Mediris

Farmakológia

5.1 pont). Habár nem állnak rendelkezésre adatok a dexibuprofénre vonatkozóan, indokolt azt feltételezni, hogy hasonló kölcsönhatás léphet fel a dexibuprofén (= S(+)-ibuprofén) (amely az ibuprofén farmakológiailag aktív enantiomerje) és a kis dózisú acetilszalicilsav között.

Óvintézkedések szükségesek

Vérnyomáscsökkentők együttadásakor:
Az NSAID-ok csökkenthetik a ß-blokkolók hatékonyságát, feltehetően a vasodilatator hatású prosztaglandinok képződésének gátlása révén.
Az NSAID-ok és az ACE-gátlók vagy az angiotenzin-II receptor antagonisták együttes alkalmazása akut veseelégtelenség kialakulásának fokozott veszélyével járhat, különösen azon betegeknél, akiknél a vesekárosodás már korábban is fennállt. Idős és/vagy dehidrálódott betegek esetében ez a gyógyszerkombináció akut veseelégtelenséghez vezethet, a glomerulus filtrációra gyakorolt direkt hatása révén. A kezelés kezdetén a vesefunkció alapos vizsgálata ajánlott.
Az NSAID-ok hosszan tartó alkalmazása elméletileg csökkentheti az angiotenzin-II receptor antagonisták hatását, amint azt az ACE-gátlók esetében jelentették. Ezen kombináció alkalmazása óvatosságot igényel, és a kezelés kezdetén a vesefunkció alapos monitorozása szükséges (a betegeknél biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt).

Ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz és aminoglikozid antibiotikumok:
Az NSAID-okkal történő együttadása fokozhatja a nephrotoxicitás veszélyét a renalis prosztaglandinszintézisre kifejtett gátló hatása révén. A kombinációs kezelés idején a vesefunkció szoros monitorozása szükséges, különösen az idős betegek esetében.

Kortikoszteroidok:
A gastrointestinalis fekélyképződés és vérzés veszélye fokozott (lásd4.4 pont).

Digoxin:
Az NSAID-ok fokozhatják a plazma digoxin szintjét és digoxin toxicitás veszélyét.

15 mg/ hét adagnál kisebb dózisban alkalmazott metotrexát:
Számos NSAID esetében jelentették a metotrexát vérszintjének az emelkedését. A dexibuprofén és a kisdózisú metotrexát együttadása esetén a vérsejtszám szoros ellenőrzése szükséges, különösen a kombináció alkalmazásának első hetében. Fokozott körültekintés szükséges már enyhe veseelégtelenség esetén is, főként az idős betegeknél, és a vesefunkciót ellenőrizni kell a metotrexát clearence csökkenésének megelőzése érdekében.

Fenitoin:
Néhány NSAID leszoríthatja a fenitoint a fehérjekötő helyéről, ami feltehetően a fenitoin szérum-szintjének növekedéséhez és toxicitáshoz vezet. Erre a kölcsönhatásra vonatkozó klinikai bizonyítékok csak mérsékelt számban állnak rendelkezésre, a fenitoin dózisának beállítása a plazmakoncentráció és/vagy toxicitás jeleinek monitorozása mellett ajánlott.

Fenitoin, fenobarbitál és rifampicin: CYP2C8 and CYP2C9 indukáló anyagok együttes adása csökkentheti a dexibuprofén hatását.

A thrombocytaaggregáció-gátlók és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI):
A gastrointestinalis vérzés veszélye fokozott.

Tiazidok, tiazid-származékok, kacsdiuretikumok, kálium-kímélő diuretikumok:
NSAID-ok és diuretikumok együttadása a vese vérátfolyásának csökkentése által másodlagos veseelégtelenség kialakulásának a veszélyét fokozhatja.

A plazma kálium szintjét növelő gyógyszerek:
Az NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban a szérum kálium szintjének emelkedését jelentették. Ezért különleges figyelmet igényel, ha más, a plazma káliumszintjét növelő gyógyszerrel együtt alkalmazzák (mint például a kálium-kímélő diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor blokkolók, immunszupresszív gyógyszerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, trimetoprim és a heparinok). A szérumkálium-szintet monitorozni kell.

