Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szintetikus morfinszármazék, centrálisan ható erős fájdalomcsillapító.
ATC kód: N02AX02

Nem szelektív opioid-receptor agonista, fokozott mértékben kötődik a ľ-receptorokhoz. Fájdalomcsillapító hatását elősegíti, hogy gátolja az idegsejtekbe történő noradrenalin- és szerotonin-visszavételt, valamint elősegíti a szerotonin-kiáramlást.
A fájdalomcsillapító hatás per os adást követően 1 óra múlva jelentkezik és mintegy 4-8 órán át tart.
Jelentős haemodinamiás hatást nem fejt ki. Terápiás adagban nem gátolja a légzést, de az ajánlottnál magasabb adagban már légzésdepressziót vált ki, főként parenteralis adás után.

Gyermekek és serdülők
A tramadol enterális és parenterális alkalmazásának hatásait több mint 2000 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban vizsgálták, az újszülöttektől egészen a 17 éves korig bezárólag. Az ezekben a vizsgálatokban tanulmányozott, a fájdalom kezelésére vonatkozó indikációkmagukban foglalták a műtét utáni (elsősorban hasi), a sebészeti foghúzásokat követő, a csonttörések, égési sérülések, traumák okozta fájdalmat, valamint az egyéb fájdalommal járóállapotokat, amelyeknél valószínűleg legalább 7 napig tartó fájdalomcsillapító kezelésre vanszükség.
A tramadol egyszeri, legfeljebb 2 mg/kgadagjánakvagy többszöri, legfeljebb 8 mg/kg napi adagjának (legfeljebb napi 400 mg-ig bezárólag) hatásossága igazoltan felülmúlta a placebót, és felülmúlta vagy azonos volt a paracetamollal, a nalbufinnel, a petidinnel vagy az alacsony dózisú morfinnal. Az elvégzett vizsgálatok a tramadol hatásosságátigazolták. A tramadol biztonsági profiljaa felnőttek és 1 évnél idősebb gyermekek esetébenhasonló volt (lásd 4.2 pont).

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os adagolást követően a tramadol gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A szérum-csúcskoncentráció mintegy 2 óra múlva alakul ki.

Eloszlás
Biohasznosulása a first pass metabolizmus folytán mintegy 68%.
A megoszlási térfogata mintegy 300 l, ami magas szöveti affinitásra utal. A szérumfehérjékhez való kötődés 20%-os. A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Igen kis hányada kiválasztódik az anyatejbe.

Biotranszformáció
A tramadol főként a májban metabolizálódik N- és O-demetiláció révén, az O-demetilált metabolitok glukoroniddá konjugálódnak. Az N-, illetve az O-demetilációt a CYP3A4 illetve a CYP2D6 enzimek katalizálják. A tramadol biotranszformációjában résztvevő CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyikének vagy mindkét típusának gátlása befolyásolhatja a tramadol vagy aktív metabolit plazmakoncentrációját.Az O-demetil-tramadol farmakológiailag aktív.

Elimináció
Az eliminációs felezési idő 5-6 óra, az O-demetil-tramadolé 6-7 óra.
A bevitt hatóanyag 90%-a a vesén át ürül ki, ennek 15%-a változatlan formában. A maradék 10% a széklettel távozik.

Linearitás/nem-linearitás
A terápiás dózisok esetén a farmakokinetikai profil lineáris. A szérumszint és a fájdalomcsillapító hatás közötti összefüggés dózisfüggő, de egyénenként nagy eltérésekkel.

Gyermekek és serdülők
A tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakokinetikáját az egyszeri vagy többszöri dózisú, orális adagolást követően az 1 évestől a 16 éves korú alanyokig bezárólag általában hasonlónak találták a felnőttekéhez képest, amikor az adagolást a testsúlyhoz igazították; azonban 8 éves és az alatti korú gyermekeknél magasabb egyénekközötti variabilitással.

Megvizsgálták 1 év alatti gyermekeknél a tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakokinetikáját, azonban azt nem teljes mértékben jellemezték. Ezt a korcsoportot magában foglaló vizsgálatokból származó adatok alapján az O-dezmetiltramadol CYP2D6-n keresztüli képződésének sebessége újszülötteknél folyamatosan növekszik, és a CYP2D6 aktivitás felnőttekre jellemző szintjeitfeltehetően 1 év körül érik el. Ezen túlmenően a glükuronidációs rendszerek és a veseműködés éretlensége 1 évnél fiatalabb gyermekeknél lassú eliminációt és az O-dezmetiltramadol akkumulációját eredményezheti.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási -vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A tramadol patkányoknál és kutyáknál 6-26 hétig történő, ismételt orális és parenteralis alkalmazása, illetve kutyáknál 12 hónapig történő orális alkalmazása esetében, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok nem igazoltak az anyaggal összefüggően semmilyen változást. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó nagy adagokat követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyálazás, görcsök és a testsúlynövekedés csökkenése. Patkányok, ill. kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg orális adagokat, kutyák pedig 20 mg/ttkg rectalis adagokat mindennemű reakció nélkül toleráltak.

Patkányoknál a tramadol 50 mg/ttkg/nap adagtól felfelé toxikus hatásokat fejtett ki az anyaállatoknál és fokozta az újszülöttek mortalitását. Az ivadékoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina valamint a szem késleltetett megnyílásában nyilvánult meg. A szer a hím fertilitást nem befolyásolta. Nagyobb adagokat (50 mg/ttkg/naptól felfelé) követően, a nőstényeknél a vemhességek aránya csökkent. Nyulaknál a szer 125 mg/ttkg adagtól felfelé toxikus hatásokat váltott ki, az ivadékokban pedig csontváz-rendellenességeket okozott.
Egyes in vitro tesztrendszerekben a szer mutagén hatásokat mutatott. Az in vivo vizsgálatokban ilyen hatásokat nem észleltek. Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem mutagén vegyületek közé sorolható.

A tramadol-hidroklorid tumorkeltő potenciálját patkányokban és egerekben vizsgálták. A patkányokban végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tumorok előfordulási gyakorisága az anyaggal összefüggésben növekedne. Az egerekben végzett vizsgálatban a hím állatoknál a májsejtadenomák előfordulási gyakorisága növekedett (dózisfüggő, nem szignifikáns növekedés 15 mg/ttkg adagtól felfelé), és a nőstényeknél valamennyi adagszinten növekedett a tüdőtumorok gyakorisága (szignifikáns, de nem dózisfüggő).