenként beszámoltak vasculitis előfordulásáról. Beszámoltak allergiás reakciókról is (bőrkiütéstől a túlérzékenységi reakciókig). Ritkán beszámoltak szisztémás lupus erythematosusról.

Endokrin betegségek és tünetek
Beszámoltak dysmenorrhoea és amenorrhoea izolált eseteiről. Nagyon ritkán gynecomastia fordult elő.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Ritkán kóros elhízást jelentettek. Előfordulhat hyperammonaemia normális májfunkciós tesztek mellett. Izolált és mérsékelt fokú hyperammonaemia gyakran jelentkezhet, amely általában átmeneti és a kezelést nem kell elhagyni. A valproinsavat azonban el kell hagyni, ha klinikai tünetek társulnak, pl. hányás, ataxia és fokozódó tudatzavar. Beszámoltak neurológiai tünetekkel járó hyperammonaemiáról is (lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Ritkán beszámoltak oedema előfordulásáról.

Pszichiátriai kórképek
Depresszió.

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Esetenként beszámoltak ataxiáról, vertigoról és tremorról, amelyek úgy tűnik dózisfüggő hatások.
Beszámoltak szedációról is, általában más antiepileptikumok egyidejű szedésekor. Monoterápia során ritkán előfordult a kezelés elején és általában átmeneti volt. Ritkán beszámoltak letargiáról és zavartságról, amely esetenként soporhoz vezetett vagy hallucinációkkal ill. epilepsziás rohamokkal társult. Nagyon ritkán encephalopathia és kóma fordult elő. Ezek a tünetek általában nagy kezdő adagok mellett, az adag gyors emelésekor vagy más antiepileptikumok, főként a fenobarbitál egyidejű alkalmazásakor fordultak elő. A gyógyszer elhagyásakor vagy az adag csökkentésekor legtöbbször reverzibilisek voltak.
Nagyon ritka esetben beszámoltak reverzibilis extrapiramidalis tünetekről, pl. parkinsonismusról, ill. reverzibilis agyi atrophiával társuló reverzibilis demenciáról.
A betegek élénkebbé válhatnak. Ez általában előnyös, azonban esetenként beszámoltak agresszióról, hiperaktivitásról és egyéb viselkedészavarról.
Ritkán beszámoltak reverzibilis vagy nem reverzibilis fülzúgásról és hallásromlásról, de nem állapítottak meg oki összefüggést.
Ritkán beszámoltak fejfájásról és nystagmusról.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritkán beszámoltak pancreatitis előfordulásáról, néha halálos kimenetellel is (lásd 4.4 pont). Nőhet az étvágy és a valproinsav nagyon gyakran okoz hízást, amely jelentős mértékű és progresszív lehet (lásd 4.4 pont). A kezelés elején enyhe emésztőrendszeri tünetek jelentkezhetnek. Émelygés, hányás, hasmenés, anorexia és székrekedés is előfordulhat.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kezdetben átmeneti transzamináz emelkedés fordulhat elő. Valproinsav kezelés mellett ritkán súlyos májkárosodás kialakulásáról számoltak be, amely esetenként halálos kimenetű volt (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak porphyriáról.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: a köröm és a körömágy rendellenességei.
Egyes betegeknél átmeneti hajhullás fordult elő. Ez a hatás nem tűnik dózisfüggőnek. A haj általában hat hónapon belül újranő, de az új haj a korábbiaknál hullámosabb lehet. Ritkán porphyriáról számoltak be. Nagyon ritkán hirsutismus és akne előfordulásáról számoltak be.
Ritkán bőrreakciókról, mint exanthemaszerű bőrkiütésről számoltak be. Kivételes esetekben toxicus epidermalis necrolysisről, Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforméről számoltak be.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Convulex gyomornedv-ellenálló lágy kapszula milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori: vizeletinkontinencia.
Valproinsav kezelés mellett izolált esetekben beszámoltak Fanconi-szindróma kialakulásáról (proximális renalis tubularis funkciózavar, glycosuriával, aminosavuriával, phosphaturiával és uricosuriával), amelynek oka nem egyértelmű.

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek
Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők
A valproát biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőttekéhez, de néhány mellékhatás súlyosabb vagy elsősorban a gyermek korcsoportban megfigyelt. Különösen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata a csecsemőknél és kisgyermekeknél, főként 3 év alatti gyermekeknél. A kisgyermekek különösen ki vannak téve a pancreatitis veszélyének is. Ezek a kockázatok az életkor növekedésével csökkennek (lásd 4. 4 pont). A gyermek korcsoportban elsősorban pszichiátriai kórképek, például agresszió, izgatottság, figyelemzavar, rendellenes viselkedés, pszichomotoros hiperaktivitás és tanulási zavar figyelhető meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.