Trombolitikumok, tiklopidin és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek:
A dexibuprofén gátolja a vérlemezkék aggregációját a ciklooxigenáz enzim gátlása útján, ezért különös figyelmet igényel, ha a dexibuprofént trombolitikus hatású gyógyszerekkel, tiklopidinnel és más, a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerrel kombinálják, mert fokozódik az aggregációt gátló hatás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség
A prosztaglandinszintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrió/magzat fejlődését.
Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok szerint a vetélés és a cardialis fejlődési rendellenesség kockázata növekszik, ha a terhesség korai szakaszában a prosztaglandinszintézis-gátló gyógyszereket alkalmaznak. A cardivascularis malformáció teljes kockázata 1%-nál kisebb értékről kb. 1,5%-ra emelkedett. A kockázat feltehetően növekszik az alkalmazott dózis nagyságával és a terápia időtartamával.

Az állatoknál alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók preimplantációs és posztimplantációs veszteségeket eredményeztek, továbbá az embrionális / magzati letalitás fokozódását okozták. Ezen túlmenően növekedett a különböző malformációk előfordulása, beleértve a cardiovascularis fejlődési rendellenességek incidenciáját is az olyan állatoknál, ahol a prosztaglandinszintézis-gátlót az organogenetikus szakaszban adták (lásd 5.3 pont).

A terhesség 20. hetétől kezdődően a dexibuprofén alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. A terhesség első és második trimeszterében a Seractil nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha a dexibuprofént terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion antenatalis monitorozása, ha a Seractil-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Seractil alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:
- cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/záródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet);
- vesekárosodás (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:
- a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;
- gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen a Seractil ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás
A dexibuprofén csak kismértékben választódik ki az anyatejben. A Seractil alkalmazása esetén a szoptatás csak abban az esetben lehetséges, ha azt kis adagban és rövid ideig szedi a szoptató anya.

Termékenység
Az NSAID-ok a fertilitást reverzibilisen gátolhatják, ezért alkalmazásuk nem ajánlott azon nők esetében, akik terhességet terveznek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dexibuprofén kezelés idején azon betegek reakciókészsége csökkenhet, akiknél mellékhatásként fáradékonyság, álmosság vagy bizonytalanság-érzés jelentkezik. Ezt figyelembe kell venni, ha fokozott éberség szükséges, például a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez. A dexibuprofén kis adagban és rövid ideig történő alkalmazása esetén különleges figyelmeztetés nem szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai tapasztalatok alapján a dexibuprofén által kiváltott nemkívánatos hatások kockázata a racém ibuprofénéhez hasonlítható. A leggyakoribb kedvezőtlen események gastrointestinalis természetűek. Néha akár halálos kimenetelű peptikus fekélyek, perforáció vagy GI vérzés fordulhat elő, főleg idősebb betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Klinikai összehasonlítások és egyéb, 2 hét körüli időtartamú vizsgálatok a betegek 8-20%-ánál mutattak többnyire csak enyhe GI eseményeket, ennél is kisebb volt a gyakoriság az alacsony kockázatú betegcsoportokban, mint például rövid idejű vagy alkalmankénti alkalmazáskor.

Nagyon gyakori
> 1/10
Gyakori
> 1/100, < 1/10
Nem gyakori
> 1/1000, < 1/100
Ritka
>1/10 000, < 1/1000
Nagyon ritka
<1/10 000,
Nem ismert
a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon ritka: gyulladással kapcsolatban jelentkező fertőzések, melyek súlyosbodhatnak (nekrotizáló fasciitis).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A vérzési idő megnyúlhat.
Ritka: vérzési rendellenességek; thrombocytopenia, leukocytopenia, granulocytopenia, pancytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia vagy haemolyticus anaemia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: purpura (beleértve az allergiás purpurát is), angioedema.
Ritka: anafilaxiás reakció.
Nagyon ritka: generalizált túlérzékenységi reakciók, beleértve az olyan tüneteket, mint láz kiütéssel, hasi fájdalom, fejfájás, hányinger és hányás, májkárosodásra utaló jelek, asepticus meningitis.
Az esetek többségében amikor az ibuprofén alkalmazásával összefüggésben asepticus meningitist jelentettek, ennek néhány formája esetén autoimmun betegség (úgy, mint szisztémás lupus erythematosus vagy más kollagén betegségek) fennállása, mint rizikó tényező volt jelen.
Súlyos generalizált túlérzékenységi reakciók; az arc, a nyelv, a gége oedemája, bronchospasmus, asthma, tachycardia, hypotonia és sokk jelentkezhet.

Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: szorongás.
Ritka: pszichotikus reakciók, depresszió, ingerlékenység.

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: álmosság, fejfájás, szédülés, vertigo.
Nem gyakori: álmatlanság, nyugtalanság.
Ritka: tájékozódási zavar, zavarodottság, nyugtalanság.
Nagyon ritka: asepticus meningitis (lásd immunrendszeri betegségek).

Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: látási zavarok.
Ritka: reverzibilis toxikus amblyopia.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: tinnitus.
Ritka: csökkent hallóképesség.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
NSAID kezeléssel kapcsolatban jelentettek oedemát, magas vérnyomást és szívelégtelenséget is.
Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ibuprofén alkalmazása - különösen akkor, ha nagy dózisban történik (2400 mg/nap) - az artériás thromboticus események kissé emelkedett kockázatával járhat (például myocardialis infarctus vagy stroke) (lásd 4.4. pont). Habár a dexibuprofén artériás thromboticus kockázataival kapcsolatosan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, indokolt azt feltételezni, hogy a nagy dózisú dexibuprofén (1200 mg/nap) kockázata hasonló a nagy dózisú ibuprofénéhez (2400 mg/nap).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: emésztési zavar, hasmenés, hányás, hasi fájdalom.
Nem gyakori: gastrointestinalis fekély és vérzés, fekélyesedő szájgyulladás, véres székletürítés.
Ritka: gastrointestinalis perforáció, flatulentia, constipatio, oesophagitis, nyelőcsőszűkület, nem specifikus heamorrhagiás vastagbélgyulladás, colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség.
Gastrointestinalis vérvesztés jelentkezése anémiát és vérhányást okozhat.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: bőrkiütés.
Nem gyakori: urticaria, pruritus.
Nagyon ritka: erythema multiforme, epidermalis necrolysis, szisztémás lupus erythematosus, alopecia, fényérzékenységi reakciók, Stevens-Johnson-szindróma, akut toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) és allergiás vasculitis.
Nem ismert: eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: rhinitis, bronchospasmus.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon ritka: interstitialis nephritis, nephrosis szindróma vagy veseelégtelenség.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka: rendellenes májfunkció, hepatitis és sárgaság.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság.
Folyadékretenció: melyre magas vérnyomású vagy csökkent veseműködésű betegek fogékonyabbnak tűnnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dexibuprofén alacsony akut toxicitással rendelkezik és azon betegek, akik egy adagban 54 g ibuprofént vettek be (ami megfelel kb. 27 g dexibuprofénnek) túlélték ezt az adagot. A legtöbb túladagolás tünetmentes. 80-100 mg/ttkg ibuprofén adagnál van veszélye a túladagolás tüneteinek.
A tünetek rendszerint 4 órán belül kialakulnak. Az enyhe tünetek a leggyakoribbak, beleértve a következőket: hasi fájdalom, hányinger, hányás, aluszékonyság, álmosság, fejfájás, nystagmus, tinnitus és ataxia.
Ritkán enyhe vagy súlyos tünetek jelentkezhetnek, mint például gastrointestinalis vérzés, hypotonia, hypothermia, epilepsziás rohamok, csökkent vesefunkció, kóma, ARDS és átmeneti apnoe-s epizódok (nagyon fiatal korú gyermekeknél, nagy adag gyógyszer bevétele után). Súlyos mérgezésben metabolikus acidózis fordulhat elő.

Az NSAID-okkal történő heveny mérgezés kezelése alapvetően tüneti és szupportív, specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. Ha a túladagolás mértéke nem jelentős (kevesebb mint 50 mg/ttkg dexibuprofén) nem valószínű, hogy a túladagolás tünetei mutatkoznak, ilyen esetekben fokozott víz/folyadék fogyasztással mérsékelni lehet a gastrointestinalis következményeket. Jelentős túladagolás esetén a felszívódást meg kell akadályozni aktív szén adásával.

A gyomortartalom kiürítése hánytatás alkalmazásával csak akkor célravezető, ha azt a gyógyszerbevételét követő 60 percen belül meg lehet oldani. A gyomormosás alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a túladagolás olyan mértékű, hogy az életveszélyes állapotot okozhat. Ilyen esetben a gyomormosást a gyógyszerbevételét követő 60 percen belül el kell végezni.
A forszírozott diurézis, dialízis vagy hemoperfúzió nem hatékony módszerek a dexibuprofén (és általában az NSAID-ok) eliminációjának meggyorsításában, mivel a gyógyszer nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények,
ATC kód: M01AE14.

