Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Mekinist 0,5 mg filmtabletta Sárga, módosított ovális, bikonvex, kb. 5,0 × 9,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán vállalati logóval, másik oldalán "TT" mélynyomású jelzéssel. Mekinist 2 mg filmtabletta Rózsaszínű, kerek, bikonvex, kb. 7,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán vállalati logóval, másik oldalán "LL" mélynyomású jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mekinist 0,5 mg filmtabletta 0,5 mg trametinibnek megfelelő trametinib-dimetil-szulfoxidot tartalmaz filmtablettánként. Mekinist 2 mg filmtabletta 2 mg trametinibnek megfelelő trametinib-dimetil-szulfoxidot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mekinist 0,5 mg filmtabletta Tablettamag Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hipromellóz (E464) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Nátrium-laurilszulfát Kolloid szilícium-dioxid (E551) Tabletta bevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Polietilén-glikol Sárga vas-oxid (E172) Mekinist 2 mg filmtabletta Tablettamag Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hipromellóz (E464) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Nátrium-laurilszulfát Kolloid szilícium-dioxid (E551) Tabletta bevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Polietilén-glikol Poliszorbat 80 (E433) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Melanoma A trametinib önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). A trametinib önmagában alkalmazva nem mutatott klinikai hatásosságot olyan betegeknél, akik az előzetes BRAF-gátló kezelés során progrediáltak (lásd 5.1 pont). A melanoma adjuváns kezelése A trametinib dabrafenibbel kombinációban alkalmazható felnőtt betegeknél, teljes reszekciót követően a BRAF V600 mutáció-pozitív, III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére. Nem kissejtes tüdőcarcinóma (NSCLC) A trametinib dabrafenibbel kombinálva a BRAF V600 mutáció-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A trametinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A trametinib szedése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a daganatban a BRAF V600 mutáció meglétét. Adagolás A trametinib ajánlott adagja önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve naponta egyszer 2 mg. A dabrafenib ajánlott adagja trametinibbel kombinációban naponta kétszer 150 mg. A kezelés időtartama Javasolt, hogy a betegek addig folytassák a trametinib-kezelést, amíg az a továbbiakban már nem jelent előnyt a betegek számára, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás jelenik meg (lásd 2. táblázat). A melanoma adjuváns terápiája során a betegeket 12 hónapon át kell kezelni, kivéve ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. Kihagyott adagok Amennyiben egy trametinib adag kimarad, csak akkor kell bevenni azt, ha még több mint 12 óra van hátra a következő esedékes adag bevételéig. Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, és kimarad egy dabrafenib adag bevétele, csak akkor kell bevenni azt, ha a következő tervezett adag bevételéig még több, mint 6 óra van hátra. Dózismódosítás A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése vagy végleges abbahagyása (lásd 1. és 2. táblázat). A mellékhatásként megjelenő bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) vagy új primer melanoma kialakulása esetén nem ajánlott az adag módosítása (további részletekért lásd a dabrafenib Alkalmazási előírását). 1. táblázat Ajánlott dóziscsökkentések Dózisszint Trametinib dózis önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve Dabrafenib dózis* csak trametinibbel kombinációban Kezdődózis 2 mg naponta egyszer 150 mg naponta kétszer 1. dóziscsökkentés 1,5 mg naponta egyszer 100 mg naponta kétszer 2. dóziscsökkentés 1 mg naponta egyszer 75 mg naponta kétszer 3. dóziscsökkentés (csak kombináció) 1 mg naponta egyszer 50 mg naponta kétszer A trametinib naponta egyszer 1 mg alá történő dóziscsökkentése nem ajánlott sem önmagában, sem dabrafenibbel kombinációban történt alkalmazáskor. Nem ajánlott a dabrafenib dózisának naponta kétszer 50 mg alá csökkentése sem trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén. * A dabrafenib önmagában történő alkalmazásával végzett kezelés adagolási útmutatásaira vonatkozóan kérjük, tanulmányozza a dabrafenib Alkalmazási előírását, Adagolás és alkalmazás 2. táblázat Az adagolási rend módosítása bármilyen nemkívánatos mellékhatás súlyossági fokozata alapján (a láz kivételével) Nemkívánatos esemény súlyossági fokozata (CTCAE)* A trametinib dózis ajánlott módosítása önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve 1-es vagy 2-es fokozatú (tolerálható) A kezelés folytatása és a beteg állapotának a klinikai szükségletek alapján történő rendszeres ellenőrzése. 2-es fokozatú (tolerálhatatlan) vagy 3-as fokozatú A kezelés felfüggesztése a 0-tól 1-ig terjedő fokozatú toxicitás eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése. 4-es fokozatú A kezelés végleges abbahagyása vagy felfüggesztése a 0-1-es fokozat eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése. * A klinikai mellékhatások intenzitása a Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) szerint kerül megadásra Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A trametinib dózisa nem lehet magasabb, mint naponta egyszer 2 mg. Láz Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a trametinib (illetve kombinációs alkalmazás esetén a trametinib és a dabrafenib) alkalmazását újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten. Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő a trametinib dabrafenibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, egyidejűleg kell csökkenteni mindkét hatóanyag dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitissel, RAS mutáció-pozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (PRED), interstitialis tüdőbetegséggel (ILD) és pneumonitissel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre. Adagmódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) válogatott mellékhatások esetén Uveitis Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). RAS mutáció-pozitív nem bőreredetű malignitások A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózismódosítása nem szükséges. Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamra dysfunctio A trametinib kezelést fel kell függeszteni olyan betegeknél, akiknél tünetmentes, > 10%-os abszolút LVEF csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, és az ejekciós frakció alacsonyabb, mint a hivatalos normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinált dabrafenib dózismódosítása. Ha az LVEF rendeződik, a trametinib-kezelés újrakezdhető, de a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, és a beteg gondos, rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. stádiumú bal kamra dysfunctio esetén, vagy a LVEF olyan, klinikailag jelentős csökkenése esetén, ami nem rendeződik 4 héten belül (lásd 4.4 pont). Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED) Amennyiben a trametinib-kezelés bármely időpontjában a betegek látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni, akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban szedik. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. Ha RPED-t diagnosztizáltak, a 3. táblázat adagolási rendjét kell követni a trametinib esetén (lásd 4.4 pont). 3. táblázat Ajánlott dózismódosítások trametinib esetben RPED-ben 1. stádiumú RPED Folytassa végig a kezelést a retina állapotának havi ellenőrzésével. Ha az RPED romlik, kövesse az alábbi utasításokat és függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre. 2.-3. stádiumú RPED Függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre. 2.-3. stádiumú RPED, amely 0.-1. stádiumúra javul 3 héten belül Folytassa a trametinib-kezelést alacsonyabb (0,5 mg-mal csökkentett) dózissal vagy végleg hagyja abba olyan betegeknél, akik napi 1 mg trametinibet szednek. 2.-3. stádiumú RPED, amely nem javul legalább 1. stádiumúra 3 héten belül Végleg hagyja abba a trametinib-kezelést. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis A trametinib adását fel kell függeszteni gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak. Nem szükséges az ILD-ben vagy pneumonitisben trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok a trametinibről súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem állapítható meg a dózismódosítás megkezdésének esetleges szükségessége. A trametinibet - akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban - óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás korlátozott hatást fejt ki a trametinib expozíciójára (lásd 5.2 pont). A trametinibet - akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban - közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem fehér bőrű betegek A trametinib hatásosságát és biztonságosságát nem fehér bőrű betegeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a kezdő adag módosítására. A 65 évesnél idősebb betegeknél gyakoribb dózismódosításra (lásd az 1. és 2. táblázatokat fent) lehet szükség (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A trametinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A fiatal állatokon végzett kísérletek a trametinib olyan mellékhatásait mutatták, amilyeneket nem figyeltek meg felnőtt állatoknál (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja A trametinibet szájon át, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni, és éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával, vagy utána 2 órával kell bevenni. Ajánlott, hogy a trametinib adagját a betegek minden nap a nap azonos időszakában vegyék be. Amikor a trametinibet és a dabrafenibet kombinációban szedik, a naponta egyszer szedett trametinibet minden nap a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni. Ha a beteg hány a trametinib bevétele után, az adagot nem szabad megismételni, hanem a soron következő dózist kell bevenni az esedékes időpontban. Trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amennyiben a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a dabrafenib Alkalmazási előírását. A dabrafenib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. BRAF V600 teszt A trametinib biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték BRAF V600 mutáció-negatív melanomával rendelkező betegeknél. Trametinib monoterápia BRAF-gátlókkal való összehasolítása A trametinib monoterápiát nem hasonlították össze BRAF-gátlóval klinikai vizsgálatban BRAF V600 mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatok közötti összehasonlítások alapján az általános túlélési és progressziómentes túlélési adatok hasonló hatásosságot tűnnek mutatni a trametinib és a BRAF-gátlók esetében; azonban az általános terápiás válaszarányok alacsonyabbak voltak a trametinibbel kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket BRAF-gátlókkal kezeltek. Trametinib dabrafenibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló állapotú melanómában szenvedő betegeknél Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont). Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A BRAF-gátló kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg. Újonnan kialakuló malignitások Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet és a dabrafenibet kombinációban szedik. Bőreredetű malignitások Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC) A cuSCC eseteit (köztük keratocanthomát) jelentették dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. A cuSCC excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Újonnan kialakult primer melanoma Új primer melanoma eseteket jelentettek dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. Az új primer melanoma excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem bőreredetű malignitások Hatásmechanizmusa alapján a dabrafenib fokozhatja a nem bőreredetű malignitások kockázatát, amennyiben RAS mutációk állnak fenn. Trametinib dabrafenibbel történő kombinált alkalmazása esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása RAS mutációt hordozó malignitások kezelése esetén. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen események valószínűségét alacsony (< 75.000) vérlemezkeszám esetén nem állapították meg, mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A vérzési kockázat fokozódhat thrombocyta aggregáció gátló vagy antikoaguláns kezelések egyidejű alkalmazásával. Ha vérzés jelentkezik, a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni. Csökkent LVEF / bal kamra dysfunctio Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a bal kamra dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF csökkenés első megjelenéséig tartó időtartam medián hossza 2-5 hónap között változott. A trametinib óvatosan alkalmazandó bal kamra funkció károsodásban. Bal kamra dysfunctio, New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, akut coronaria szindróma az elmúlt 6 hónapban, klinikailag jelentős, nem kontrollált szívritmuszavarok és nem kontrollált hypertonia fennállása esetén kizárták a betegeket a klinikai vizsgálatokból. A kezelés biztonságossága ezért ezekben a betegpopulációkban nem ismert. Az LVEF-et a trametinib-kezelés megkezdése előtt, egy hónappal a kezelés kezdetét követően, majd a kezelés során kb. 3 havonta minden betegnél ki kell értékelni (lásd a dózismódosítást a 4.2 pontban). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél esetenként myocarditis következtében kialakuló, súlyos, akut bal kamra dysfunctióról számoltak be. A kezelés abbahagyásakor teljes felépülés volt megfigyelhető. Az orvosoknak gondolniuk kell a myocarditis lehetőségére azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó cardialis panaszok vagy tünetek alakulnak ki. Láz Lázat jelentettek az önmagában, illetve dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinációs kezelés esetén (lásd dabrafenib Alkalmazási előírás, 4.4 pont). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél a lázat súlyos izommerevség, dehydratio és hypotonia kísérheti, amely egyes esetekben akut veseelégtelenséghez vezethet. A kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést) meg kell szakítani, ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni fertőzés jeleire és tüneteire. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek és tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Hypertonia Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis Egy III. fázisú vizsgálatban a csak önmagában adott trametinibbel kezelt betegek 2,4%-a (211 betegből 5) esetében alakult ki ILD vagy pneumonitis; mind az 5 beteg hospitalisatiót igényelt. Az ILD első megjelenéséig tartó medián időtartam 160 nap volt (tartomány: 60-172 nap). A MEK115306 vizsgálatban a dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál (2/209), míg a MEK116513 vizsgálatban 1%-ánál (4/350) alakult ki pneumonitis (lásd 4.8 pont). Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Végleg abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 pont). Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható. Látáskárosodás Látászavarokkal társuló rendellenességek, köztük RPED és RVO alakulhat ki önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.8 pont). Dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban szintén észleltek uveitist és iridocyclitist. A trametinib nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknek a kórtörténetben RVO szerepel. A trametinib biztonságosságát nem igazolták RVO-ra hajlamosító tényezőkkel rendelkező személyeknél, beleértve a glaucomát vagy ocularis hypertoniát, nem kontrollált hypertoniát, nem kontrollált diabetes mellitust, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscositás vagy hypercoagulabilitás szindrómát. Amennyiben a betegek a trametinib-kezelés során bármikor új látászavarokról számolnak be, pl. csökkent centrális látás, homályos látás vagy látásvesztés, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Ha RPED-et diagnosztizáltak, a 3. táblázatban megadott dózismódosítás követendő (lásd 4.2 pont). Uveitis diagnosztizálásakor kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően. Bőrkiütés Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 60%-ánál, míg a trametinib-dabrafenib kombinációt szedők 24%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését. Rhabdomyolysis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a betegek folytatni tudták a trametinib-kezelést. Súlyosabb esetekben hospitalizáció, illetve a trametinib vagy a trametinib és dabrafenib kombinációs kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása volt szükséges. A rhabdomyolysis okozta panaszok vagy tünetek megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek. Veseelégtelenség Klinikai vizsgálatokban veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont). Pancreatitis Klinikai vizsgálatokban pancreatitist észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont). Májjal kapcsolatos mellékhatások Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek májfunkcióját ajánlott a trametinib adásának megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogyan klinikailag indokolt. Májkárosodás Mivel a trametinib kiürülésének fő útját a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a trametinib óvatosan alkalmazandó közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mélyvénás trombózis (DVT)/Tüdőembólia (PE) Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő, ha a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedik. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges. Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a trametinibbel és a dabrafenibbel végzett kezelést. Súlyos, bőrt érintő mellékhatások Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be a dabrafenib/trametinib kombinációs terápiával történő kezelés során. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a jelekről és tünetekről, illetve a bőrreakciók tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a dabrafenib és trametinib alkalmazását le kell állítani. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Trametinib monoterápiaként, illetve dabrafenibbel kombinációban való alkalmazása mellett esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A trametinibet monoterápiaként és dabrafenibbel való kombinációban óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforatió kockázati tényezői fennállnak, ilyen például a kórtörténetben szereplő diverticulitis, a tápcsatornát érintő metasztázisok, illetve a gastrointestinalis perforatió ismert kockázatával bíró gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Sarcoidosis Sarcoidosis eseteit jelentették a trametinib és dabrafenib kombinációjával kezelt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a trametinibbel és dabrafenibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fontos, hogy a sarcoidosist ne tekintsük tévesen a betegség progressziójának. Haemophagocytás lymphohistiocytosis A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a trametinibbel kezelt betegeknél, ha azt dabrafenibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a trametinib és a dabrafenib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Nátriumtartalom A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A trametinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a trametinib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket esetlegesen befolyásoló fáradtság, szédülés és szempanaszok előfordulásának lehetőségéről. 4.9 Túladagolás Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban egy véletlen túladagolás eset történt, amikor egy beteg egyszeri 4 mg dózist vett be. E trametinib túladagolás után nem jelentettek mellékhatásokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban 11 beteg jelentett trametinib túladagolást (4 mg). Nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményeket. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőrző vizsgálatokkal. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a trametinibre Mivel a trametinib főként hidrolitikus enzimek (pl. karboxil-észterázok) által katalizált dezacetileződés útján metabolizálódik, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját más hatóanyagok metabolikus kölcsönhatások útján befolyásolják (lásd 5.2 pont). A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ezen hidrolitikus enzimek hatására nem zárható ki, és befolyásolhatja a trametinib expozíciós szintjét. A trametinib az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Mivel nem zárható ki, hogy a hepaticus P-gp erős gátlása emelkedett trametinib-szintet eredményezhet, elővigyázatosság javasolt, amikor a trametinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek a P-gp erős inhibitorai (pl. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol). A trametinib hatása más gyógyszerekre In vitro és in vivo adatok alapján nem valószínű, hogy a trametinib jelentősen befolyásolja más hatóanyagok farmakokinetikáját CYP enzimekkel vagy transzporterekkel való kölcsönhatás révén (lásd 5.2 pont). A trametinib a BCRP szubsztrátok (pl. pitavasztatin) átmeneti gátlását eredményezheti a bélben, amely e hatóanyagok és a trametinib különböző időpontokban (2 óra különbséggel) történő adagolásával minimalizálható. Klinikai adatok alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinib monoterápával együtt alkalmazzák (lásd 5.2 pont). Dabrafenibbel történő kombináció Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a gyógyszerkölcsönhatásokat lásd a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában. Az ételek hatása a trametinibre A betegeknek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibet legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána kell bevenniük, mivel az ételek hatással vannak a trametinib felszívódására (lásd 4.2 és 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az önmagában alkalmazott trametinib biztonságosságát 329 BRAF V600 mutációt hordozó, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában szemvedő betegből álló integrált biztonságossági populáción értékelték, akiket naponta egyszer 2 mg trametinibbel kezeltek MEK114267, MEK113583, és MEK111054 vizsgálatokban. E betegek közül 211-et kezeltek trametinibbel BRAF V600-mutációt hordozó melanoma ellen egy randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban, MEK114267 (METRIC) (lásd 5.1 pont). A trametinib leggyakoribb (előfrodulási gyakoriság ? 20%) mellékhatásai a bőrkiütés, a hasmenés, a fáradtságérzet, a perifériás oedema, az émelygés, valamint az acneiform dermatitis voltak. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib biztonságosságát BRAF V600 mutáció-pozitív, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában, III. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában, teljes reszekciót követően (adjuváns kezelésként) és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, naponta egyszer 2 mg trametinibbel és naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel kezelt, 1076 betegből álló integrált biztonságossági populációban értékelték. E betegek közül 559-et kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációt hordozó melanoma miatt két randomizált, III. fázisú vizsgálatban, a MEK115306-ban (COMBI-d) és a MEK116513-ban (COMBI-v), 435 beteget kezeltek a kombinációval a III. stádiumú BRAF V600 mutációt hordozó melanoma adjuváns kezelése keretében, teljes reszekciót követően, a BRF115532 (COMBI-AD) randomizált III. fázisú vizsgálatban, míg 82 beteget kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, egy több kohorszból álló, nem randomizált, II. fázisú vizsgálatban, a BRF113928-ban (lásd 5.1 pont). A trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ? 20%) a következők voltak: láz, fáradtság, hányinger, hidegrázás, fejfájás, hasmenés, hányás, arthralgia és bőrkiütés. A mellékhatások táblázatos listája Az alábbi táblázatok tartalmazzák a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni felügyeletből származó, a trametinib-kezeléssel összefüggő mellékhatásokat a trametinib-monoterápiára (4. táblázat) és a dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelésre (5. táblázat) vonatkozóan. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerint kerültek csoportosításra. A gyakoriság osztályozására az alábbi kategóriák használatosak: Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A kategóriák a klinikai vizsgálati adatok abszolút gyakoriságai alapján kerültek megadásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat A trametinib monoterápia kapcsán jelentett mellékhatások Szervrendszer szerinti csoportosítás Gyakoriság (minden kategória) Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Folliculitis Paronychia Cellulitis Pustulás bőrkiütés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységa Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Dehydratio Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Homályos látás Periorbitalis oedema Látásromlás Nem gyakori Chorioretinopathia Papillaoedema Retinaleválás Retinális vénás elzáródás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bal kamra dysfunctio Csökkent ejekciós frakció Bradycardia Nem gyakori Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Haemorrhagiab Gyakori Lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Dyspnoe Gyakori Pneumonitis Nem gyakori Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Émelygés Hányás Székrekedés Hasi fájdalom Szájszárazság Gyakori Stomatitis Nem gyakori Gastrointestinalis perforatio Colitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés Acneiform dermatitis Bőrszárazság Pruritus Alopecia Gyakori Erythema Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőr fissurák Kicserepesedett bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Rhabdomyolysis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtságérzet Perifériás oedema Láz Gyakori Arc oedema Nyálkahártya-gyulladás Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett aszpartátaminotranszferázszint Gyakori Emelkedett alaninaminotranszferázszint Emelkedett alkalikus-foszfatáz vérszint Emelkedett kreatinin-foszfokináz vérszint a Olyan tünetekkel jelentkezhet, mint a láz, a bőrkiütés, a hepaticus transzaminázok emelkedett szérumszintje és a látászavarok. b Az események a teljesség igénye nélkül az alábbiakat foglalják magukban: epistaxis, haematochezia, ínyvérzés, haematuria, valamint végbél-, haemorrhoidalis, gyomor-, hüvely-, kötőhártya-, koponyaűri és orvosi beavatkozásokat követő vérzés. 5. táblázat A dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelés kapcsán jelentett mellékhatások Szervrendszer szerinti csoportosítás Gyakoriság (minden kategória) Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis Gyakori Húgyúti fertőzések Cellulitis Folliculitis Paronychia Pustulás bőrkiütés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Gyakori Bőreredetű laphámsejtes carcinomaa Papillomab Seborrhoeás keratosis Nem gyakori Újonnan kialakult primer melanomac Acrochordon (fibroma pendulum) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Neutropenia Anaemia Thrombocytopenia Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységd Sarcoidosis Ritka Haemophagocytás lymphohistiocytosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Gyakori Dehydratio Hyponatraemia Hypophosphataemia Hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Gyakori Perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Homályos látás Látáskárosodás Uveitis Nem gyakori Chorioretinopathia Retinaleválás Periorbitalis oedema Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Csökkent ejectiós frakció Nem gyakori Bradycardia Nem ismert Myocarditis Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Haemorrhagiae Gyakori Hypotonia Lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalomf Székrekedés Hasmenés Hányinger Hányás Gyakori Szájszárazság Stomatitis Nem gyakori Pancreatitis Colitis Ritka Gastrointestinalis perforatio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrszárazság Pruritus Bőrkiütés Erythemag Gyakori Dermatitis acneiformis Actinikus keratosis Éjszakai izzadás Hyperkeratosis Alopecia Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrlaesio Hyperhidrosis Panniculitis Berepedezett bőr Fényérzékenység Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Generalizált exfoliatív dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Myalgia Végtagfájdalom Izomgörcsökh Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Veseelégtelenség Nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Hidegrázás Asthenia