Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszöggel, melyben "DO" jelölés található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mg drospirenon és 0,03 mg etinilösztradiol filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag:48,17 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hidegen duzzadó keményítő povidon 25 magnézium-sztearát Tablettabevonat: hipromellóz makrogol 6000 talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Orális fogamzásgátlás. A Yadine felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Yadine alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. Adagolás Hogyan kell szedni a gyógyszert? A csomagoláson feltüntetett irányban haladva napi egy tablettát kell bevenni 21 egymást követő napon keresztül, naponta lehetőleg azonos időpontban, szükség esetén kevés folyadékkal. A következő csomag szedését a 7 napos tablettamentes időszak után kell megkezdeni, amelynek során általában megvonásos vérzés jelentkezik. Ez általában a szedési szünet 2-3. napján kezdődik és a következő csomag szedésének kezdetekor még tarthat. Hogyan kell elkezdeni a Yadine szedését? A megelőző hónapban hormonális fogamzásgátlást nem alkalmazó nők: A tabletta szedését a nő természetes menstruációs ciklusának (a havivérzésének) első napján kell elkezdeni. A szedés a ciklus 2.-5. napján is elkezdhető, de ebben az esetben, az első ciklusban a tablettaszedés első 7 napján ajánlatos barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni. Kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlók/COC, hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) áttérő nők: Lehetőleg a korábban használt COC-készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt gyógyszerszünet (vagy placebo-időszak) befejeződését követő napon kell elkezdeni a Yadine szedését. Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Yadine szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne. Monokomponensű progesztogénkészítményről (csak progesztogént tartalmazó tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogéntartalmú intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők: A csak progesztogén-hatóanyagú tablettát szedő nők bármikor, az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján válthatnak a Yadine szedésére. Azonban mindegyik esetben fel kell hívni a figyelmüket, hogy használjanak kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt a tablettaszedés első 7 napján. Az első trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után: A nő azonnal elkezdheti a tabletta szedését. Nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazni. Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után: A nőknek az tanácsolható, hogy szülést vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítást követő 21-28. napon kezdjék el a Yadine szedését. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került szexuális aktusra, ki kell zárni a terhességet, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését. A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban. Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta? Ha kevesebb mint 12 órát késett a nő a tabletta bevételével, nem csökken a fogamzásgátlás hatékonysága. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, és a szedést a szokásos időpontokban kell tovább folytatni. Ha több mint 12 órát késett a nő a tabletta bevételével, csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága. Ebben az esetben a következő alapszabályokat kell alkalmazni: 1. A tabletta szedését 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni. 2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek-rendszer működésének megfelelő mértékű gátlásához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges. Mindezek alapján a mindennapi gyakorlatban a következő útmutatás adható: Első hét A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tablettaszedést. A következő 7 nap folyamán kiegészítő fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális aktusra került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a tablettaszedési szünethez, annál nagyobb a terhesség valószínűsége. Második hét A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tabletta szedését. Ha az ezt megelőző 7 napban nem vétett szedési hibát, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazni. Megelőző szedési hiba, illetve egynél több tabletta kihagyása esetén viszont, 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges. Harmadik hét A közelgő tablettaszedési szünet miatt igen nagy a teherbeesés kockázata, de a szedési rend módosításával elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Ha a nő a kimaradt tablettát megelőző 7 napban nem vétett szedési hibát, kövesse az alábbi két módszer egyikét, így nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlás. Ha a kimaradt tablettát megelőző héten szedési hibát vétett, azt kell tanácsolni a nőnek, hogy az alábbiak közül az első módszert válassza és 7 napon keresztül alkalmazzon kiegészítő fogamzásgátlást. 