Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges szuszpenzió. Fehér vagy törtfehér színű, vizes, homogén, narancsízű szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Vesicare belsőleges szuszpenzió 1 mg/ml szolifenacin-szukcinátot tartalmaz, amely 0,75 mg/ml szolifenacinnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok: Benzoesav (E210) 0,015 mg/ml Metil-parahidroxibenzoát (E218) 1,6 mg/ml Propilénglikol (E1520) 20 mg/ml Propil-parahidroxibenzoát (E216) 0,2 mg/ml A gyógyszer maximális dózisa 10 ml, amely 48,4 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz. Az etanol a természetes narancsaromából származik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása polakrilin-kálium metil-parahidroxibenzoát (E218) propil-parahidroxibenzoát (E216) propilénglikol (E1520) szimetikon-emulzió 30% [mely tartalmaz: szimetikon, polietilén-glikol-szorbit-trisztearát (E436), metilcellulóz (E461), polietilén-glikol-sztearát, gliceridek, xantán gumi (E415), benzoesav (E210), szorbinsav (E200), kénsav (E513) és víz] karbomer xilit (E967) aceszulfám-kálium (E950) természetes narancsaroma [mely tartalmaz: narancsolaj, természetes aromaanyagok, etanol, propilénglikol (E1520), butilhidroxianizol (E320) és víz] nátrium-hidroxid tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Hólyagtúlműködés felnőtteknél A Vesicare belsőleges szuszpenzió a hiperaktív hólyagműködésben (OAB) szenvedő betegeknél előforduló késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori vizelés és sürgető vizelési inger panaszainak tüneti kezelésére javallt. Detrusor izom neurogén túlműködése A Vesicare belsőleges szuszpenzió gyermekeknél a detrusor izom neurogén túlműködése (NDO) kezelésére javallt 2-18 éves korig. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hólyagtúlműködés Felnőttek, beleértve az időskorúakat is: Az ajánlott napi dózis 5 mg (5 ml) szolifenacin-szukcinát egyszeri alkalommal. Amennyiben szükséges, a dózis napi egyszeri 10 mg-ra (10 ml-re) emelhető. Gyermekek és serdülők: A Vesicare belsőleges szuszpenzió hatásosságát hólyagtúlműködésben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért a Vesicare belsőleges szuszpenzió hólyagtúlműködésben szenvedő gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található. Detrusor izom neurogén túlműködése Gyermekek és serdülők (2-18 éves) A Vesicare belsőleges szuszpenzió ajánlott adagját a beteg testtömege alapján határozzák meg. A kezelést az ajánlott kezdő adaggal kell elkezdeni. Ezután az adagot a legalacsonyabb hatékony dózisig lehet emelni. A maximális adagot nem szabad túllépni. Hosszantartó kezelés során a betegek kezelésének és adagjuk esetleges változtatásának szükségességét időnként, legalább évente, vagy szükség esetén gyakrabban, felül kell vizsgálni. A betegek testtömege alapján megállapított adagok az alábbi táblázatban találhatóak. Testtömegtartomány (kg) Kezdő adag (ml) §1 Maximális adag (ml) §2 9-15 2 4 > 15-30 3 5 > 30-45 3 6 > 45-60 4 8 > 60 5 10 § A Vesicare belsőleges szuszpenzió koncentrációja 1 mg/ml. 1 Napi 5 mg dózis utáni, dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciónak felel meg felnőtteknél. 2 Napi 10 mg dózis utáni, dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciónak felel meg felnőtteknél. A Vesicare belsőleges szuszpenziót naponta egyszer, szájon át kell bevenni. A Vesicare belsőleges szuszpenzió 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az enyhétől középsúlyosig terjedő (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek különleges dózisbeállítást nem igényelnek. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a terápia csak kellő elővigyázatossággal folytatható, valamint az alkalmazott dózis (felnőtteknél) nem haladhatja meg a napi egyszeri 5 mg-ot (5 ml-t), valamint (gyermekeknél és serdülőknél) a kezdő adagot (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontrendszerben 7 és 9 közötti érték) szenvedő betegeknél a terápia csak kellő óvatossággal folytatható, valamint az alkalmazott dózis (felnőtteknél) nem haladhatja meg a napi egyszeri 5 mg-ot (5 ml-t), valamint (gyermekeknél és serdülőknél) a kezdő adagot (lásd 5.2 pont). A citokróm-P450 3A4 erős inhibitorai Amennyiben a Vesicare belsőleges szuszpenzió együtt kerül alkalmazásra ketokonazollal vagy a CYP3A4 más, erős inhibitorával, pl. ritonavirral, nelfinavirral, itrakonazollal (lásd 4.5 pont), az alkalmazott napi dózis (felnőtteknél) nem haladhatja meg az egyszeri 5 mg-ot (5 ml-t), valamint (gyermekeknél és serdülőknél) a kezdő adagot. Az alkalmazás módja A Vesicare belsőleges szuszpenziót szájon át egy pohár vízzel kell bevenni. Nem szabad étellel és/vagy más itallal együtt bevenni. Ha étellel/vagy itallal együtt veszik be, akkor a szolifenacin felszabadulhat a szájban, ami keserű ízt és zsibbadásérzést okoz a szájban. A pontos adag kiméréséhez használja a Vesicare belsőleges szuszpenzióhoz mellékelt fecskendőt és adaptert (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Hólyagtúlműködés kezelésére a szolifenacin ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek vizeletretenciója van. Hólyagtúlműködés vagy a detrusor izom neurogén túlműködésének kezelésére a szolifenacin alkalmazása ellenjavallt: - Olyan betegeknél, akiknek súlyos gyomor-bél rendszeri megbetegedése (beleértve a toxicus megacolon állapotát), myasthenia gravis betegsége vagy zárt zugú glaucomája van, vagy ezek kockázata fokozott. - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. - Hemodialízis-programban résztvevő betegeknél (lásd 5.2 pont). - Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). - Olyan betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek és egyidejűleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek (pl. ketokonazol), mely szer a CYP3A4 erős inhibitora (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A más okból (szívelégtelenség, vesebetegség) kialakuló gyakori vizelési panasz a szolifenacin alkalmazása előtt tisztázandó. Ha húgyúti fertőzés áll fenn, megfelelő antibakteriális terápiát kell kezdeni. A szolifenacint a következő állapotokban kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni: * klinikailag jelentős hólyagkimeneti obstrukciókor tiszta intermittáló katéterezés hiánya esetén a vizeletretenció kockázata miatt. * gyomor-bél rendszeri elzáródás. * hajlam a gyomor-bél rendszeri motilitás csökkenésére. * súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) a napi dózis felnőtteknél nem haladhatja meg az 5 mg-ot (5 ml-t), valamint gyermekeknél és serdülőknél a kezdő adagot (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). * közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontrendszerben 7 és 9 közötti érték) a napi dózis felnőtteknél nem haladhatja meg az 5 mg-ot (5 ml-t), valamint gyermekeknél és serdülőknél a kezdő adagot (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). * a CYP3A4 erős inhibitorának (pl. ketokonazol) egyidejű használata esetén a napi dózis felnőtteknél nem haladhatja meg az 5 mg-ot (5 ml-t), valamint gyermekeknél és serdülőknél a kezdő adagot (lásd a 4.2 és 4.5 pontot). * rekeszizomsérv/gastro-oesophagealis reflux betegség és/vagy azon betegeknél, akik egyidejűleg olyan más gyógyszereket szednek (pl. biszfoszfonátokat), amelyek előidézhetik vagy súlyosbíthatják a nyelőcső gyulladásos megbetegedését. * autonóm neuropathia. QT-szakasz-megnyúlás és Torsades de pointes eseteit jelentették olyan rizikó faktorú betegek esetében, akiknél