Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Topamax 25 mg filmtabletta Fehér, kerek, 6 mm átmérőjű, egyik oldalán "TOP", másik oldalán "25" jelzéssel ellátott tabletta. Topamax 50 mg filmtabletta Világossárga, kerek, 7 mm átmérőjű, egyik oldalán "TOP", másik oldalán "50" jelzéssel ellátott tabletta. Topamax 100 mg filmtabletta Sárga, kerek, 9 mm átmérőjű, egyik oldalán "TOP", másik oldalán "100" jelzéssel ellátott tabletta. Topamax 200 mg filmtabletta Lazac színű, kerek, 10 mm átmérőjű, egyik oldalán "TOP", másik oldalán "200" jelzéssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJanssen-Cilag Gyógyszerkereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Topamax 25 mg filmtabletta 25 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként. Topamax 50 mg filmtabletta 50 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként. Topamax 100 mg filmtabletta 100 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként. Topamax 200 mg filmtabletta 200 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Laktóz-monohidrátot is tartalmaz. 25 mg-os tablettánként 30,85 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz; 50 mg-os tablettánként 61,70 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz; 100 mg-os tablettánként 123,40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz; 200 mg-os tablettánként 43,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát hidegen duzzadó kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) magnézium-sztearát Filmbevonat: OPADRY White, Yellow, Pink1, karnauba viasz 1OPADRY tartalmaz: hipromellózt makrogolt poliszorbát 80-at színezőanyagként titán-dioxidot (E171) {minden hatáserősség}, sárga vas-oxidot (E172) {50 mg és 100 mg}, vörös vas-oxidot (E172) {200 mg}. Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek, serdülők és 6 évesnél idősebb gyermekek másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális epilepsziás rohamainak és elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamainak monoterápiája. 2 éves vagy idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális epilepsziás rohamainak vagy elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamainak adjuváns kezelése és Lennox-Gastaut-szindrómával társuló rohamok kezelése. A topiramát felnőttek migrénes fejfájásának megelőzésére javallott a lehetséges alternatív terápiás megoldások gondos mérlegelését követően. A topiramát akut kezelésre nem ajánlott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelést alacsony dózissal ajánlott kezdeni, majd a hatásos dózisig titrálni. A dózist és a beállítás sebességét a klinikai válasznak megfelelően kell kiválasztani. A Topamax terápia megfelelő beállításához nem szükséges a topiramát plazmakoncentráció monitorozása. Ritkán, ha a topiramátot fenitoinhoz adják, a megfelelő klinikai hatás eléréséhez szükség lehet a fenitoin dózisának módosítására. Fenitoin és karbamazepin hozzáadása vagy megvonása a Topamax kiegészítő terápiához a Topamax dózisának módosítását teheti szükségessé. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok vagy epilepszia volt vagy nem volt, az antiepileptikumokat - beleértve a topiramátot - fokozatosan kell megvonni a görcsrohamok vagy a fokozódó rohamsűrűség kockázatának csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a napi dózisokat hetente 50-100 mg-mal csökkentették epilepsziás felnőtteknél, míg 25-50 mg-mal azoknál a felnőtteknél, akik legfeljebb 100 mg/nap dózisban kapták a topiramátot migrén profilaxisként. Gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a topiramátot fokozatosan, 2-8 hét alatt vonták el. Epilepszia monoterápia Általános Topiramát monoterápiára való átállítás esetén az egyidejűleg adott antiepileptikum elvonásakor figyelembe kell venni ennek esetleges hatását a roham kontrollra. Ha csak biztonságossági megfontolások nem indokolják az egyidejűleg adott antiepileptikum azonnali megvonását, az egyidejűleg adott antiepileptikum dózis megközelítőleg egyharmadával történő fokozatos, kéthetenkénti csökkentés ajánlott. Ha enziminduktor gyógyszereket vonnak meg, a topiramát szintek emelkedni fognak. Klinikailag indokolt esetben szükség lehet a Topamax (topiramát) adagolásának csökkentésére. Felnőttek A dózist és a beállítást a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A beállítást 25 mg-os dózissal kell kezdeni esténként, egy héten át. Ezután a dózist 1 vagy 2 hetenként napi 25 vagy 50 mg-os lépésenként emelni kell, két részre osztott adagokban alkalmazva. Ha a beteg nem képes tolerálni a beállítási sémát, kisebb lépéseket vagy a lépések között hosszabb időszakokat lehet alkalmazni. Felnőtteknél az ajánlott kezdeti, céldózis topiramát monoterápiában 100 - 200 mg/nap, két részre osztva. Az ajánlott maximális napi dózist 500 mg, két részre osztva. Néhány, az epilepszia refrakter formájában szenvedő beteg tolerálta az 1000 mg/nap dózisú topiramát monoterápiát is. Ezek az adagolási ajánlások minden felnőttre vonatkoznak - beleértve az időskorúakat is -, ha nincs egyidejű vesebetegség. Gyermekek (6 évesnél idősebb gyermekek) és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a dózist és a beállítás ütemét a klinikai válasz alapján kell meghatározni. 6 évesnél idősebb gyermekek és serdülők kezelését az első héten esténként 0,5-1 mg/ttkg-mal kell kezdeni. Ezután a dózist 1 vagy 2 hetenként 0,5-1 mg/ttkg/nap-os lépésekkel emelni kell, két részre osztott adagokban alkalmazva. Ha a gyermek nem képes tolerálni a beállítási sémát, kisebb lépéseket vagy a lépések között hosszabb időszakokat lehet alkalmazni. 6 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdeti cél dózistartomány topiramát monoterápiában 100 mg/nap a klinikai választól függően (6-16 éves gyermekeknél ez kb. 2,0 mg/ttkg/nap). Epilepszia adjuváns terápiája (parciális rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül, elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamok vagy Lennox-Gastaut-szindrómával társult rohamok) Felnőttek A kezelést egy hétig, esténként adott 25-50 mg-mal kell kezdeni. Beszámoltak alacsonyabb kezdő dózis alkalmazásáról, de szisztematikus vizsgálatokat nem végeztek. Ezt követően heti vagy kéthetenkénti időközökben a dózist napi 25-50 mg-mal kell emelni, és két részletben bevenni. Néhány betegnél eredményes lehet a napi egyszeri adagolás is. Klinikai vizsgálatok során alkalmazott adjuváns terápiában 200 mg volt a legalacsonyabb hatásos dózis. A szokásos napi dózis 200-400 mg, két részre osztva. Ezek az adagolási ajánlások minden felnőttre vonatkoznak - beleértve az időskorúakat is -, ha nincs egyidejű vesebetegség (lásd 4.4 pont). Gyermekek (2 éves és idősebb gyermekek) és serdülők A Topamax (topiramát) adjuváns terápiára ajánlott napi teljes dózisa megközelítőleg 5-9 mg/ttkg/nap, két részre osztva. A beállítást az első héten esténként adott 25 mg-mal (vagy kevesebbel, az 1-3 mg/ttkg/nap-os dózistartomány alapján) kell kezdeni. Ezután az adagolást hetente vagy kéthetente 1-3 mg/ttkg/nap-os lépésekben (két részre osztva alkalmazva) az optimális klinikai válasz eléréséig kell emelni. Legfeljebb 30 mg/ttkg/nap-os napi adagokat vizsgáltak, és azok általában jól tolerálhatók voltak. Migrén Felnőttek A topiramát ajánlott napi összdózisa migrénes fejfájás megelőzésére 100 mg/nap, két részletben alkalmazva. A beállítást egy héten át esti 25 mg-mal kell kezdeni. Az adagolást ezután hetenként 25 mg/nap-os lépésekben kell emelni. Ha a beteg nem képes tolerálni a beállítási sémát, a dózismódosítások között hosszabb időszakot lehet alkalmazni. Néhány beteg számára 50 mg-os napi összdózis előnyös lehet. Legfeljebb 200 mg-os napi összdózist is kaptak betegek. Ez a dózis néhány betegnek előnyös lehet, de óvatosság ajánlatos a mellékhatások emelkedő gyakorisága miatt. Gyermekek és serdülők A Topamax (topiramát) a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelen mennyisége miatt gyermekeknél nem javasolt migrén kezelésére vagy megelőzésére. A Topamax általános adagolási ajánlásai különleges betegcsoportoknál Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance CLCR ? 