Perifériás oedema Láz Influenzaszerű betegség Gyakori Nyálkahártya-gyulladás Arcoedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferázszint Emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint Gyakori Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben a Laphámsejtes carcinoma (cu SCC): laphámsejtes carcinoma, bőreredetű laphámsejtes carcinoma, in situ laphámsejtes carcinoma (Bowen betegség) és keratoacanthoma b Papilloma, bőr papilloma c Malignus melanoma, metasztatizáló malignus melanoma és III. Stádiumú, superficialisan terjedő melanoma d Beleértve a gyógyszer túlérzékenységet is e Különböző anatómiai helyeken jelentkező vérzések, köztük koponyaűri és halálos kimenetelű vérzések f A has felső, illetve alsó részén jelentkező fájdalom g Erythema, generalizált erythema h Izomgörcsök, vázizom-merevség Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Újonnan kialakult malignitások Újonnan kialakult, bőreredetű és nem bőreredetű malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél. A vérzéses események többsége enyhe kimenetelű volt. Halálos koponyaűri vérzések az integrált biztonságossági populációban a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő betegek < 1%-ánál (8/1076 beteg) fordultak elő. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib esetében az első haemorrhagiás események megjelenéséig eltelt medián időtartam hossza 94 nap volt a melanomában végzett III. fázisú vizsgálatokban, míg ugyanez ez időtartam 75 nap volt a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik megelőzően daganatellenes kezelést kaptak. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Haemorrhagia esetén a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont). LVEF csökkenés/Bal kamra dysfunctio Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel kapcsolatban jelentették, hogy csökkenti az LVEF-et. Klinikai vizsgálatokban a bal kamra dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF csökkenés első előfordulásáig tartó medián időtartam hossza 2-5 hónap volt. Az integrált biztonsági populációban a trametinibet dabrafenibbel szedő betegek 6%-ánál (65/1076) LVEF-csökkenést jelentettek, amely a legtöbb esetben tünetmentes és reverzíblis volt. Az intézményi normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF-fel rendelkező betegeket nem vonták be a trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokba. A trametinibet óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a bal kamra funkciót (lásd 4.2 és 4.4 pont). Láz Az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.8 pontját. Májjal kapcsolatos események Hepaticus mellékhatásokat jelentettek az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban. A hepatikus mellékhatások között a leggyakoribb az emelkedett ALT- és AST-szint volt, amelyek többségében 1. vagy 2. súlyossági fokúak voltak. A trametinib önmagában való alkalmazása esetén e májjal kapcsolatos mellékhatások több, mint 90%-a a kezelés első 6 hónapja során fordult elő. A hepatikus nemkívánatos események a négy hetenkénti ellenőrzésekkel végzett klinikai vizsgálatokban észleltek. Ajánlott, hogy a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél az első 6 hónapban négyhetente ellenőrizzék a májfunkciót. A májműködés ellenőrzése azt követően a klinikai szükségletnek megfelelően végezhető (lásd 4.4 pont). Hypertonia Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél. A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél ILD vagy pneumonitis alakulhat ki. Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Véglegesen abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiket kezeléssel összefüggő ILD-vel vagy pneumonitisszel diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Látásromlás Látászavarokkal szövődő rendellenességeket, köztük RPED-t és RVO-t észleltek trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bőrkiütés Az önmagában trametinibet kapó a betegek kb. 60%-ánál, míg az integrált biztonságossági populáció vizsgálatban trametinib-dabrafenib kombinációt szedők 24%-ánál figyeltek meg bőrkiütést. Ezen esetek többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rhabdomyolysis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. A rhabdomyolysis jelei vagy tünetei megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek (lásd 4.4. pont). Pancreatitis Pancreatitisről számoltak be a trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Veseelégtelenség Veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Különleges betegcsoportok Idősek Az irreszekábilis vagy metasztatikus melanomás betegek trametinibbel végzett III. fázisú vizsgálatában (n = 211) 49 beteg (23%) volt 65 éves vagy idősebb, továbbá 9 beteg (4%) 75 éves vagy idősebb. A mellékhatásokat és súlyos mellékhatásokat tapasztaló betegek aránya hasonló volt a 65 év alatti, valamint a 65 éves és idősebb betegek körében. A 65 éves és idősebb betegek a 65 év alattiakhoz képest gyakrabban tapasztaltak a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy az alkalmazás felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat. A, dabrafenibbel kombinált trametinib integrált biztonságossági populációjában(n = 1076) 265 beteg (25%) volt 65 éves vagy idősebb, 62 beteg (6%), volt 75 éves vagy idősebb. A mellékhatások aránya az összes vizsgálatban hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A 65 évnél fiatalabbakhoz képest a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztaltak olyan súlyos mellékhatásokat és általában véve mellékhatásokat, amelyek a gyógyszer szedésének végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezettek. Vesekárosodás Nem szükséges a dózist módosítani enyhén vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem szükséges a dózist módosítani enyhén vagy közepesen súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Trametinib és dabrafenib kombináció alkalmazása agyi áttétes betegeknél A trametinib és dabrafenib kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy több kohorszból álló, nyílt, II. fázisú vizsgálatban értékelték, BRAF V600 mutáns melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt biztonságossági profil úgy tűnik, megfelel a kombinációban szereplő készítmények összegzett biztonságossági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Protein-kináz inhibitorok, Mitogén-aktivált proteinkináz (MEK) gátlók, ATC kód: L01EE01 Hatásmechanizmus A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogén-aktivált extracelluláris szignál-szabályozott kináz 1 (MEK1)- és MEK2-aktiváció-, valamint kináz-aktivitásgátló hatóanyag. A MEK fehérjék az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Melanomában és egyéb rákfajtákban ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A trametinib a BRAF által gátolja a MEK aktiválását és gátolja a MEK-kináz aktivitást is. A trametinib gátolja a BRAF V600 mutációt hordozó melanoma sejtvonalakat és tumorgátló hatást mutat BRAF V600-pozitív melanoma állatmodelleken. Dabrafenibbel való kombináció A dabrafenib egy RAF-kinázgátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út folyamatos aktiválásához vezetnek. Ily módon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A trametinib és a dabrafenib kombinációja in vitro tumor-ellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma xenograftokban. A BRAF mutáció státusz meghatározása Az önmagában vagy a dabrafenibbel kombinált trametinib szedésének megkezdése előtt a betegeknek validált teszttel igazolt BRAF V600 mutáció-pozitív tumorstátusszal kell rendelkezniük. A klinikai vizsgálatokban a beválogathatóságra való szűréshez központi BRAF V600 mutáció vizsgálat volt szükséges, amelyhez a legfrissebb rendelkezésre álló daganatmintán végeztek BRAF mutáció-meghatározásokat. A primer tumorokat vagy a metasztázisokat validált polimeráz láncreakció (PCR) meghatározási módszerrel vizsgálták, amelyet a Response Genetics Inc. fejlesztett ki. A vizsgálatot specifikusan arra tervezték, hogy differenciáljon a V600E és a V600K mutációk között. Csak BRAF V600E vagy V600K mutáció-pozitív daganatos betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre. Ezt követően minden beteg mintáit újból bevizsgálták a CE-jelzéssel rendelkező bioMerieux (bMx) ThxID validált BRAF módszerrel. A bMx ThxID BRAF vizsgálat egy allélspecifikus PCR eljárás, amelyet FFPE tumorszövetből kivont DNS-en végeznek. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy nagy érzékenységgel észlelje a BRAF V600E és V600K mutációkat (egészen 5%-nyi V600E és V600K szekvenciáig vad típusú szekvencia mátrixban, FFPE-szövetből kivont DNS felhasználásával). Retrospektív, kétirányú Sanger szekvencia analízissel végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a teszt alacsonyabb érzékenységgel a kevésbé gyakori BRAF V600D és a V600E/K601E mutációt is észleli. A nem klinikai és klinikai vizsgálatokban (n = 876) azoknál a mintáknál, amelyek mutáció-pozitívak voltak a ThxID BRAF vizsgálatban és azt követően szekvenálták azokat a referencia módszerrel, a BRFA vizsgálat specificitása 94% volt. Farmakodinámiás hatások A trametinib csökkentette a foszforilált ERK-szintet a BRAF-mutációt hordozó melanoma tumorsejtvonalakban és a melanoma xenograft modellekben. BRAF- és NRAS-mutáció pozitív melanomás betegekben a trametinib alkalmazása dózisfüggő változásokat eredményezett a tumor biomarkerekben, beleértve a foszforilált ERK, valamint a Ki67 (egy sejtproliferáció marker) gátlását, valamint a p27 (egy apoptózis marker) szintjének emelkedését. A naponta egyszer 2 mg trametinib ismételt alkalmazását követően megfigyelt átlagkoncentráció a 24 órás adagolási intervallum alatt meghaladja a preklinikai célkoncentrációt, így a MEK jelátviteli út tartós gátlását biztosítja. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem reszekálható vagy metasztatizáló melanoma A klinikai vizsgálatokban csak bőr melanomás betegeket vizsgáltak. Szem vagy nyálkahártya melanomás betegeken nem értékelték a hatásosságot. • Trametinib-dabrafenib kombináció Korábban kezelésben nem részesült betegek A dabrafenibbel (naponta kétszer 150 mg) kombinált trametinib ajánlott dózisának (naponta egyszer 2 mg) hatásosságát és biztonságosságát BRAF V600 mutációt hordozó irreszekábilis vagy metasztázisos felnőtt betegek kezelésében két III. fázisú vizsgálatban és egy támogató I./II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták. MEK115306 (COMBI-d): A MEK115306 tanulmány egy III. fázisú randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinációt hasonlította össze dabrafenibbel és placebóval BRAF V600E/K mutáció-pozitív irreszekábilis (IIIC stádiumú) vagy metasztázisos (IV stádiumú) cutan melanomás betegek első vonalbeli kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS), míg egy kulcsfontosságú másodlagos végpontja a teljes túlélési idő (overall survival - OS) volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normálérték felső határánál (upper limit of normal - ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján stratifikálták. Összesen 423 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a kombinációra (N = 211) vagy dabrafenibre (N = 212). A betegek többsége fehérbőrű (> 99%) és férfi (53%) volt; életkoruk medián értéke 56 év (28% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (67%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (65%) LDH-szintje nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, Eastern