előzetesen fennállt a szabálytalan QT-megnyúlás és hypokalaemia. Néhány, szolifenacinnal kezelt beteg esetében légúti szűkülettel járó angioedemát jelentettek. Ha angioedema lép fel, a szolifenacin adását fel kell függeszteni és a beteget a megfelelő kezelésben és/vagy eljárásban kell részesíteni. Néhány, szolifenacinnal kezelt beteg esetében anaphylaxiás reakciót jelentettek. A szolifenacin-szukcinát adását azonnal félbe kell szakítani és a megfelelő kezelést és/vagy intézkedést kell kezdeni, azoknál a betegeknél, akinél kialakul az anaphylaxiás reakció. A szolifenacin maximális hatása a kezelés megkezdését követő negyedik hét után állapítható meg a legkorábban. A Vesicare belsőleges szuszpenzió metil-parahidroxibenzoátot és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Ezek allergiás reakciókat (késleltetett allergiás reakciókat is) okozhatnak. A Vesicare belsőleges szuszpenzió maximális dózisa 10 ml, amely 48,4 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz. A 10 ml Vesicare belsőleges szuszpenzióban lévő etanol mennyisége 1 ml sörnek (4% m/V) vagy kevesebb mint 1 ml bornak (10% m/V) felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. A Vesicare belsőleges szuszpenzió kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A Vesicare belsőleges szuszpenzió 0,015 mg benzoesavat tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 0,15 mg/10 ml-nek. A Vesicare belsőleges szuszpenzió 20 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 200 mg/10 ml-nek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a szolifenacin más antikolinerg vegyületekhez hasonlóan homályos látást, ritkábban aluszékonyságot és fáradtságot okozhat (lásd 4.9 Túladagolás Tünetek A szolifenacin túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. Egyetlenegy betegnek 5 órán keresztül adott legmagasabb szolifenacin dózis 280 mg volt, ami az elme állapotának megváltozásához vezetett, azonban hospitalizációra nem volt szükség. Kezelés Szolifenacin túladagolása esetén a beteget aktív szénnel kell kezelni. Gyomormosás hasznos lehet, ha a túladagolást követően egy órán belül történik, a hánytatást azonban kerüljük. Más antikolinerg gyógyszerekhez hasonlóan, az alábbi tüneti kezeléseket lehet alkalmazni: * Súlyos centrális antikolinerg hatások, mint a hallucinációk és kifejezett izgatottság: kezelése fizosztigminnel vagy karbakollal. * Konvulziók vagy kifejezett izgatottság kezelésére: benzodiazepinek. * Légzési elégtelenség kezelésére: mesterséges lélegeztetés. * Tachycardia kezelésére: béta-blokkolók. * Vizeletretenció kezelésére: katéter. * Mydriasis kezelésére: pilokarpin szemcsepp és/vagy a beteg elhelyezése sötétített szobában. Más antimuszkarin gyógyszerhez hasonlóan túladagolás esetén különös figyelmet kell fordítani azon betegekre, akik ismerten QT-idő-megnyúlási veszélyességi csoportba tartoznak (pl. hypokalaemia, bradycardia és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek QT-idő-megnyúlást okoznak) és releváns, már korábban fennálló kardiológiai megbetegedésben szenvednek (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakológiai kölcsönhatások Más, antikolinerg hatással (is) rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása kifejezettebb terápiás hatást és nemkívánatos mellékhatásokat eredményezhet. Új antikolinerg terápiát a szolifenacin-kezelés felfüggesztése után kb. 1 héttel lehet indítani. Kolinerg receptor agonisták egyidejű alkalmazásával a szolifenacin terápiás hatása csökkenhet. A szolifenacin csökkentheti azon gyógyszerek hatását, amelyek a gyomor-bél rendszer motilitását fokozzák (pl. metoklopramid, ciszaprid). Farmakokinetikai kölcsönhatások In vitro vizsgálatok szerint a terápiás koncentrációjú szolifenacin