70 ml/perc) a topiramátot óvatosan kell alkalmazni, mivel a topiramát plazma- és vese-clearance-e csökkent. Igazolt vesekárosodásban szenvedő egyéneknél az egyes dózisok után a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez hosszabb időre lehet szükség. A szokásos kezdő és fenntartó dózis fele ajánlott (lásd 5.2 pont). Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a topiramát hemodialízissel eltávolítható a plazmából, a hemodialízis kezelési napokon megközelítőleg a napi dózis felének megfelelő Topamax kiegészítő dózist kell alkalmazni. A kiegészítő dózist két részre osztva, a hemodialízis kezelés megkezdése előtt és befejezése után kell adni. A kiegészítő dózis nagysága az alkalmazott hemodializáló berendezés tulajdonságainak függvényében változhat (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A csökkent topiramát clearance miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a topiramátot óvatosan kell alkalmazni. Idősek Időseknél nincs szükség dózismódosításra, amennyiben a vesefunkció ép. Fogamzóképes gyermek- és serdülőkorú leányok és nők A topiramát-kezelést az epilepszia és a migrén kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Fogamzóképes gyermek- és serdülőkorú leányoknál és nőknél mérlegelni kell az alternatív terápiás lehetőségek alkalmazását. A topiramát-kezelés szükségességét ezekben a populációkban legalább évente ismételten felül kell vizsgálni (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont). Az alkalmazás módja A Topamax filmtablettaként kapható, szájon át történő alkalmazásra. A filmtabletta széttörése nem javasolt. A Topamax étkezéstől függetlenül bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Migrén profilaxis: * terhességben (lásd 4.4 és 4.6 pont). * nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Epilepszia: * terhességben, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont). * nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél. Ez alól csak az olyan nő a kivétel, akinek a számára nincs megfelelő alternatív kezelés, de aki terhességet tervez, és akit teljeskörűen tájékoztattak a topiramát terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Olyan esetekben, amikor a topiramát gyors megvonása orvosi indokból szükséges, megfelelő monitorozás ajánlott (lásd 4.2 pont). Mint más antiepileptikumok esetén is, a topiramát alkalmazásakor néhány beteg a rohamgyakoriság növekedését vagy új típusú rohamok megjelenését tapasztalhatja. Ezek a jelenségek túladagolásnak, az egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok plazmakoncentrációi csökkenésének, a betegség súlyosbodásának vagy egy paradox hatásnak lehetnek a következményei. Topiramát alkalmazásakor nagyon fontos a megfelelő hidrálás. Hidrálással csökkenthető a nephrolithiasis kockázata (lásd alább). A megfelelő hidrálás olyan tevékenységek előtt és alatt, mint pl. testmozgás vagy magas hőmérsékletű helyen való tartózkodás, csökkentheti a hővel összefüggő mellékhatások kockázatát (lásd 4.8 pont). Terhességmegelőzési program A topiramát terhesség alatti alkalmazása súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat. Bizonyos adatok a neurológiai fejlődési rendellenességek megelkedett kockázatára utalnak az in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekeknél, míg más adatok nem utalnak emelkedett kockázatra (lásd 4.6 pont). Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőnél terhességi tesztet kell végezni a topiramát-kezelés elkezdése előtt. A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és a betegnek meg kell értenie a topiramát terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat (lásd 4.3 és 4.6 pont). Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, hogy megbeszéljék az átállást egy alternatív kezelésre a fogamzásgátlás befejezése előtt, és egy szakorvos azonnali felkeresése, ha a nő teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet. Gyermek- és serdülőkorú leányok A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell bizonyosodniuk arról, hogy a topiramátot alkalmazó gyermek- és serdülőkorú leányok szülője (szülei)/gondozója (gondozói) érti(k) a szakorvoshoz fordulás szükségességét a leányok első menstruációjának megjelenése esetén. Ezzel egy időben a beteg(ek)et és szülőjét (szüleit)/gondozóját (gondozóit) teljeskörűen informálni kell az in utero topiramát-expozíció miatti kockázatokról, és a nagyon hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességéről. A topiramát-kezelés folytatásának szükségességét ismételten felül kell vizsgálni, és alternatív terápiás lehetőségeket is mérlegelni kell. Ezekre az intézkedésekre vonatkozólag oktatóanyagok állnak rendelkezésre az egészségügyi szakemberek és a betegek (vagy szülők/gondozók) számára. A Fontos kockázatcsökkentési útmutató betegek számára című füzetet át kell adni minden, topiramátot alkalmazó fogamzóképes nőnek és a gyermek- és serdülőkorú leányok szüleinek/gondozóinak. A betegeknek szóló információs kártyát a Topamax csomagolása tartalmazza. Oligohydrosis Oligohydrosisról (csökkent izzadás) számoltak be topiramát használattal összefüggésben. A csökkent izzadás és hyperthermia (emelkedett testhőmérséklet) különösen emelkedett külső hőmérsékletnek kitett fiatal gyermekeknél fordulhat elő. Hangulatzavarok/depresszió Hangulatzavarok és depresszió fokozott előfordulását figyelték meg topiramát-kezelés alatt. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok Számos indikációban antiepileptikumokkal kezelt betegek öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. Antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kissé megnövekedett kockázatát mutatta. E kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a megnövekedett kockázat lehetőségét topiramát esetén. Kettős vak klinikai vizsgálatok során topiramáttal kezelt betegeknél (8652 kezelt beteg közül 46) 0,5%-os gyakorisággal fordultak elő öngyilkossággal kapcsolatos események (öngyilkossággal foglalkozó gondolat, öngyilkossági kísérletek és öngyilkosság), mely megközelítőleg 3-szor magasabb gyakoriság, mint a placebóval kezelteknél (0,2%, 4045 kezelt beteg közül 8). A betegeknél ezért monitorozni kell az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jeleket, és megfontolandó a megfelelő kezelés. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell arról, hogy öngyilkossági gondolat vagy viselkedés jeleinek felléptekor kérjenek orvosi tanácsot. Súlyos bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat (Stevens-Johnson szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN)) jelentettek topiramáttal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Javasolt a betegek tájékoztatása a súlyos bőrreakciók jeleiről. Ha SJS vagy TEN gyanúja áll fenn, a Topamax használatát fel kell függeszteni. Nephrolithiasis Néhány betegnél, különösen azoknál, akik hajlamosak vesekövességre, megnőhet a vesekőképződés és a kísérő panaszok és tünetek, mint a vesegörcs, vesetájéki- vagy lágyéki fájdalom kockázata. Nephrolithiasis kockázati tényezői közt szerepel korábbi vesekőképződés, a családban előforduló nephrolithiasis és hypercalciuria (lásd alább - Metabolikus acidózis és következményei). Ezen kockázati tényezők egyike sem tudja megbízhatóan előre jelezni a topiramát-kezelés során a kőképződést. Továbbá más, nephrolithiasist okozó gyógyszereket szedő betegeknél magasabb lehet a kockázat. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance CLCR ?70 ml/perc) betegeknél a topiramátot óvatosan kell alkalmazni, mivel a topiramát plazma- és vese-clearance-e csökkent. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó speciális adagolási ajánlásokat lásd 4.2 pont. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a topiramát óvatosan adandó a topiramát-clearance esetleges csökkenése miatt. Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma szindróma Topiramátot kapó betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetcsoportról számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. Szemészeti leletek között szerepelhet az alábbiak némelyike vagy az összes: myopia, mydriasis, elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség), chorioidea leválás, retinalis pigmenthám leválás, macularis striák és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetcsoport supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami az iris és a lencse előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek rendszerint a topiramát-kezelés megkezdése utáni első hónapban jelentkeznek. A topiramát okozta másodlagos zárt zugú glaucomáról mind gyermekeknél, mind felnőtteknél beszámoltak, ellentétben a primer zárt zugú glaucomával, ami ritka 40 éves kor alatt. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a topiramát lehető leggyorsabb megvonásából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Ezek az intézkedések rendszerint szembelnyomás-csökkenést eredményeznek. Kezelés hiányában bármilyen eredetű szembelnyomás fokozódás súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. Meg kell állapítani, hogy azok a betegek, akiknek kórtörténetében szembetegségek szerepelnek, kezelhetők-e topiramáttal. Látótér defectusok A topiramátot kapó betegeknél az emelkedett intraocularis nyomástól független látótér defectusokról számoltak be. A klinikai vizsgálatokban ezeknek az eseményeknek a többsége a topiramát abbahagyása után reverzíbilis volt. Ha a topiramát -kezelés alatt bármikor látótér defectusok jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer abbahagyását. Metabolikus acidózis és következményei Hyperchloraemiás non-anion gap, metabolikus acidózis (azaz respiratorikus alkalózis hiányában a normál érték alá csökkent bikarbonátszint kialakulása a vérben) társul a topiramát-kezeléshez. A bikarbonátszint csökkenése a topiramát vese karbo-anhidráz enzimére gyakorolt gátló hatása miatt alakul ki. Általában a bikarbonátszint csökkenése a kezelés korai szakaszában fordul elő, de a kezelés alatt is bármikor felléphet. Ezek a csökkenések rendszerint enyhék vagy közepes fokúak (az átlagos csökkenés 4 mmol/l felnőtteknél 100 mg/nap-os vagy ennél magasabb dózis, gyermekeknél pedig körülbelül 6 mg/ttkg/nap-os dózis alkalmazásakor). Ritkán 10 mmol/l alá csökkent érték is előfordult. Olyan állapotok vagy terápiák, melyek acidózisra prediszponálnak (mint pl. vesebetegség, súlyos légzőrendszeri megbetegedések, status epilepticus, diarrhoea, sebészeti beavatkozás, ketogén-étrend vagy bizonyos gyógyszerek) hozzájárulhatnak a topiramát bikarbonátszintet csökkentő hatásához. A krónikus, kezeletlen metabolikus acidózis fokozza a nephrolithiasis és nephrocalcinosis kockázatát és potenciálisan osteopeniához vezethet (lásd feljebb - Nephrolithiasis). A krónikus metabolikus acidózis gyermekeknél csökkentheti a növekedés mértékét. A topiramát hatását a csonttal kapcsolatos következményekre szisztematikusan nem vizsgálták sem pediátriai, sem felnőtt betegcsoportban. 6-15 éves gyermekek és serdülők körében egy nyílt elrendezésű, 1 évig tartó vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont). Az egyidejű betegségektől függően megfelelő vizsgálatok végzése, beleértve a szérum bikarbonát szintjének mérése, ajánlott topiramát-kezeléskor. A metabolikus acidózisra utaló panaszok és tünetek (pl. Kussmaul-féle mély légzés, dyspnoe, anorexia, hányinger, hányás, kifejezett fáradtság, tachycardia vagy arrhythmia) fennállásakor a szérum bikarbonátszint mérése ajánlott. Ha metabolikus acidózis alakul ki és az nem múlik el, fontolóra kell venni a topiramát dózisának csökkentését vagy adásának megszüntetését (a fokozatos dóziscsökkentést alkalmazva). A topiramátot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek betegségei vagy kezelései a metabolikus acidózis kialakulásának kockázati tényezőjét jelentik. Kognitív működés károsodása Epilepsziában a kognitív károsodás több tényezőre vezethető vissza, kiválthatja etiológiai tényező, az epilepszia vagy az antiepileptikus kezelés. A szakirodalomban a kognitív működés károsodásának eseteit jelentették topiramáttal kezelt felnőtteknél, amelyek a dózis csökkentését vagy a kezelés abbahagyását tették szükségessé. Mindamellett a topiramáttal kezelt gyermekek kognitív működésére vonatkozó vizsgálatok nem elégségesek, az erre vonatkozó hatás további tisztázása szükséges. Hyperammonaemia és encephalopathia Topiramát-kezelés kapcsán hyperammonaemiás eseteket jelentettek encephalopathiával vagy anélkül (lásd 4.8 pont). A topiramáttal összefüggő hyperammonaemia kockázata dózisfüggőnek tűnik. Gyakrabban jelentettek hyperammonaemiás eseteket, amikor a topiramátot valproinsavval használták egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan módon letargia alakul ki vagy a mentális státusz változásai topiramát-monoterápiához vagy kiegészítő-terápiához társulnak, javasolt a hyperammonaemiás encephalopathia lehetőségét megfontolni és ammónia-szintet mérni. Táplálkozás-kiegészítés Néhány beteg súlycsökkenést tapasztalhat topiramát-kezelés alatt. Topiramát-kezelés alatt ajánlott a betegeknél a testsúlycsökkenés ellenőrzése. Ha a topiramát szedése közben a beteg fogy, az étrend kiegészítése vagy fokozott táplálékbevitel mérlegelhető. Laktóz-intolerancia A Topamax laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Topamax kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A topiramát a központi idegrendszerre hat, álmosságot, szédülést vagy más ezzel összefüggő tüneteket okozhat. Látászavarokat és/vagy homályos látást is okozhat. Ezek a mellékhatások járművet vezető vagy géppel dolgozó betegeknél esetleg veszélyesek lehetnek, különösen addig, amíg a beteg tapasztalatot nem szerez a gyógyszerrel. 