1. A nő az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolja, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontokban folytassa a tablettaszedést. A csomag kiürülése után a következő csomag szedését azonnal kezdje el, azaz ne tartson tablettaszedési szünetet. Bár ebben az esetben valószínűleg csak a második csomag gyógyszer szedésének befejezésekor jelentkezik megvonásos vérzés, a tablettaszedés során pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet. 2. Az a megoldás is javasolható, hogy hagyja abba a tablettaszedést a jelenlegi csomagból és (a kimaradt tabletták napjait is beleszámítva) tartson 7 napos szünetet. A szünet után a szedést folytassa a következő csomaggal. Tabletta kihagyása esetén, ha az első szabályos szedési szünetben nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségével számolni kell. Mi a teendő emésztőrendszeri zavarok esetén? Súlyos emésztőrendszeri zavarok (pl. hányás vagy hasmenés) esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő védekezés szükséges. A gyógyszer bevételét követő 3-4 órás időszakban jelentkező hányás esetén a " Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?" szakaszban ismertetett, a kimaradt tabletták pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha az illető nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag tablettá(ka)t bevennie. A menstruáció időpontjának módosítása vagy elhalasztása A vérzés késleltetése érdekében a nő a csomag befejezése után a szedést szünet nélkül folytassa egy újabb csomag Yadine tablettával. A szedési periódus addig folytatható, ameddig szükséges, egészen a második csomag végéig. Közben pecsételő vagy áttöréses közti vérzés jelentkezhet. A Yadine rendszeres szedését a 7 napos gyógyszerszünet után folytathatja. A havi vérzés szokásos napjainak módosítása érdekében a kívánt napok számával le lehet rövidíteni a tablettaszedési szünetet. Minél rövidebb a szedési szünet, annál valószínűbb, hogy annak során nem jelentkezik megvonásos vérzés és, hogy a második csomag szedése során pecsételő vagy áttöréses vérzés lép fel (ugyanúgy, mint a megvonásos vérzés késleltetése esetén). Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Yadine filmtabletta csak az első menstruáció után javallt. Nincsenek arra utaló adatok, hogy szükség lenne a dózis módosítására. Időskorúak Nem értelmezhető. A Yadine filmtabletta nem javallt a menopauza után. Májkárosodás A Yadine filmtabletta ellenjavallt azoknál a nőknél, akiknek májkárosodásuk van (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás A Yadine filmtabletta ellenjavallt azoknál a nőknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk vagy akut veseelégtelenségük van (lásd 4.3 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A kombinált hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók az alábbi állapotokban. Abban az esetben, ha a fogamzásgátló szedésének ideje alatt először jelentkezik valamelyik felsorolt betegség, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását. * Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata o Vénás thromboembolia - jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]). o A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve Faktor V Leiden mutációt), antithrombin III-hiány, protein C-hiány, protein S-hiány. o Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont). o Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont). * Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata o Artériás thromboembolia - jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromális állapot (pl. angina pectoris). o Cerebrovascularis betegség - jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromális állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA). o Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans). o Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben. o Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például: * értünetekkel járó diabetes mellitus * súlyos hypertonia * súlyos dyslipoproteinaemia * Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkciós értékek nem normalizálódnak. * Súlyos veseelégtelenség vagy akut veseelégtelenség. * Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat. * Ismert vagy feltételezett nemihormon-dependens malignómák (pl. nemi szervek, emlő rosszindulatú daganatai). * Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés. * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Yadine egyidejű alkalmazása ellenjavallt az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt és dazabuvirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések * Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Yadine alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel. * Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Yadine alkalmazását. * Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns-terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns-terápia (kumarinok) teratogenitása miatt. * Keringési betegségek A vénás thromboembolia (VTE) kockázata Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Más készítmények, mint például a Yadine alkalmazása esetén ez a kockázat akár kétszeres is lehet. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Yadine alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik. Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább). Becslések szerint1 drospirenont tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül 9-12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt; míg a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nők közül körülbelül 62-nőnél történik ilyen. Mindkét esetben, a VTE évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum időszakban vártnál. A VTE az esetek 1-2%-ban halálos kimenetelű lehet. A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be. A VTE kockázati tényezői A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat). A Yadine alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben a VTE összkockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: A VTE kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Elhízás (a testtömegindex (BMI) nagyobb mint 30 kg/m2) A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak. Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a 4 óránál hosszabb repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél. Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Yadine alkalmazását előzetesen nem függesztették fel. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne. VTE-vel összefüggő más egészségi probléma Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia Előrehaladott életkor Különösen 35 éves kor felett A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés. Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (az erre vonatkozó információkért lásd 4.6 pont). A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak: - egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat, - a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg, - az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése. A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak: - hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédülékenység vagy szédülés; - szapora vagy rendszertelen szívverés. E tünetek némelyike (pl. "légszomj", "köhögés") nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés). Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul. Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Az ATE kockázati tényezői Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Yadine alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben az összkockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az ATE kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Előrehaladott életkor Különösen 35 éves kor felett Dohányzás A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást. Hypertonia Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2) A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne. Migrén A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását. Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus. Az ATE tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed. A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak: - az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége; - hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar; - hirtelen kialakuló zavartság, beszédzavar vagy beszédértési zavar; - az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar; - hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás; - eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül. Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak. A myocardialis infarctus tünetei közé tartozhatnak: - mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés; - a hátba, állba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort; - teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés; - verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés; - rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj; - szapora vagy rendszertelen szívverés. Orvosi vizsgálat/konzultáció A Yadine alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Yadine más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén. A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni. Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben. Daganatok Egyes epidemiológiai vizsgálatokban tartós COC-szedőknél (> 5 év) a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak vagy egyéb tényezőknek, mint pl. a human papillomavírus (HPV) zavaró hatásának. Ötvennégy (54) epidemiológiai vizsgálat meta-analízise során megállapították, hogy kissé emelkedett az emlőrák diagnózisának relatív kockázata (RR=1,24) a jelenleg COC-t szedő nőknél. A megnövekedett kockázat fokozatosan eltűnik a COC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többlet esetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. Ezek a vizsgálatok nem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Az észlelt kockázatnövekedés tükrözheti azt, hogy a fogamzásgátlót szedő nőknél hamarabb diagnosztizálják az emlőrákot, vagy a COC-k hatását is, esetleg a kettő kombinációjának a következménye. A diagnosztizált emlőrákos esetek általában klinikailag kevésbé előrehaladottak a valaha COC-t szedőknél, mint a COC-t soha nem szedőknél. Ritkán benignus májtumorokat, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek a COC-t szedőknél. Izolált esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzéshez vezettek. A differenciáldiagnózis során számításba kell venni a májtumorok lehetőségét, ha súlyos felhasi fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominális vérzés jelei jelentkeznek a COC-t szedő nőknél. Nagyobb dózisú COC-k használata esetén (50 mikrogramm etinilösztradiol) csökken az endometrialis és a petefészek-daganatok kockázata. Még nem állapították meg, hogy ez kisdózisú COC-k esetén is helytálló-e. A malignus daganatok életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Egyéb állapotok A Yadine progesztinkomponense egy káliummegtakarító tulajdonságokkal bíró aldoszteron-antagonista. A legtöbb esetben nem várható a káliumszint növekedése. Egy klinikai vizsgálatban azonban néhány enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegnél egyidejű káliummegtakarító gyógyszerek szedése esetén a szérum káliumszintje mérsékelten, de nem szignifikánsan emelkedett a drospirenon szedése alatt. Ezért javasolt a szérum-káliumszint ellenőrzése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az első kezelési ciklus során, valamint ha a kezelés előtti káliumszint a normál tartomány felső határán van, különösen káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Lásd 4.5 pont. Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát. Bár a kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nőknél gyakran észlelhető enyhe vérnyomás-emelkedés, a klinikailag releváns hypertonia ritka. Mindazonáltal, ha a kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazásának ideje alatt derül fény tartósan fennálló, klinikai szempontból jelentős hypertoniára, ajánlatos abbahagyni a fogamzásgátló használatát, és elkezdeni a vérnyomáscsökkentő kezelést. Abban az esetben, ha ezt az orvos megfelelőnek ítéli, a vérnyomás sikeres beállítása után újrakezdhető a kombinált orális fogamzásgátlók szedése. Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok kombinált orális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt előfordulnak vagy súlyosbodnak: cholestasis okozta icterus és/vagy pruritus; epekőképződés; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemias szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta hallásvesztés. Örökletes angiooedemában szenvedő nőknél az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az angiooedema tüneteit. A májműködés akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC-szedés felfüggesztését. A korábban, terhesség alatt vagy nemi hormon szedése során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasis okozta pruritus kiújulása esetén le kell állítani a COC szedését. Bár a kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját, és a glükóztoleranciát, de nincs arra vonatkozó adat, mely szerint módosítani kellene az kisdózisú orális fogamzásgátlókat szedő (<0.05 mg etinilösztradiol) cukorbeteg nők antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal, a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt gondosan monitorozni kell a diabeteses nők állapotát. Az endogén depresszió, epilepszia, Crohn-betegség és colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették COC-szedés alatt. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 szakasz). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. Esetenként előfordulhat chloasma, különösen kórelőzményben szereplő chloasma gravidarum esetén. Chloasmára hajlamos nők kerüljék a napsugárzást és az ultraibolya sugárzást COC-szedés alatt. A készítmény 48,17 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az ALAT-szint (SGPT) emelkedése Klinikai vizsgálatok során a hepatitis C-vírusfertőzés (HCV) miatt ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir- és dazabuvir-tartalmú gyógyszerrel kezelt betegek közül azoknál a nőknél, akik etinilöszradiol-tartalmú gyógyszereket, mint pl. kombinált hormonális fogamzásgátlókat (CHC-kat) alkalmaztak, szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normálérték felső határának (ULN) ötszöröse fölé emelkedett transzamináz-szint (ALAT) (lásd 4.3 és 4.5 pont). A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát a kihagyott tabletták (lásd 4.2 pont), emésztőrendszeri zavarok (lásd 4.2 pont), és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik. A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai Minden COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések klinikai kivizsgálásával célszerű megvárni a hormonális egyensúly stabilizálódását, amihez általában 3 ciklus szükséges. Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem hormonális okokat, vagyis a terhességet és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni. Ennek érdekében diagnosztikus küret is szükségessé válhat. Egyes nőknél előfordulhat, hogy nem jelentkezik megvonásos vérzés a gyógyszerszünet ideje alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a gyógyszert, valószínűtlen a terhesség. Azonban, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, csak a terhesség kizárását követően folytatható a fogamzásgátló szedése. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. 4.9. Túladagolás Nincs tapasztalat a Yadine túladagolásával kapcsolatban. A kombinált orális fogamzásgátlókkal szerzett általános tapasztalat alapján ilyen esetben hányinger, hányás és megvonásos vérzés jelentkezhet. Menarché előtt álló fiatal lányoknál is előfordulhat megvonásos vérzés, ha véletlenül beveszik a gyógyszert. Antidotum nem áll rendelkezésre, a kezelés tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni az esetleges interakciók felismerése érdekében. Más gyógyszerek hatása a Yadine filmtablettára Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a nemi hormonok fokozott clearance-ét eredményezheti és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet. Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat. Rövidtávú kezelés Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az egyidejű gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint a tabletták a COC-t tartalmazó dobozban, a következő doboz COC-t közvetlenül az előző doboz tabletta után kell elkezdeni szedni, a szokásos tablettamentes időszak nélkül. Hosszútávú kezelés Olyan nőbetegekben, akiknél hosszútávú kezelést alkalmaznak májenzim-indukciót okozó hatóanyagokkal, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. A szakirodalomban a következő interakciókat jelentették: A COC-k clearance értékét fokozó hatóanyagok (a COC-k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), mint: Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz és esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát, valamint a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények. A COC-k clearance értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok: COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV-proteáz inhibitorok és a nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, csökkenthetik vagy emelhetik az ösztrogén vagy a gesztagének plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet. Ezért az együttesen szedett HIV/HCV-elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, a proteáz-inhibitorral vagy a nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval kezelt nőknél kiegészítő barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni. A COC-k clearance értékét csökkentő hatóanyagok (enzim inhibitorok): Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége továbbra is ismeretlen. A CYP3A4 enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztin vagy mindkettő hatóanyag plazmakoncentrációja megnövekedhet. Egy drospirenon (3 mg/nap)/etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációval végzett többdózisos vizsgálat során, az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő 10 napig tartó együttes alkalmazás hatására az AUC (0-24 h) értékek a drospirenon esetében 2,7-szeresére, az etinilösztradiol esetében pedig 1,4-szeresére emelkedtek. Napi 60 mg - 120 mg etorikoxib 0,035 mg etinilösztradiol-tartalmú kombinált hormonális fogamzásgátlóval együtt adagolva, az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának 1,4-1,6-szoros emelkedését okozta. A Yadine hatása más gyógyszerekre A COC-k befolyásolhatják más hatóanyag metabolizmusát, következésképpen azok plazma és a szöveti koncentrációi emelkedhetnek (pl. ciklosporin) vagy csökkenhetnek (pl. lamotrigin). Az omeprazolt, szimvasztatint vagy midazolámot mint markeranyagot szedő önkéntes nőkön végzett in vivo interakciós vizsgálatok alapján, a 3 mg-os dózisban adott drospirenon valószínűleg nem befolyásolja más hatóanyagok citokróm P450-mediált metabolizmusát klinikailag releváns mértékben. Klinikai adatok alapján az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2-szubsztrátok clearance-ét, ami ezeknek az anyagoknak a csekély (pl. teofillin) vagy mérsékelt (pl. tizanidin) plazmakoncentráció-emelkedéséhez vezet. Farmakodinámiás interakciók A ribavirinnel együtt vagy anélkül adott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt és dazabuvirt tartalmazó gyógyszerek és a Yadine egyidejű alkalmazása fokozhatja az ALAT-érték (SGPT) emelkedésének kockázatát (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ezért a Yadine-t szedőknek ezen gyógyszerkombinációk alkalmazásának megkezdése előtt alternatív fogamzásgátlási módszerre kell váltaniuk (pl. csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra, vagy nem hormonális módszerre). A Yadine szedését a gyógyszeres kezelés befejezése után 2 héttel lehet újrakezdeni. Veseelégtelenségben nem szenvedő betegeknél drospirenon és ACE-inhibitorok vagy NSAID-ok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a szérum-káliumszinteket. Azonban a Yadine együttadását aldoszteron-antagonistákkal vagy káliummegtakarító diuretikumokkal nem vizsgálták. Ilyen esetben a szérum káliumszintjét az első kezelési ciklus során ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Interakciók egyéb formái Laboratóriumi vizsgálatok A fogamzásgátló szteroidok befolyásolhatják bizonyos laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, beleértve a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és veseműködés biokémiai paramétereit; a hordozófehérjék (pl. kortikoszteroid-kötő globulin és lipid/lipoprotein frakciók) plazmaszintjét; valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás, és a fibrinolízis paramétereit. A változások általában a laboratóriumi normáltartományon belül maradnak. A drospirenon enyhe anti-mineralokortikoid aktivitásánál fogva emeli a plazmarenin-aktivitást és a plazma aldoszteronszintjét. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) szedő nőknél észlelt súlyos nemkívánatos hatásokat lásd a 4.4 pontban is. A következő mellékhatásokat jelentették a Yadine alkalmazása során (a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra): Szervrendszer (MedDRA) A mellékhatás gyakorisága Gyakori Nem gyakori Ritka ? 1/100 - < 1/10 ? 1/1000 - < 1/100 ? 