nem gátolja az emberi máj mikroszomális eredetű enzimjeit: CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Ezért a szolifenacin nagy valószínűséggel nem változtatja meg ezen CYP enzimeken metabolizálódó gyógyszerek clearance-ét. Más gyógyszerek hatása a szolifenacin farmakokinetikájára A szolifenacint a CYP3A4 enzim metabolizálja. A ketokonazol (200 mg/nap) - egy erős CYP3A4-inhibitor - egyidejű alkalmazása során a szolifenacin AUC-értéke kétszeresére nőtt, míg 400 mg/nap ketokonazol hatására a szolifenacin AUC-értéke megháromszorozódott. Ezért a szolifenacin maximális dózisa felnőtteknél 5 mg (5 ml), vagy gyermekeknél és serdülőknél a kezdő adag, minden olyan esetben, ha egyidejűleg terápiás dózisú ketokonazol vagy egy másik erős CYP3A4-inhibitor kerül alkalmazásra (pl. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) (lásd 4.2 pont). A szolifenacin és egy erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása súlyos vesekárosodás vagy középsúlyos májkárosodás esetén ellenjavallt. Az enzimindukció hatását a szolifenacin és metabolitjainak farmakokinetikájára, valamint más, nagyobb affinitású CYP3A4-szubsztrátok hatását szolifenacin-expozícióra nem vizsgálták. Mivel a szolifenacin a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, ezért más, nagyobb affinitású CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. verapamil, diltiazem) és CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) létrejöhet farmakokinetikai interakció. A szolifenacin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Orális fogamzásgátlók A szolifenacin szedése során a szolifenacin és a kombinált orális fogamzásgátlók között (etinil-ösztradiol, levonorgesztrel) nem merült fel farmakokinetikai interakció. Warfarin A szolifenacin szedése nem változtatta meg sem az R-warfarin, sem az S-warfarin farmakokinetikáját, sem azok protrombinidőre kifejtett hatását. Digoxin A szolifenacin szedése nem változtatta meg a digoxin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és ételekkel. Mellékhatás4.8 pont, Nemkívánatos hatások, mellékhatások), ezért a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket negatívan befolyásolhatja. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szolifenacin farmakológiai hatásai miatt a szolifenacin nemkívánatos antikolinerg hatásokat okozhat (általában) enyhétől középsúlyosig. A nemkívánatos antikolinerg hatások gyakorisága dózisfüggő. A leggyakrabban jelentkező mellékhatás, mely a szolifenacin-kezelés kapcsán jelentkezett, a szájszárazság volt. A napi 5 mg-mal kezelt betegek 11%-ában, a 10 mg-mal kezeltek 22%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 4%-ában fordult elő. A szájszárazság súlyossága rendszerint enyhe volt, és csak ritkán vezetett a terápia felfüggesztéséhez. Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszer-compliance nagyon magas volt (megközelítőleg 99%) és a szolifenacinnal kezelt betegek körülbelül 90%-a fejezte be a teljes 12 hetes vizsgálati időszakot. A mellékhatások táblázatos felsorolása Szerv-rendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100, <1/10 Nem gyakori ?1/1000, <1/100 Ritka ?1/10 000, <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Húgyúti infekciók Cystitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy* Hyperkalaemia* Pszichiátriai kórképek Hallucinációk* Zavartság Delirium* Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság Ízérzészavar Szédülés*, Fejfájás* Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szemszárazság Glaucoma* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Torsades de pointes* EKG QT megnyúlása* pitvarfibrilláció, palpitáció, tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrszárazság Dysphonia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Száj-szárazság Székrekedés Hányinger Dyspepsia Hasi fájdalom Gastro-oesophagealis reflux betegségek Torokszárazság Vastagbél obstructio, Széklet impaktáció Hányás* Ileus* Abdominális diszkomfort* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködési zavar* Rendellenes májfunkciós teszt* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrszárazság Pruritus* Bőrkiütés* Erythema multiforme* Csalánkiütés* Angioedema* Exfoliatív dermatitis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség* Vese és húgyúti betegségek és tünetek Vizelési nehézség Vizeletretenció Vesekárosodás* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Perifériás oedema *Poszt-marketing vizsgálatok során észlelt mellékhatások. Gyermekek és serdülők A Vesicare belsőleges szuszpenzió biztonságosságát kilencvenöt, 2 éves vagy annál idősebb és 18 évnél fiatalabb NDO-ban szenvedő gyermeknél vizsgálták, két nyílt elrendezésű vizsgálatban. Az NDO-ban szenvedő gyermekeknél észlelt gyakori mellékhatások a következők voltak: székrekedés, szájszárazság, hasi fájdalom, aluszékonyság, húgyúti fertőzés, pozitív bakteriális vizsgálati eredmény és QT-megnyúlás. A szolifenacinnal kezelt betegeknél a székrekedés incidenciája gyakoribb volt a maximális dózissal kezelt csoportban, mint a kezdő adaggal kezelt csoportban. Az NDO-ban szenvedő gyermekeknél súlyos mellékhatásokat nem jelentettek. A vizsgálat megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a QT-megnyúlás volt. Összességében, a biztonságossági profil gyermekek és serdülők esetében hasonló ahhoz, amit felnőtteknél megfigyeltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vizeletürítési gyakoriságra és inkontinenciára ható szerek, ATC kód: G04BD08 Hatásmechanizmus: A szolifenacin egy kompetitív, specifikus, kolinerg receptor antagonista. A húgyhólyagnak paraszimpatikus kolinerg beidegzése van. Az acetil-kolin főleg az M3 altípusú muszkarin receptorokon keresztül fejti ki a detrusor simaizomzatot összehúzó hatását. In vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatok igazolták, hogy a szolifenacin kompetitív inhibitora az M3 altípusú muszkarin receptornak. Ezenfelül a szolifenacin specifikus muszkarin receptor antagonistának bizonyult, tekintve, hogy nem, vagy csak alacsony mértékben mutatott affinitást más receptorokkal és ioncsatornákkal szemben. Farmakodinámiás hatások: Felnőttek: Az 5 és 10 mg-os napi dózisú Vesicare belsőleges szuszpenzió kezelés hatását számos kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, hólyagtúlműködésben szenvedő férfiaknál és nőknél. Az alábbi táblázat mutatja, hogy a Vesicare belsőleges szuszpenzió mindkét dózisának (5 és 10 mg) alkalmazása során mind az elsődleges, mind a másodlagos végpontokon statisztikailag szignifikáns javulás volt észlelhető a placebóval szemben. Már a kezelés megkezdésének első hetén megfigyelték a hatásosságát, amely a 12 héten át tartó időszak során állandósult. Egy hosszútávú, nyílt vizsgálat azt mutatta, hogy a hatásosság legalább 12 hónapig fennmaradt. A 12 hetes terápiás időszakot követően a kezelés hatására az előzőleg inkontinens betegek 50%-ában az inkontinencia megszűnt, valamint a betegek 35%-ában a vizeletürítések gyakorisága napi 8 vizeletürítés alá csökkent. A hólyagtúlműködés-okozta tünetek kezelése jelentős életminőségbeli (Quality of Life) javulást is eredményez, pl. általános közérzet, inkontinencia hatása, szerepvállalási korlátozottság, fizikai korlátozottság, szociális korlátozottság, érzelmek, tünetek súlyossága, súlyossági mutatók, alvás/erőnlét mind-mind javultak. Négy 3. fázisú kontrollos klinikai vizsgálat eredménye, melyek esetén a kezelési idő 12 hét volt (összesített adatok) Placebo