4.9 Túladagolás Panaszok és tünetek Topiramát túladagolásokat jelentettek. A panaszok és a tünetek között szerepelnek convulsiók, álmosság, beszédzavarok, homályos látás, diplopia, a mentális állapot károsodása, letargia, koordinációs zavar, stupor, hypotonia, hasi fájdalom, nyugtalanság, szédülés, depresszió. A legtöbb esetben a klinikai következmények nem voltak súlyosak, de halálesetekről is beszámoltak több gyógyszer - köztük a topiramát - együttes túladagolása esetén. A topiramát túladagolás súlyos metabolikus acidózist okozhat (lásd 4.4 pont). Kezelés Túladagolás esetén a topiramát-kezelést meg kell szakítani és általános szupportív kezelést kell foganatosítani mindaddig, míg a klinikai toxicitás lecsökken vagy megszűnik. A beteget alaposan hidrálni kell. Kimutatták, hogy a hemodialízis hatásos módszer a topiramát eltávolítására a szervezetből. Az orvos belátása szerint egyéb intézkedések is tehetők. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A topiramát biztonságosságát adjuváns kezelés során primér generalizált tónusos-klónusos rohamok, parciális epilepsziás rohamok, Lennox-Gastaut-szindrómával társuló rohamok, monoterápiában pedig újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepszia kezelésére vagy migrén profilaxisára 20, kettős vak vizsgálatban résztvevő 4111 beteg (3182 topiramátot, 929 placebót kapott), valamint 34, nyílt vizsgálatban résztvevő 2847 beteg klinikai vizsgálati adatbázisa alapján értékelték. A mellékhatások többsége enyhe, illetve közepes fokú volt. A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ("*"-gal jelzett) során azonosított mellékhatások az 1. táblázatban vannak felsorolva a klinikai vizsgálatokban tapasztalt gyakoriságuk szerint. A meghatározott gyakoriságok a következők: Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nem ismert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg A topiramáttal legalább egy indikációban végzett kettős vak, kontrollos vizsgálatok során észlelt leggyakoribb mellékhatások (melyeknek incidenciája >5% és nagyobb, mint a placebo mellett megfigyelt) között szerepel: anorexia, étvágycsökkenés, bradyphrenia, depresszió, nyelvi kifejezőkészség zavara, álmatlanság, koordinációs zavar, figyelemzavar, szédülés, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, letargia, memória károsodás, nystagmus, paraesthesia, aluszékonyság, tremor, diplopia, homályos látás, hasmenés, hányinger, fáradtság, ingerlékenység és súlycsökkenés. 1. táblázat: Topiramát mellékhatások Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyn-gitis* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia leukopenia, thrombocytopenia, lympadenopathia, eosinophilia neutropenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység allergiás oedema* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, étvágycsökke-nés metabolikus acidózis, hypokalaemia, étvágyfokozódás, polydipsia hyper-chloraemiás acidosis, hyperammo-naemia*, hyperammo-naemiás encephalopa-thia* Pszichiátriai kórképek depresszió bradyphrenia, álmatlanság, kifejezésbéli beszédzavar, szorongás, zavart állapot, dezorientáció, agresszió, megváltozott hangulat, izgatottság, hangulat-ingadozások, depressziós hangulat, düh, kóros magatartás öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet, hallucináció, pszichotikus zavar, akusztikus hallucináció, vizuális hallucináció, apátia, spontán beszéd hiánya, alvászavar, érzelmi labilitás, csökkent libido, nyugtalanság, sírás, dysphemia, eufórikus hangulat, paranoia, perseveratio, pánikroham, sírósság, olvasási zavar, elalvási insomnia, tompult érzelem, kóros gondolkodás, szexuális vágy elvesztése, fásultság, átalvási zavar, figyelem elterelhetőség, korai ébredés, pánikreakció, emelkedett hangulat mánia, pánikbeteg-ség, kétségbe-esettség*, hypomania, Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, aluszékony-ság, szédülés figyelemzavar, emlékezet károsodása, amnézia, kognitív zavar, mentális károsodás, pszichomoto-ros készségek károsodása, konvulzió, koordinációs zavar, tremor, letargia, hypaesthesia, nystagmus, dysgeusia, egyensúlyza-var, dysarthria, intenciós tremor, szedáció csökkent tudatszint, grand mal roham, látótérkiesés, komplex parciális rohamok, beszédzavar, pszichomotoros hiperaktivitás, syncope, érzészavar, nyáladzás, hypersomnia, aphasia, palilalia, hypokinesia, dyskinesia, poszturális szédülés, rossz minőségű alvás, égő érzés, érzésvesztés, parosmia, cerebelláris szindróma, dysaesthesia, hypogeusia, stupor, ügyetlenség, aura, ageusia, dysgraphia, dysphasia, perifériás neuropathia, presyncope, dystonia, bizsergés apraxia, napi alvási ritmus zavara, hyperaesthe-sia, hyposmia, anosmia, esszenciális tremor, akinesia, ingerekre nem reagálás Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, diplopia, látászavar csökkent látásélesség, scotoma, myopia*, abnormális érzés a szemben*, száraz szem, photofóbia, blepharospasmus, fokozott könnyezés, photopsia, mydriasis, presbyopia féloldali vakság, átmeneti vakság, glaukóma, akkomodációs zavar, mélység-érzékelés megváltozása, scotoma scintillans, szemhéj-ödéma*, éjszakai vakság, amblyopia zártzugú glauco-ma*, maculo-pathia*, szem-mozgási zavar*, conjuncti-va oedema*, uveitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom süketség, egyoldali süketség, neuroszenzoros süketség, diszkomfort érzés a fülben, halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, sinus bradycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás, hőhullám Raynaud-szindróma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, orrvérzés, orrdugulás, rhinorrhoea köhögés* terhelésre jelentkező nehézlégzés, paranasalis sinus hypersecretio, dysphonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hasmenés hányás, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, hasi fájdalom, szájszárazság, diszkomfort érzés a gyomorban, orális paraesthesia, gastritis, hasi diszkomfort érzés pancreatitis, flatulentia, gastro-oesophagealis reflux betegség, alhasi fájdalom, oralis hypaesthesia, ínyvérzés, haspuffadás, epigastrialis diszkomfort, hasi nyomásérzékeny-ség, fokozott nyálelválasztás, szájfájdalom, szájszag, glossodynia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, májelégtelenség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei alopecia, kiütés, pruritus anhidrózis, facialis hypaesthesia, urticaria, erythema, generalizált pruritus, foltos kiütés, bőrelszíneződés, allergiás dermatitis, arcduzzanat Stevens-Johnson szindróma*, erythema multiforme*, kóros testszag, periorbitalis oedema*, lokalizált csalánkiütés toxicus epiderma-lis necroly-sis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, izomgörcsök, myalgia, izomrángás, izomgyenge-ség, musculo-skeletalis mellkasi fájdalom ízületi duzzanat*, musculoskeletalis merevség, lágyékfájdalom, izomfáradtság végtag diszkomfort érzése* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nephrolithiasis, pollakisuria, dysuria, nephrocalcinosis* húgyúti kő, vizelet inkontinencia, haematuria, inkontinencia, sürgető vizelési inger, vesegörcs, vesefájdalom ureter kő, renalis tubularis acidosis* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavar, szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság láz, asthenia, ingerlékenység, járászavar, abnormális érzés, rossz közérzet hyperthermia, szomjúság, influenzaszerű megbetegedés*, lelassultság, perifériás hidegérzet, részegség érzése, nyugtalanság érzet arc ödéma, calcinosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei súlycsökkenés súlynövekedés* a vizeletben kristály jelenléte, kóros zsinórjárási teszt, csökkent fehérvérsejtszám emelkedett májenzim szintek a vér csökkent bikarbonát szintje Szociális körülmények tanulási nehézség *a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján azonosított mellékhatás. Gyakorisága a klinikai vizsgálatok incidenciája alapján lett kiszámítva vagy kalkulált, ha a klinikai vizsgálatokban nem történt ilyen eset. Veleszületett malformációk és a magzati növekedés elmaradása (lásd 4.4 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások, amelyek gyermekeknél a felnőttekhez képest gyakoribbak (? 