Coopreative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státuszuk 0 (72%) volt, és visceralis betegség állt fenn (73%) a vizsgálat megkezdésének időpontban. A betegek többségének (85%) BRAF V600E mutációja volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba. A medián teljes túlélést, valamint az 1 éves, 2 éves, 3 éves, 4 éves és 5 éves túlélés arányát a 6. táblázat mutatja be. A teljes túlélésnek az 5. évben végzett elemzésében a medián teljes túlélés a kombinációs csoportban körülbelül 7 hónappal volt hosszabb, mint dabrafenib monoterápia esetén (25,8 hónap illetve 18,7 hónap), az 5 éves túlélés aránya pedig a kombinációval 32%, míg dabrafenib monoterápiával 27% volt (6. táblázat, 1. ábra). Úgy tűnik, hogy a teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje stabilizálódik a 3. és az 5. év között (lásd 1. ábra). Az 5 éves teljes túlélés aránya a kombinációs csoportban 40% (95%-os CI: 31,2, 48,4), a dabrafenib monoterápiás csoportban pedig 33% (95%-os CI: 25,0, 41,0) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje normális volt, míg ugyanez a kombinációs csoportban 16% (95%-os CI: 8,4, 26,0), a dabrafenib monoterápiás csoportban pedig 14% (95%-os CI: 6,8, 23,1) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktátdehidrogenáz-szintje emelkedett volt. 6. táblázat A teljes túlélés eredményei a MEK115306 (COMBI-d) vizsgálatban A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés 5 éves elemzése (az adatok lezárása: 2015. jan. 12.) (az adatok lezárása: 2018. dec. 10.) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + trametinib placebo trametinib placebo (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) A betegek száma Meghaltak 99 (47) 123 (58) (esemény), n (%) 135 (64) 151 (71) Az átlagos túlélésre (OS Medián (95%-os CI) -re) vonatkozó becslések (hónap) 25,1 18,7 (19,2, NR) (15,2, 23,7) 25,8 (19,2, 38,2) ( 18,7 15,2, 23,1) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,55, 0,92) 0,80 (0,63, 1,01) p-érték 0,011 NA Becsült teljes túlélés, % (95%-os CI) Dabrafenib + trametinib (n = 211) Dabrafenib + placebo (n = 212) 1 év után 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5) 2 év után 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9) 3 év után 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9) 4 év után 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2) 5 év után 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0) NR = Nem teljesült, NA = Nem értelmezhető 1. ábra Kaplan-Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK115306 vizsgálatban (ITT populáció) Veszélyeztetett betegek: Dabrafenib + trametinib 211 188175 145137 113104 8498 8669 7960 5671 5463 6051 5750 5446 1210 00 Dabrafenib + placebo 212 A progressziómentes túlélés elsődleges végpontjának javulása az 5 éves időtartam során fennmaradt a kombinációs csoportban, a dabrafenib monoterápiával összehasonlítva. A teljes válaszadási arány (ORR) javulását és a terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték a kombinációs csoportban, dabrafenib monoterápiával összehasonlítva (7. táblázat). 7. táblázat A MEK115306 (COMBI-d) vizsgálat hatásossági eredményei Elsődleges elemzés (adat az adatok lezárása: 2013. aug. 26.) Frissített elemzés (az adatok lezárása: 2015. jan. 12.) 5 éves elemzés (az adatok lezárása: 2018. dec. 10.) Végpont Dabrafenib + Trametinib (n = 211) Dabrafenib + Placebo (n = 212) Dabrafenib + Trametinib (n = 211) Dabrafenib + Placebo (n = 212) Dabrafenib + Trametinib (n = 211) Dabrafenib + Placebo (n = 212) PFSa Progresszív betegség vagy halálozás, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) Medián PFS érték (hónap) (95%-os CI) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13,9) 8,8 (5,9, 9,3) 10,2 (8,1, 12,8) 8,8 (5,9, 9,3) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84) 0,73 (0,59, 0,91) P-érték 0,035 < 0,001f NA ORRb % (95%-os CI) 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8,74,8) 53 (46,3, 60,2) 69 (62,5, 75,4) 54 (46,8, 60,6) ORR különbség (95%-os CI) 15e (5,9, 24,5) 15e (6,0, 24,5) NA P-érték 0,0015 0,0014f NA DoRc (hónapok) Medián érték (95%-os CI) 9,2d (7,4, NR) 10,2d (7,5, NR) 12,9 (9,4,19,5) 10,6 (9,1, 13,8) 12,9 (9,3, 18,4) 10,2 (8,3, 13,8) a - Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve) b - Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c - A terápiás válasz időtartama d - A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (? 59%) még fennállt e - az ORR különbséget a nem kerekített ORR értékek alapján számították f - Nem volt előre tervezett frissített elemzés, és a p-értéket nem korrigálták többszörös vizsgálathoz NR = Nem teljesült NA = Nem értelmezhető MEK116513 (COMBI-v): A MEK116513 vizsgálat egy kétkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinált kezelést hasonlította össze vemurafenib monoterápiával BRAF V600 mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy metasztázisos melanomás betegek kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS), kulcsfontosságú másodlagos végpontja a progressziómentes túlélés volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normáltartomány felső határértékénél (ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján csoportosították. Összesen 704 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban a kombinációs, illetve a vemurafenib csoportba. A betegek többsége fehérbőrű (> 96%) és férfi (55%) volt; életkoruk medián értéke 55 év (24% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (összesen 61%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (67%) LDH szintje az azonos vagy kisebb volt, mint az ULN, ECOG performance státuszuk 0 (70%) volt, és visceralis betegség állt fenn (78%) a kiindulási időpontban. Összességében a betegek 54%-ánál ke | 