Vesicare 5 mg (napi egy alk.) Vesicare 10 mg napi egy alk.) Tolterodin 2 mg (napi két alk.) A vizeletürítések száma/24 h Átlagos alapérték Átlagos csökkenés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 11,9 1,4 (12%) 1138 12,1 2,3 (19%) 552 <0,001 11,9 2,7 (23%) 1158 <0,001 12,1 1,9 (16%) 250 0,004 A sürgető vizelési epizódok száma/24 h Átlagos alapérték Átlagos csökkenés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 6,3 2,0 (32%) 1124 5,9 2,9 (49%) 548 <0,001 6,2 3,4 (55%) 1151 <0,001 5,4 2,1 (39%) 250 0,031 Az inkontinenciás epizódok száma/24 h Átlagos alapérték Átlagos csökkenés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 2,9 1,1 (38%) 781 2,6 1,5 (58%) 314 <0,001 2,9 1,8 (62%) 778 <0,001 2,3 1,1 (48%) 157 0,009 A nocturiás epizódok száma/24 h Átlagos alapérték Átlagos csökkenés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 1,8 0,4 (22%) 1005 2,0 0,6 (30%) 494 0,025 1,8 0,6 (33%) 1035 <0,001 1,9 0,5 (26%) 232 0,199 Az egyszerre ürített vizelettérfogat Átlagos alapérték Átlagos növekedés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 166 ml 9 ml (5%) 1135 146 ml 32 ml (21%) 552 <0.001 163 ml 43 ml (26%) 1156 <0.001 147 ml 24 ml (16%) 250 <0.001 Egészségügyi betétek száma/24 h Átlagos alapérték Átlagos csökkenés az alapértékhez képest %-os eltérés az alapértéktől n p-érték* 3,0 0,8 (27%) 238 2,8 1,3 (46%) 236 <0.001 2,7 1,3 (48%) 242 <0.001 2,7 1,0 (37%) 250 0.010 Megjegyzés: A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok közül négyben 10 mg-os Vesicare belsőleges szuszpenziót és placebót használtak. Ezek közül kettőben 5 mg-os Vesicare belsőleges szuszpenziót, valamint az egyikben napi kétszeri 2 mg-os tolterodint is használtak. Az egyes vizsgálatokból nem minden paraméter és kezelési csoport került feldolgozásra. Ezért a feltüntetett betegek száma paraméterenként és kezelési csoportonként eltérhet. * P-érték: a placebóval történő páronkénti összehasonlítás. Gyermekek és serdülők Hólyagtúlműködés Gyermekek és serdülők (5 évesek és idősebbek): A Vesicare belsőleges szuszpenzióval végzett kezelést két klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Az egyik egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (905-CL-076) volt, melyet 189, hiperaktív hólyagtól szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével (73, 5-11 éves gyermeket és 22, 12-17 éves serdülőt kezeltek szolifenacinnal) végeztek. Ezt egy 40 hetes hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat követte (905-CL-077) 148 gyermekgyógyászati beteg részvételével (119 gyermeket és 29 serdülőt kezeltek szolifenacinnal). A betegek többségénél az adagot mindkét vizsgálatban feltitrálták a felnőtteknél alkalmazott 10 mg-mal ekvivalens, testtömegen alapuló adagra. A 905-CL-076-os vizsgálatban a Vesicare belsőleges szuszpenzió a teljes populációban a placebóhoz képest nem mutatott statisztikailag szignifikáns javulást az elsődleges végpont, vagyis a vizeletürítések során kiürített átlagos térfogat szempontjából. A gyermekeknél (5-11 évesek) statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek ennél az elsődleges végpontnál. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns javulást a másodlagos végpontoknál, vagyis a vizeletürítési gyakoriságnál, az inkontinenciaepizódok napi számánál, valamint a száraz napok heti számánál. A teljes vizsgált adagtartományt tekintve nem számoltak be nem várt vagy a felsorolásban nem szereplő nemkívánatos eseményről. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban nem számoltak be nem várt vagy a felsorolásban nem szereplő nemkívánatos eseményről. A szolifenacin biztonságossági profilja a gyermekgyógyászati betegeknél történő hosszú távú expozíció során összevethető hasonló volt a felnőtteknél megfigyelt profillal. Detrusor izom neurogén túlműködése Gyermekek és serdülők (6 hónapostól 18 évesnél fiatalabb korig): A Vesicare belsőleges szuszpenziót gyermekeknél két, 52 hetes, nyílt elrendezésű, kontrollos, szekvenciális dózistitrálásos vizsgálatban (990905-CL-074 és 905-CL-047) értékelték a detrusor izom neurogén túlműködése (NDO) kezelésének tekintetében. A 905-CL-074 vizsgálatban összesen négy, 6 hónapos vagy idősebb és 2 évesnél fiatalabb, valamint 19, 2 éves vagy idősebb és 5 évesnél fiatalabb gyermeket kezeltek Vesicare belsőleges szuszpenzióval. A 905-CL-047 vizsgálatban pedig összesen 76, 5 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermeket kezeltek Vesicare belsőleges szuszpenzióval. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont a maximális cystometriás kapacitás (MCC) értékének változása volt az alapértékhez képest, 24 hetes Vesicare belsőleges szuszpenzióval történő kezelés után. A Vesicare belsőleges szuszpenzióval kezelt gyermekeknél az MCC az alapértékhez képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt 24 hetes kezelés után. Gyermekeknél (5 éves vagy idősebb és 12 évesnél fiatalabb), valamint serdülőknél (12 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb), mind az elsődleges, mind a másodlagos végpontok esetében a megfigyelt változások mértékének nagysága hasonló volt. A Vesicare belsőleges szuszpenzióval kezelt NDO-ban szenvedő gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjának eredményei az alábbi táblázatban találhatók. A kezelés hatása 52 héten át fennmaradt. Változás az alapértékhez képest, 24 hét Vesicare belsőleges szuszpenzióval történő kezelés után Paraméter 6 hónapostól 5 évesnél fiatalabb korig Átlag (SD; n) 5 évestől 18 évesnél fiatalabb korig Átlag (SD; n) Elsődleges végpont Maximális cystometrias kapacitás (ml) alapérték 24. hét változás az alapértékhez képest 92,3 (38,2; 21) 129,4 (40,2; 21) 37,0 (35,9; 21) P ? 0,001 95%-os CI: 20,7; 53,4 223,7 (132,9; 55) 279,1 (126,8; 49) 57,2 (107,7; 49) P ? 0,001 95%-os CI: 26,3; 88,1 A másodlagos urodinámiás mérések is javulást mutattak az alapérték és a 24. hét között mindkét korcsoportban. A 6 hónapostól 5 év alatti korig terjedő korcsoportban emelkedett a hólyag-compliance (átlagos változás: 5,1 ml/vízcm; SD: 6,82; 95%-os CI: 2,0; 8,2), a hiperaktív kontrakciók száma csökkent > 15 vízcm-nél (átlagos változás: -7,0; SD: 8,6; 95%-os CI: -11,0; -3,1) és javult az első detrusor-kontrakciókor mért hólyagtérfogat az elvárt hólyagkapacitás %-ában kifejezve > 15 vízcm-nél (medián alapérték: 38,00%; medián a 24. héten: 99,89%). Az 5 évestől 18 év alatti korig terjedő korcsoportban emelkedett a hólyag-compliance (átlagos változás: 9,1 ml/vízcm; SD: 28,6; 95%-os CI: 1,0; 17,2), a hiperaktív kontrakciók száma csökkent > 15 vízcm-nél (átlagos változás: -2,3; SD: 5,1; 95%-os CI: -3,7; -0,8) és javult az első detrusor-kontrakciókor mért hólyagtérfogat az elvárt hólyagkapacitás %-ában kifejezve > 15 vízcm-nél (medián alapérték: 28.25%; medián a 24. héten: 58,28%). A további naplózott mérések javulást mutattak az alapérték és a 24. hét között mindkét korcsoportban. A 6 hónapostól 5 év alatti korig terjedő korcsoportban emelkedett a napi átlagos maximális katéterezett térfogat (átlagos változás: 40,3 ml; SD: 50,0; 95%-os CI: 16,2; 64,4), és a 24 óránkénti inkontinenciás epizódok átlagos száma csökkent a tiszta, intermittáló katéterezések között (átlagos változás: -1,31; SD: 1,35; 95%-os CI: -1,99; -0,64). Az 5 évestől 18 év alatti korig terjedő korcsoportban emelkedett a napi átlagos maximális katéterezett térfogat (átlagos változás: 67,45 ml; SD: 88,07; 95%-os CI: 42,68; 92,22), és a 24 óránkénti inkontinenciás epizódok