A dexibuprofén gyulladáscsökkentő, fájdalom- és lázcsillapító hatású nem-szteroid gyulladásgátló vegyület. A dexibuprofén [= S(+)-ibuprofén] az ibuprofén farmakológiailag aktív enantiomerje.
Gátolja a prosztaglandin bioszintézisét, alapvetően ez hatásmechanizmusának alapja.
A dexibuprofén hatékonyabb ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló mint az ibuprofén.
Klinikai vizsgálatokban összehasonlították az ibuprofén és a dexibuprofén hatékonyságát osteoarthrosis, fogászati fájdalom, láz és dysmeorrhoea kezelésében.
Ha az ibuprofén adagjának 50%-át alkalmazták dexibuprofénből, az elegendő volt a klinikai hatékonyság tekintetében. A dexibuprofén/ibuprofén 1:2 dózisaránya alacsonyabb mint azt az összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatokból várni lehetett. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatok felvetik, hogy a R(-)-ibuprofén (az ibuprofén racém keverékének alkotója) miután átmegy egy metabolikus királis inverzión [S(+)-ibuprofénné azaz dexibuprofénné alakul], hozzájárul a klinikai hatékonyság fokozásához.
A dexibuprofén ibuprofénhez viszonyított fokozott hatékonysága összefüggésben lehet annak fokozott COX-2 szelektivitásával és más magyarázatok is valószínűsíthetők.

Klinikai vizsgálatokban (15 napon át tartó) térd és csípő osteoarthrosisban szenvedő betegek kezelése során nem rosszabb és/vagy hasonló mellékhatás arányokat tapasztaltak más NSAID-okhoz viszonyítva, beleértve a specifikus COX-2 inhibitort a celekoxibot (2 × 400 mg/nap dexibuprofén vs.
2 × 100 mg/nap celekoxib).

Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az ibuprofén kompetitív módon gátolhatja a kis dózisban alkalmazott acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációra kifejtett hatását, ha beadásuk egyidejűleg történik. Néhány farmakodinámiás vizsgálatban azt mutatták ki, hogy amikor azonnali hatóanyag-leadású acetilszalicilsav adag (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül, illetve bevétele után 30 percen belül egyszeri adagban 400 mg ibuprofént adtak be, csökkent az acetilszalicilsav thromboxán-képződésre vagy thrombocyta-aggregációra kifejtett hatása. Habár ezeknek az adatoknak a klinikai helyzetre való extrapolálásában bizonytalanságok vannak, nem zárható ki annak lehetősége, hogy az ibuprofén rendszeres, hosszú távú használata csökkentheti a kis dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív hatását. Az ibuprofén esetenkénti alkalmazásáról nem feltételezik, hogy klinikailag jelentős hatást okozna ebben a vonatkozásban (lásd 4.5 pont). Habár nem állnak rendelkezésre adatok a dexibuprofénre vonatkozóan, indokolt azt feltételezni, hogy hasonló kölcsönhatás léphet fel a dexibuprofén (= S(+)-ibuprofén) (amely az ibuprofén farmakológiailag aktív enantiomerje) és a kis dózisú acetilszalicilsav között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A per os alkalmazást követően, főként a vékonybélből a dexibuprofén jól felszívódik.
A májban történő metabolizmus (hidroxilálódás, karboxilálódás) után a farmakológiailag inaktív metabolitok teljese kiválasztódnak főként (90%-ban) a vesén keresztül, de kisebb mértékben az epében is. A felezési idő 1,8 - 3,5 óra; a plazma-fehérjékhez való kötődése kb. 99%.
A maximális plazmakoncentrációt kb. 2 órával az orális alkalmazást követően éri el.
400 mg dexibuprofént ha zsíros étellel együtt alkalmazzák, a maximális plazmakoncentrációt időben később éri el (2,1 óra helyett 2,8 óra) és a plazmakoncentráció értéke 20,6 ľg/ml értékről 18,1 ľg/ml értékre csökken, melynek nincs klinikai relevanciája és nincs hatása a felszívódás mértékére.
Gyermekekre vonatkozóan farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek, ezért megfelelő adatok nem állnak rendelkezésre. A dexibuprofén és a racém ibuprofén farmakokinetikai vonatkozásban nem mutat eltérést a felnőttek és a 2 év feletti gyermekek esetében (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt adagokkal végzett klinikai toxikológiai vizsgálatok- reprodukciós toxicitási és mutagenitási vizsgálatok- azt mutatják, hogy az dexibuprofén toxikológiai profilja hasonló az ibuprofénéhez.
Az ibuprofén gátolta a nyulaknál az ovulációt.
A terápiás adagoknál magasabb dózisokban alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók hatására, beleértve az ibuprofént is, fokozódott az embrionális és foetalis letalitás és növekedett a fejlődési rendellenességek gyakorisága.