1/10000 - < 1/1000 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, Asthma Pszichiátriai kórképek Depressziós hangulat Libido csökkenése, Libido növekedése Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Hypoacusis Érbetegségek és tünetek Migrén Hypertonia, Hypotonia Vénás thromboembolia (VTE), Artériás thromboembolia (ATE) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás, Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Akne, Ekcéma, Pruritus, Alopecia Erythema nodosum, Erythema multiforme A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menstruációs problémák, Köztes vérzések, Emlőfájdalom, Emlőérzékenység, Leukorrhoea, Hüvelyi candidiasis Emlőmegnagyobbodás, Hüvelygyulladás Emlőváladékozás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Folyadék-visszatartás, Testsúlynövekedés, Testsúlycsökkenés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, tranziens ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található. A következő súlyos mellékhatásokat észlelték kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) szedő nőknél, amelyeket a 4.4. pontban részletezünk: - vénás thromboemboliás betegségek; - artériás thromboemboliás betegségek; - hypertonia; - májdaganatok; - állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC-szedéssel: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, uterus myoma, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-féle chorea, haemolyticus uraemiás szindróma, cholestaticus sárgaság; - chloasma; - a májfunkció akut vagy krónikus zavarai - a májfunkciós értékek normalizálódásáig - szükségessé tehetik a COC-szedés abbahagyását; - örökletes angiooedemában szenvedő nőknél az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az angiooedema tüneteit. Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett a CHC-szedők körében. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többletesetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC-kel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd 4.3 és 4.4 pont. Interakciók Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: progesztogének és ösztrogének fix kombinációi; ATC-kód: G03AA12 Pearl-index (a módszer hibája): 0,11 (a 97,5%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,60). A teljes Pearl-index (módszerhiba + a beteg hibája [a helytelen alkalmazásból eredő hiba]): 0,31 (a 97,5%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,91). A Yadine fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul, amelyek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása és az endometrium változásai. A Yadine egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol és a progesztogén drospirenon hatóanyaggal. Terápiás adagban a drospirenonnak antiandrogén és enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai is vannak. Ösztrogén, glükokortikoid és antiglükokortikoid hatása nincs. Ez a drospirenonnak a természetes progeszteron hormonhoz hasonló farmakológiai profilt kölcsönöz. Klinikai vizsgálatok adatai utalnak arra, hogy a Yadine enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai enyhe antimineralokortikoid hatást eredményeznek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Drospirenon Felszívódás A szájon át bevett drospirenon gyorsan és csaknem teljesen felszívódik. A kb. 38 ng/ml-es maximális hatóanyag-szérumkoncentrációt az egyszeri dózis bevételét követően kb. 1-2 óra múlva éri el. A biohasznosulás 76-85% között van. Egyidejűleg történő táplálékbevitel nem befolyásolja a drospirenon biohasznosulását. Eloszlás Szájon át történő alkalmazást követően a drospirenon szérumkoncentrációja 31 órás felezési idővel csökken. A drospirenon a szérumfehérjéhez kötődik, nem kötődik a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG), sem a kortikoidkötő globulinhoz (CBG). A teljes szérum-hatóanyagkoncentrációknak csak 3-5%-a van jelen szabad szteroid formában. Az etinilösztradiol által kiváltott SHBG-növekedés nem befolyásolja a drospirenon szérumproteinhez való kötődését. A drospirenon átlagos látszólagos megoszlási térfogata 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotranszformáció Szájon át történő alkalmazást követően a drospirenon jelentős mértékben metabolizálódik. A fő anyagcseretermékek a plazmában a drospirenon lakton gyűrűjének felnyílásával keletkező savas forma, valamint a 4,5-dihidro-drospirenon-3-szulfát, amely redukcióval és közvetlenül ezután végbemenő szulfatációval keletkezik. A drospirenon a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizmuson is átesik. In vitro, a drospirenon csekély vagy közepes mértékben képes gátolni a következő citokróm P450-enzimeket: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4. Elimináció A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak nyomokban ürül ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai a széklettel és a vizelettel ürülnek ki 1,2 és 1,4 közötti exkréciós sebességgel. A metabolitok exkréciós felezési ideje a vizelettel és a széklettel körülbelül 40 óra. Egyensúlyi farmakokinetikai jellemzők Egy kezelési ciklus alatt a drospirenon maximális szérumkoncentrációi egyensúlyi állapotban 70 ng/ml körül vannak, amelyek 8 napos kezelés után alakulnak ki. A drospirenon szérumszintjei körülbelül 3-szorosukra kumulálódnak a terminális felezési idő és az adagolási intervallum arányának következményeként. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás hatása Enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél a drospirenon szérumszintjei egyensúlyi állapotban (kreatinin-clearance CLcr 50-80 ml/perc) megfelelnek a normál vesefunkcióval rendelkező nők értékeinek. A mérsékelten súlyos vesekárosodásban szenvedő nőknél (CLcr, 30-50 ml/perc) a szérum drospirenonszintje megközelítőleg 37%-kal magasabb, mint a normál vesefunkciójú nőknél. A drospirenonkezelést az enyhe és a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő nők is jól tolerálták. A drospirenonkezelés semmilyen klinikailag szignifikáns hatást nem gyakorolt a szérum káliumszintjére. Májkárosodás hatása Egy egyszeri dózisú vizsgálatban az orális clearance (CL/F) megközelítőleg 50%-kal csökkent a mérsékelten károsodott májfunkciójú önkénteseknél, összehasonlítva a normál májfunkcióval rendelkezőkével. A drospirenon-clearance csökkenése, melyet a mérsékelten károsodott májfunkciójú önkénteseknél megfigyeltek, nem okozott látható különbséget a szérum káliumkoncentrációja tekintetében. Még diabetes, illetve spironolaktonnal való együttes kezelés esetében sem lehetett megfigyelni, hogy a szérum-káliumkoncentráció a normálérték felső határát meghaladta volna, bár ez a két tényező prediszponálja a beteget a hyperkalaemiára. A tanulmány eredményei alapján arra lehet következtetni, hogy a drospirenon/etinilösztradiol kombinációt a mérsékelt fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegek jól tolerálják. Etnikai csoportok A drospirenon és etinilösztradiol farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a japán, illetve fehérbőrű nőknél. Etinilösztradiol Felszívódás A szájon át alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és tökéletesen felszívódik. A kb. 33 pg/ml-es maximális szérumkoncentráció az egyszeri orális beadást követően 1-2 órán belül alakul ki. A preszisztémás konjugáció eredményeképpen az abszolút biohasznosulás és a first pass metabolizmus megközelítőleg 60%. Az egyidejű táplálékbevitel a vizsgált alanyok körülbelül 25%-ában csökkentette az etinilösztradiol biohasznosulását, míg másokban nem volt megfigyelhető változás. Eloszlás Az etinilösztradiol szérumszintjei két fázisban csökkennek, a terminális diszpozíciós fázist körülbelül 24 órás felezési idő jellemzi. Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (körülbelül 98,5%-ban), és az SHBG (nemihormonkötő globulin) valamint a kortikoidkötő globulin (CBG) szérumkoncentrációinak emelkedését indukálja. 5 l/kg-os látszólagos megoszlási térfogatot mutattak ki. Biotranszformáció Az etinilösztradiol a vékonybélben és a májban jelentős first pass metabolizmuson esik át. Az etinilösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen. Az etinilösztradiolra jellemző metabolikus clearance: kb. 5 ml/perc/kg. In vitro az etinilösztradiol a CYP2C19, CYP1A1 és a CYP1A2 reverzibilis inhibitora, valamint gátolja a CYP3A4/5, CYP2C8 és a CYP2J2 enzimeket a működésükben. Elimináció A gyógyszer változatlan formában jelentős mértékben nem ürül. A metabolitok a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi farmakokinetikai jellemzők Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére éri el, valamint az etinilösztradiol szérumszintje kb. 2,0-2,3 faktorú akkumulálódást mutat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Laboratóriumi állatokban a drospirenon és az etinilösztradiol hatásai az ismert farmakológiai hatással összefüggésben jelentkező hatásokra korlátozódtak. Leginkább a reprodukciós toxicitási vizsgálatok mutattak ki fajspecifikusnak tartott embryotoxicus és foetotoxicus hatásokat. A Yadine filmtablettát szedőknél észleltet meghaladó expozíció esetén a szexuális differenciálódásra kifejtett hatásokat figyeltek meg patkánymagzatoknál, de ezt a hatást majmoknál nem észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelési egységek: 21 db filmtabletta 3×21 db filmtabletta 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7473/01 1×21 db OGYI-T-7473/02 3×21 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. június 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. december 7. 1 Ezeket az incidenciaértékeket az összes epidemiológiai vizsgálati adat alapján becsülték, amelyhez a különböző készítményeknek a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz hasonlított relatív kockázatát használták. 2 A tartomány középértéke 5-7 per 10 000 NÉ, a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók relatív kockázata alapján, az ilyen készítmények alkalmazása nélkül tapasztalható, körülbelül 2,3-3,6-os kockázatához viszonyítva. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 2 OGYÉI/65681/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: A Yadine alkalmazása terhesség alatt nem javallt. Ha a Yadine szedése alatt terhesség jön létre, a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani. Bár kiterjedt epidemiológiai vizsgálatokban nem észlelték sem a születési rendellenességek fokozott kockázatát a terhességet megelőzően COC-t szedő nők gyermekeinél, sem teratogén hatásokat a terhesség alatti véletlen COC szedés esetén. Az állatkísérletek nemkívánt hatásokat mutattak ki a terhesség és a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletes adatok alapján a hatóanyagok hormonhatása miatti nemkívánt hatások nem zárhatók ki. Azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges hatások jelentkezését emberben. A Yadine terhesség alatt történő adására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehetne levonni a Yadine terhességre, a magzat vagy az újszülött egészségére gyakorolt negatív hatásait illetően. Jelenleg nem állnak rendelkezésre releváns epidemiológiai adatok. Postpartum időszakban a Yadine újrakezdése esetén figyelembe kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szoptatás: A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a COC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe a COC-szedés alatt. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre is. | 