2-szerese), az alábbiak voltak: * étvágycsökkenés; * étvágyfokozódás; * hyperchloraemiás acidosis; * hypokalaemia; * kóros magatartás; * agresszió; * apátia; * elalvási insomnia; * öngyilkossági gondolatok; * figyelemzavar; * letargia; * napi alvási ritmus zavara; * rossz minőségű alvás; * fokozott könnyezés; * sinus bradycardia; * abnormális érzés; * járászavar. A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások amelyek gyermekeknél előfordultak, de felnőtteknél nem, az alábbiak voltak: * eosinophilia; * pszichomotoros hiperaktivitás; * vertigo; * hányás; * hyperthermia; * pyrexia; * tanulási nehézség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok. ATC kód: N03A X11 A topiramát a szulfamát-szubsztituált monoszacharidok közé tartozik. A topiramát rohamgátló és migrént megelőző hatásának pontos mechanizmusa ismeretlen. Neuron-tenyészetekben végzett elektrofiziológiai és biokémiai vizsgálatok révén három olyan tulajdonságát azonosították, ami hozzájárulhat a topiramát antiepileptikus hatásosságához. A neuronok tartós depolarizációjával kiváltott repetitív akciós potenciálokat a topiramát időfüggő módon gátolta, ami a Na+-csatorna állapotfüggő gátlására utal. A topiramát növelte a gamma-aminovajsav (GABA) általi GABAA-receptor aktiváció frekvenciáját, és fokozta a GABA által kiváltott, a neuronba irányuló kloridion áramlást, ami arra utal, hogy a topiramát potencírozza ennek a gátló neurotranszmitternek az aktivitását. Ezt a hatást a benzodiazepin antagonista flumazenil nem gátolta, a topiramát a csatornanyitás idejét sem növelte meg, megkülönböztetve ezzel a topiramátot a barbiturátoktól, amelyek modulálják a GABAA-receptorokat. Mivel a topiramát antiepileptikus profilja jelentősen különbözik a benzodiazepinekétől, feltehető, hogy egy benzodiazepin-inszenzitiv GABAA-receptor altípust modulál. A topiramát antagonizálta a kainát azon hatását, ami aktiválja a serkentő aminosav (glutamát) receptor egy altípusát a kainát/AMPA-t (?-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav), de nem volt látható hatása az N-metil-D-aszpartát (NMDA) aktivitására az NMDA-receptor altípuson. A topiramát ezen hatásai koncentrácifüggőek voltak az 1-200 µM tartományban, minimális aktivitást az 1-10 µM tartományban figyeltek meg. Ezen felül a topiramát gátolja a karboanhidráz néhány izoenzimjét. Ez a farmakológiai hatás sokkal gyengébb, mint az ismert karboanhidráz-bénító acetazolamidé, és valószínűleg nincs jelentős szerepe a topiramát antiepileptikus aktivitásában. Állatkísérletekben a topiramát antikonvulzív aktivitást mutat patkánnyal és egérrel végzett maximális elektroshock görcsroham tesztekben, továbbá az epilepszia rágcsálómodelljeiben is hatásos, amik magukban foglalják a tónusos és absence-szerű rohamokat spontán epilepsziás patkányoknál és a tónusos és klónusos rohamokat, amiket patkányban az amigdala ingerlésével vagy globális ischaemiával váltottak ki. A topiramát csak gyengén hatásos a GABAA-receptor antagonista pentiléntetrazollal indukált klónusos rohamok gátlásában. Egérrel végzett kísérletekben a topiramát karbamazepinnel vagy fenobarbitállal együtt adva szinergista antikonvulzív aktivitást mutatott, míg ha fenitoinnal adták együtt, additív antikonvulzív aktivitást figyeltek meg. Jól kontrollált, adjuváns terápiaként végzett vizsgálatokban nem találtak korrelációt a topiramát plazmakoncentráció mélypontja és klinikai hatásossága között. Tolerancia jelét emberben nem igazolták. Absence görcsrohamok Kettő, kis esetszámú, egykarú vizsgálatot végeztek 4-11 éves gyermekek bevonásával (CAPSS-326 és TOPAMAT-ABS-001). Az egyik vizsgálatba 5, a másik vizsgálatba 12 gyermeket vontak be, mielőtt a vizsgálatokat idő előtt lezárták a terápiás válasz hiánya miatt. Ezekben a vizsgálatokban az alkalmazott dózisok megközelítőleg 12 mg/ttkg-ig terjedtek a TOPAMAT-ABS-001 vizsgálatban, illetve a legmagasabb dózisok naponta 9 mg/ttkg vagy naponta 400 mg voltak a CAPSS-326 vizsgálatban. Ezek a vizsgálatok nem nyújtottak elég bizonyítékot a hatékony és biztonságos alkalmazásra gyermekeknél. Monoterápiás kezelés újonnan vagy a közelmúltban kialakult epilepsziában szenvedő 6-15 éves betegeknél. Egy 1 évig tartó, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 63, 6-15 éves gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a közelmúltban vagy újonnan alakult ki epilepszia, hogy felmérjék a topiramát (28 beteg) és a levetiracetám növekedésre, fejlődésre és csontmineralizációra gyakorolt hatását. Mindkét kezelési csoportban folyamatos növekedést figyeltek meg, de a topiramát-csoport a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a testtömeg és a csont ásványianyag-sűrűségének átlagos éves változása tekintetében a levetiracetám-csoporthoz képest. Hasonló tendenciát figyeltek meg a magasság és a növekedési gyorsaság tekintetében is, de ezek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. A növekedéssel összefüggő változások nem voltak klinikailag jelentősek, és nem korlátozták a kezelést sem. Egyéb zavaró tényezők nem zárhatók ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A filmtabletta és a kemény kapszula bioekvivalens. A topiramát farmakokinetikai profilja más antiepileptikumokhoz viszonyítva hosszú plazmafelezési időt, lineáris farmakokinetikát, főként vesén át történő ürülést, jelentős mértékű fehérjekötődés hiányát és klinikailag releváns aktív metabolitok hiányát mutatja. A topiramátnak nincs erős enzimindukáló aktivitása, étkezéstől függetlenül szedhető, és nem szükséges a plazma topiramát szintjének rutinszerű monitorozása sem. Klinikai vizsgálatokban nem volt konzisztens összefüggés a plazmakoncentráció és a hatásosság, illetve nemkívánatos események között. Felszívódás A topiramát gyorsan és jól szívódik fel. Egészséges egyéneknél 100 mg topiramát szájon át történő alkalmazása után az átlagos 1,5 mikrogramm/ml-es plazma csúcskoncentráció (Cmax) 2-3 óra (tmax) elteltével jelentkezett. A vizeletből visszanyert radioaktivitás alapján 100 mg per os adott 14C-topiramát átlagosan felszívódott mennyisége legalább 81% volt. Az étel nem befolyásolta klinikailag jelentősen a topiramát biohasznosulását. Eloszlás A topiramát 13-17%-a kötődik általában a plazmafehérjékhez. 4 mikrogramm/ml-es plazmakoncentráció felett telíthető, topiramátra alacsony kapacitású kötőhelyet figyeltek meg erythrocytán/ban. Az eloszlási térfogat a dózissal fordított arányban változott. Az átlagos látszólagos eloszlási térfogat egyszeri 100-1200 mg dózis után 0,80-0,55 l/ttkg volt. A nemnek az eloszlási térfogatra gyakorolt hatását észlelték, nőknél a férfiaknál kapott érték kb. 50%-át tapasztalták. Ezt a női betegek magasabb testzsír százalékának tulajdonították, és nincs klinikai következménye. Biotranszformáció Egészséges önkénteseknél a topiramát nem metabolizálódik kiterjedten (?20%). Egyidejűleg egyéb ismert enziminduktor hatással rendelkező antiepileptikumot is szedő betegeknél 50%-ot is elérő mértékben metabolizálódik. Hat, hidroxilálással, hidrolízissel és glükuronidációval képződött metabolitot izoláltak, írtak le és azonosítottak emberi plazmából, vizeletből és székletből. 14C-topiramát adása után mindegyik metabolit a teljes kiválasztott radioaktivitás kevesebb mint 3%-át adta. Két, a topiramát szerkezetéből legtöbbet megtartó metabolitot megvizsgálva azt tapasztalták, hogy antikonvulzív aktivitással nem vagy csak csekély mértékben rendelkezik. Elimináció Embernél a változatlan topiramát és metabolitjai főleg (legalább a dózis 81%-a) a vesén keresztül eliminálódnak. A beadott 14C-topiramát dózis megközelítőleg 66%-a négy napon belül változatlan formában kiválasztódott a vizeletbe. 50 mg és 100 mg topiramát napi kétszeri adagolása után az átlagos renalis clearance sorrendben megközelítőleg 18 ml/perc, illetve 17 ml/perc volt. Bizonyított a topiramát vesetubulusokból történő reabszorpciója. Ezt alátámasztják azok, a patkányon végzett vizsgálatok, amelyekben a topiramátot probeneciddel együtt adták, és a topiramát renalis clearance-ének jelentős növekedését figyelték meg. Mindent összevetve, a plazma clearance embernél, szájon át történő alkalmazás után megközelítőleg 20-30 ml/perc. Linearitás/nem-linearitás A topiramát a plazmakoncentrációt tekintve alacsony egyénenkénti variabilitást, és ezért kiszámítható farmakokinetikát mutat. A topiramát farmakokinetikája lineáris. A topiramát plazma clearance dózisfüggetlen. A plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) egészséges egyéneknél egyszeri orális 100-400 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedett. Normál vesefunkciójú betegekben a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 4-8 nap alatt alakulhat ki. Egészséges egyéneknél az ismételt, napi 2-szer 100 mg-os orális dózis után az átlagos Cmax 6,76 mikrogramm/ml volt. Naponta kétszer 50 mg, illetve 100 mg topiramát ismételt adása után az átlagos plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 21 óra volt. Alkalmazása egyéb antiepileptikumokkal Napi kétszeri 100-400 mg topiramát ismételt együttadása fenitoinnal vagy karbamazepinnel a topiramát plazmakoncentrációjának dózisfüggő emelkedését mutatja. Vesekárosodás Közepes fokú és súlyosan károsodott vesefunkciójú (kreatinin-clearance CLCR ? 70 ml/perc) betegeknél a topiramát plazma- és renalis clearance-e csökken. Következésképpen magasabb topiramát dinamikus egyensúlyi plazmaszint várható egy adott dózis esetén vesekárosodott betegeknél, mint normál vesefunkciójú betegeknél. Továbbá vesekárosodásban szenvedő betegeknél minden egyes adagnál hosszabb idő szükséges a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez. Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos kezdő dózis, illetve a fenntartó dózis fele ajánlott. A topiramát hemodialízissel hatékonyan eltávolítható a plazmából. A hosszan tartó hemodialízis a topamirátszint görcsgátló hatás fenntartásához szükséges szint alá történő csökkenését okozhatja. A topiramát plazmakoncentráció gyors esésének elkerülésére hemodialízis alatt a topiramát kiegészítő dózisára lehet szükség. A pontos beállításnál figyelembe kell venni 1) a dialízis időtartamát, 2) az alkalmazott dialízis-rendszer clearance értékét és 3) a dializált betegnél a topiramát hatásos renalis clearance-t. Májkárosodás Közepes fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a topiramát plazma clearance-e átlagosan 26%-kal csökkent. Ezért a topiramátot óvatosan kell adni májkárosodásban szenvedő betegeknek. Idősek A topiramát plazma clearance-e időskorúaknál változatlan, ha egyidejűleg vesebetegség nem áll fenn. Gyermekek (farmakokinetika 12 éves korig) A topiramátot adjuváns terápiaként kapó felnőttekhez hasonlóan gyermekeknél a topiramát farmakokinetikája lineáris, dózisfüggetlen clearance-szel és dózisarányosan növekvő dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációval. Mindazonáltal gyermekeknél a clearance magasabb, és az eliminációs felezési idő rövidebb. Következésképp ugyanolyan mg/ttkg dózis után a topiramát plazmakoncentrációja alacsonyabb lehet gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőttekhez hasonlóan a májenzim induktor antiepileptikus gyógyszerek csökkentik a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem klinikai fertilitási vizsgálatok során az olyan alacsony, mint 8 mg/ttkg/nap maternális és paternális toxicitás ellenére 100 mg/ttkg/nap dózisig nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatásokat nőstény vagy hím patkányoknál. Preklinikai vizsgálatokban a vizsgált fajoknál (egér, patkány és nyúl) kimutatták a topiramát teratogén hatását. Egérnél a magzati súly és a csontképződés 500 mg/ttkg/nap dózisnál az anyai toxicitással együtt csökkent. Egérnél a magzati malformációk össz-száma minden gyógyszerrel kezelt csoportban (20, 100 és 500 mg/ttkg/nap) emelkedett. Patkánynál dózisfüggő anyai és embrionális/magzati toxicitást (csökkent magzati testsúly és/vagy csontképződés) figyeltek meg már 20 mg/ttkg/nap esetén, és teratogén hatásokat (végtag- és ujjhiány) 400 mg/ttkg/nap-os és magasabb dózisoknál. Nyúlnál dózisfüggő anyai toxicitást észleltek már 10 mg/ttkg/nap esetén, embrionális/magzati toxicitással (megnövekedett letalitás) már 35 mg/ttkg/nap esetén és teratogén hatásokkal (borda és csigolya malformációkkal) 120 mg/ttkg/nap-os dózisnál. A patkánynál és nyúlnál észlelt teratogén hatások hasonlóak voltak a karboanhidráz gátlóknál megfigyeltekkel, melyek embernél nem társultak malformációkkal. A növekedésre gyakorolt hatásokat az alacsonyabb születési és szoptatás alatti súly is jelezte azoknál az utódoknál, amelyek a vemhesség és szoptatás során 20-100 mg/ttkg/nap topiramáttal kezelt anyától származtak. Patkánynál a topiramát átjut a placenta barrieren. Fiatal patkánynál a csecsemő-, gyermek- és serdülőkornak megfelelő fejlődési periódus során a topiramát napi orális adagolása legfeljebb 300 mg/ttkg/nap adagokban a kifejlett állatoknál megfigyeltekhez hasonló toxicitásokat (csökkent táplálékfogyasztás alacsonyabb testtömeg növekedéssel, centrolobularis hepatocellularis hypertrophia) eredményezett. Nem voltak a hosszú csontok (tibia) növekedésére vagy a csont (femur) ásványi anyag sűrűségére, az elválasztás előtti és a reproduktív fejlődésre, a neurológiai fejlődésre (beleértve a memória és a tanulás értékelését), a párzásra és a fertilitásra vagy a hysterotomia paraméterekre gyakorolt releváns hatások. A topiramát egy in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatsorozatban nem mutatott genotoxikus potenciált. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Garanciazáras kupakkal lezárt átlátszatlan műanyag tartály 20, 28, 30, 50, 56, 60 vagy 100 db tablettát tartalmaz. 200 db tablettát (2×100 db) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Minden egyes tartály nedvességkötő betétet tartalmaz, amit nem szabad lenyelni. 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 db tablettát tartalmazó Al/Al buborékcsomagolás. 200 db tablettát (2×100 db) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Az egyes buborékcsomagolások dobozba vannak csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében a tabletták az eredeti csomagolásban tárolandók. Tartály: A nedvességtől való védelme érdekében a tabletták az eredeti csomagolásban tárolandók és a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag Kft. 1123 Budapest Nagyenyed utca 8-14. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6268/03 (Topamax 25 mg filmtabletta 28 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/04 (Topamax 25 mg filmtabletta 60 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/05 (Topamax 50 mg filmtabletta 28 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/06 (Topamax 50 mg filmtabletta 60 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/07 (Topamax 100 mg filmtabletta 28 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/08 (Topamax 100 mg filmtabletta 60 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/09 (Topamax 200 mg filmtabletta 28 db Al/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-6268/10 (Topamax 200 mg filmtabletta 60 db Al/Al buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. 06. 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. 10. 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 19. 23 OGYÉI/72934/2023 OGYÉI/72935/2023 OGYÉI/72936/2023 OGYÉI/72938/2023 Várandósság,szopt.4.6 pont). Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, hogy megbeszéljék az átállást egy alternatív kezelésre a fogamzásgátlás befejezése előtt, és egy szakorvos azonnali felkeresése, ha a nő teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet. Gyermek- és serdülőkorú leányok A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell bizonyosodniuk arról, hogy a topiramátot alkalmazó gyermek- és serdülőkorú leányok szülője (szülei)/gondozója (gondozói) érti(k) a szakorvoshoz fordulás szükségességét a leányok első menstruációjának megjelenése esetén. Ezzel egy időben a beteg(ek)et és szülőjét (szüleit)/gondozóját (gondozóit) teljeskörűen informálni kell az in utero topiramát-expozíció miatti kockázatokról, és a nagyon hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességéről. A topiramát-kezelés folytatásának szükségességét ismételten felül kell vizsgálni, és alternatív terápiás lehetőségeket is mérlegelni kell. Ezekre az intézkedésekre vonatkozólag oktatóanyagok állnak rendelkezésre az egészségügyi szakemberek és a betegek (vagy szülők/gondozók) számára. A Fontos kockázatcsökkentési útmutató betegek számára című füzetet át kell adni minden, topiramátot alkalmazó fogamzóképes nőnek és a gyermek- és serdülőkorú leányok szüleinek/gondozóinak. A betegeknek szóló információs kártyát a Topamax csomagolása tartalmazza. Oligohydrosis Oligohydrosisról (csökkent izzadás) számoltak be topiramát használattal összefüggésben. A csökkent izzadás és hyperthermia (emelkedett testhőmérséklet) különösen emelkedett külső hőmérsékletnek kitett fiatal gyermekeknél fordulhat elő. Hangulatzavarok/depresszió Hangulatzavarok és depresszió fokozott előfordulását figyelték meg topiramát-kezelés alatt. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok Számos indikációban antiepileptikumokkal kezelt betegek öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. Antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kissé megnövekedett kockázatát mutatta. E kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a megnövekedett kockázat lehetőségét topiramát esetén. Kettős vak klinikai vizsgálatok során topiramáttal kezelt betegeknél (8652 kezelt beteg közül 46) 0,5%-os gyakorisággal fordultak elő öngyilkossággal kapcsolatos események (öngyilkossággal foglalkozó gondolat, öngyilkossági kísérletek és öngyilkosság), mely megközelítőleg 3-szor magasabb gyakoriság, mint a placebóval kezelteknél (0,2%, 4045 kezelt beteg közül 8). A betegeknél ezért monitorozni kell az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jeleket, és megfontolandó a megfelelő kezelés. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell arról, hogy öngyilkossági gondolat vagy viselkedés jeleinek felléptekor kérjenek orvosi tanácsot. Súlyos bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat (Stevens-Johnson szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN)) jelentettek topiramáttal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Javasolt a betegek tájékoztatása a súlyos bőrreakciók jeleiről. Ha SJS vagy TEN gyanúja áll fenn, a Topamax használatát fel kell függeszteni. Nephrolithiasis Néhány betegnél, különösen azoknál, akik hajlamosak vesekövességre, megnőhet a vesekőképződés és a kísérő panaszok és tünetek, mint a vesegörcs, vesetájéki- vagy lágyéki fájdalom kockázata. Nephrolithiasis kockázati tényezői közt szerepel korábbi vesekőképződés, a családban előforduló nephrolithiasis és hypercalciuria (lásd alább - Metabolikus acidózis és következményei). Ezen kockázati tényezők egyike sem tudja megbízhatóan előre jelezni a topiramát-kezelés során a kőképződést. Továbbá más, nephrolithiasist okozó gyógyszereket szedő betegeknél magasabb lehet a kockázat. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance CLCR ?70 ml/perc) betegeknél a topiramátot óvatosan kell alkalmazni, mivel a topiramát plazma- és vese-clearance-e csökkent. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó speciális adagolási ajánlásokat lásd 4.2 pont. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a topiramát óvatosan adandó a topiramát-clearance esetleges csökkenése miatt. Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma szindróma Topiramátot kapó betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetcsoportról számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. Szemészeti leletek között szerepelhet az alábbiak némelyike vagy az összes: myopia, mydriasis, elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség), chorioidea leválás, retinalis pigmenthám leválás, macularis striák és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetcsoport supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami az iris és a lencse előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek rendszerint a topiramát-kezelés megkezdése utáni első hónapban jelentkeznek. A topiramát okozta másodlagos zárt zugú glaucomáról mind gyermekeknél, mind felnőtteknél beszámoltak, ellentétben a primer zárt zugú glaucomával, ami ritka 40 éves kor alatt. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a topiramát lehető leggyorsabb megvonásából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Ezek az intézkedések rendszerint szembelnyomás-csökkenést eredményeznek. Kezelés hiányában bármilyen eredetű szembelnyomás fokozódás súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. Meg kell állapítani, hogy azok a betegek, akiknek kórtörténetében szembetegségek szerepelnek, kezelhetők-e topiramáttal. Látótér defectusok A topiramátot kapó betegeknél az emelkedett intraocularis nyomástól független látótér defectusokról számoltak be. A klinikai vizsgálatokban ezeknek az eseményeknek a többsége a topiramát abbahagyása után reverzíbilis volt. Ha a topiramát -kezelés alatt bármikor látótér defectusok jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer abbahagyását. Metabolikus acidózis és következményei Hyperchloraemiás non-anion gap, metabolikus acidózis (azaz respiratorikus alkalózis hiányában a normál érték alá csökkent bikarbonátszint kialakulása a vérben) társul a topiramát-kezeléshez. A bikarbonátszint csökkenése a topiramát vese karbo-anhidráz enzimére gyakorolt gátló hatása miatt alakul ki. Általában a bikarbonátszint csökkenése a kezelés korai szakaszában fordul elő, de a kezelés alatt is bármikor felléphet. Ezek a csökkenések rendszerint enyhék vagy közepes fokúak (az átlagos csökkenés 4 mmol/l felnőtteknél 100 mg/nap-os vagy ennél magasabb dózis, gyermekeknél pedig körülbelül 6 mg/ttkg/nap-os dózis alkalmazásakor). Ritkán 10 mmol/l alá csökkent érték is előfordult. Olyan állapotok vagy terápiák, melyek acidózisra prediszponálnak (mint pl. vesebetegség, súlyos légzőrendszeri megbetegedések, status epilepticus, diarrhoea, sebészeti beavatkozás, ketogén-étrend vagy bizonyos gyógyszerek) hozzájárulhatnak a topiramát bikarbonátszintet csökkentő hatásához. A krónikus, kezeletlen metabolikus acidózis fokozza a nephrolithiasis és nephrocalcinosis kockázatát és potenciálisan osteopeniához vezethet (lásd feljebb - Nephrolithiasis). A krónikus metabolikus acidózis gyermekeknél csökkentheti a növekedés mértékét. A topiramát hatását a csonttal kapcsolatos következményekre szisztematikusan nem vizsgálták sem pediátriai, sem felnőtt betegcsoportban. 6-15 éves gyermekek és serdülők körében egy nyílt elrendezésű, 1 évig tartó vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont). Az egyidejű betegségektől függően megfelelő vizsgálatok végzése, beleértve a szérum bikarbonát szintjének mérése, ajánlott topiramát-kezeléskor. A metabolikus acidózisra utaló panaszok és tünetek (pl. Kussmaul-féle mély légzés, dyspnoe, anorexia, hányinger, hányás, kifejezett fáradtság, tachycardia vagy arrhythmia) fennállásakor a szérum bikarbonátszint mérése ajánlott. Ha metabolikus acidózis alakul ki és az nem múlik el, fontolóra kell venni a topiramát dózisának csökkentését vagy adásának megszüntetését (a fokozatos dóziscsökkentést alkalmazva). A topiramátot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek betegségei vagy kezelései a metabolikus acidózis kialakulásának kockázati tényezőjét jelentik. Kognitív működés károsodása Epilepsziában a kognitív károsodás több tényezőre vezethető vissza, kiválthatja etiológiai tényező, az epilepszia vagy az antiepileptikus kezelés. A szakirodalomban a kognitív működés károsodásának eseteit jelentették topiramáttal kezelt felnőtteknél, amelyek a dózis csökkentését vagy a kezelés abbahagyását tették szükségessé. Mindamellett a topiramáttal kezelt gyermekek kognitív működésére vonatkozó vizsgálatok nem elégségesek, az erre vonatkozó hatás további tisztázása szükséges. Hyperammonaemia és encephalopathia Topiramát-kezelés kapcsán hyperammonaemiás eseteket jelentettek encephalopathiával vagy anélkül (lásd 4.8 pont). A topiramáttal összefüggő hyperammonaemia kockázata dózisfüggőnek tűnik. Gyakrabban jelentettek hyperammonaemiás eseteket, amikor a topiramátot valproinsavval használták egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan módon letargia alakul ki vagy a mentális státusz változásai topiramát-monoterápiához vagy kiegészítő-terápiához társulnak, javasolt a hyperammonaemiás encephalopathia lehetőségét megfontolni és ammónia-szintet mérni. Táplálkozás-kiegészítés Néhány beteg súlycsökkenést tapasztalhat topiramát-kezelés alatt. Topiramát-kezelés alatt ajánlott a betegeknél a testsúlycsökkenés ellenőrzése. Ha a topiramát szedése közben a beteg fogy, az étrend kiegészítése vagy fokozott táplálékbevitel mérlegelhető. Laktóz-intolerancia A Topamax laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Topamax hatása más antiepileptikumokra A Topamax egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, primidon) mellé adva nem befolyásolja azok dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját, kivéve egyes betegeket, akiknél a Topamax együttadása fenitoinnal a fenitoin plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Ez valószínűleg egy specifikus enzim polimorf izoformájának (CYP2C19) gátlásából adódik. Következésképpen minden olyan fenitoint szedő betegnél, akinél a toxicitás okozta klinikai panaszok és tünetek lépnek fel, a fenitoin szintet monitorozni kell. Epilepsziás betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a lamotriginhez 100-400 mg/nap-os dózisban adott topiramát nem volt hatással a lamotrigin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációjára. Továbbá a topiramát dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációjában sem volt változás a lamotrigin-kezelés (átlagos dózis 327 mg/nap) alatt vagy annak megvonása után. A topiramát gátolja a CYP2C19 enzim működését és interferálhat ezen enzim útján metabolizálódó egyéb hatóanyagokkal (pl. diazepám, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol). Más antiepileptikumok hatása a Topamaxra A fenitoin és a karbamazepin csökkenti a topiramát plazmakoncentrációját. Fenitoin vagy karbamazepin hozzáadása, illetve megvonása a Topamax terápia során szükségessé teheti ez utóbbi dózisának módosítását. Ezt a klinikai hatásig történő titrálással kell végezni. Valproinsav hozzáadása vagy elvonása nem okoz klinikailag jelentős változásokat a Topamax plazmakoncentrációjában, és ezért a Topamax dózisának módosítása nem indokolt. Ezen interakciók eredményei az alábbiakban vannak összefoglalva. Az együttadott antiepileptikum Az antiepileptikum koncentrációja A Topamax koncentrációja Fenitoin ?** ? Karbamazepin ? ? Valproinsav ? ? Lamotrigin ? ? Fenobarbitál ? NV Primidon ? NV ? = Nincs hatása a plazmakoncentrációra (a változás ?15%) ** = Plazmakoncentráció-növekedés egyes betegeknél ? = Plazmakoncentráció-csökkenés NV = Nem vizsgált Egyéb gyógyszerinterakciók Digoxin Egyszeri dózisú vizsgálatban a szérum digoxin plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 12%-kal csökkent a Topamax egyidejű alkalmazásakor. Ezen megfigyelés klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Ha digoxin terápiában részesülő betegnek Topamaxot adnak, vagy megvonják, a szérum digoxinszint rendszeres monitorozására fokozott figyelmet kell fordítani. Központi idegrendszeri depresszánsok A Topamax alkohollal vagy egyéb központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerekkel történő együttadását klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Nem ajánlott a Topamaxot alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerekkel együtt alkalmazni. Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Hatásosság csökkenést eredményező csökkent plazmakoncentrációk kockázatát figyelték meg topiramát és közönséges orbáncfű együttes adásakor. Ezen lehetséges interakció értékelésére klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Szisztémás hormonális fogamzásgátlók 1 mg noretindront és 35 ?g etinilösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlót más gyógyszerek nélkül alkalmazó egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban 50-200 mg/nap adagban adva a Topamax az orális fogamzásgátló egyik komponensének átlagos expozíciójában (AUC) sem okozott statisztikailag szignifikáns változásokat. Egy másik vizsgálatban az etinilösztradiol expozíciója statisztikailag szignifikánsan csökkent (sorrendben 18%, illetve 21%, illetve 30%-kal) 200 mg/nap, illetve 400 mg/nap, illetve 800 mg/nap topiramát adjuváns alkalmazásakor valproinsavat szedő epilepsziás betegeknél. A Topamax (50-200 mg/nap adagban egészséges önkénteseknél és 200-800 mg/nap adagban epilepsziás betegeknél) nem befolyásolta szignifikánsan a noretindron expozícióját a két vizsgálat egyikében sem. Bár 200-800 mg/nap-os dózisok esetén (epilepsziás betegeknél) az etinilösztradiol expozíciójában dózisfüggő csökkenés jelentkezett, 50-200 mg/nap dózisok esetén (egészséges önkénteseknél) nem volt szignifikáns dózisfüggő változás az etinilösztradiol expozíciójában. A megfigyelt változások klinik | 