átlagos száma csökkent (átlagos változás: -1,60; SD: 2.04; 95%-os CI: -2,18; -1,03). A gyermekek és serdülők a Vesicare belsőleges szuszpenzióval történő kezelést minden dózisban jól tolerálták. A szolifenacin felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők egy évnél hosszabb ideig tartó kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálati adatok nem elérhetőek. Az NDO-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekekkel kapcsolatban nincs elegendő klinikai tapasztalat. Hat hónapnál fiatalabb, NDO-ban szenvedő gyermekek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Felnőtteknél a szolifenacin-szukcinát orális bevétele után a szolifenacin maximális plazmakoncentrációja (cmax) a Vesicare belsőleges szuszpenzió bevételétől számított 4-12 óra alatt alakul ki. A tmax dózisfüggetlen. A cmax és a görbe alatti terület (AUC) 5-40 mg között a dózissal arányosan nő. Az abszolút biohasznosíthatóság körülbelül 90%. Az ételfogyasztás nem befolyásolja a szolifenacin cmax- és AUC-értékeit. Eloszlás A szolifenacin látszólagos megoszlási térfogata intravénás beadást követően körülbelül 600 l. A szolifenacin nagymértékben (kb. 98 %-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az alfa1-savas glikoproteinekhez. Biotranszformáció A szolifenacin nagymértékben a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által. Emellett alternatív metabolikus utak is léteznek, melyek hozzájárulhatnak a szolifenacin metabolizmusához. A szolifenacin szisztémás clearance-értéke 9,5 l/óra, terminális felezési ideje 45-68 óra. Per os alkalmazásnál a szolifenacin mellett egy farmakológiailag aktív (4R-hidroxi-szolifenacin) és három inaktív metabolitot (N-glükuronid-szolifenacin, N-oxid-szolifenacin és 4R-hidroxi-N-oxid-szolifenacin) azonosítottak a plazmában. Elimináció [14C-jelzett]-szolifenacin 10 mg-jának egyszeri adása után a radioaktivitás 70%-a a vizeletben, 23%-a a székletben volt kimutatható mintegy 26 napon keresztül. A vizeletben mért radioaktivitás kb. 11%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag; 18%-át az N-oxid metabolit, 9%-át a 4R-hidroxi-N-oxid metabolit és 8%-át a 4R-hidroxi metabolit (aktív metabolit) adta. Linearitás/nem-linearitás A gyógyszer a terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat. Más speciális betegcsoportok Idősek Nem szükséges dózismódosítás a különböző korú betegeknél. Időskorúaknál végzett vizsgálatok kimutatták, hogy szolifenacin-szukcinát (naponta egyszer 5, ill. 10 mg) beadását követően az AUC-ben kifejezett szolifenacin-expozíció nem különbözik az egészséges időskorúakban (65-80 év között) a fiatal egészségesekhez (életkor kevesebb mint 55 év) képest. Időskorúaknál az átlagos felszívódási ráta, melyet a tmax fejez ki, egy kicsit lassabb volt, valamint a terminális felezési idő körülbelül 20%-kal hosszabb volt. Ezen csekély különbségek klinikailag nem jelentősek. Gyermekek és serdülők (2-18 éves): A szolifenacin farmakokinetikája hiperaktív hólyagtól szenvedő (5 éves és idősebb), valamint NDO-ban szenvedő (2-18 éves) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegre alapuló beállított adagolást követően, testtömeg szerint módosítva, hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, kissé rövidebb tmax és t1/2 idővel, de ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Nem A nem a szolifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolja. Rassz A rassz a szolifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolja. Vesekárosodás A szolifenacin AUC- és cmax-értékei enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem különböztek jelentősen az egészséges önkénteseken mért értékektől. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a szolifenacin-expozíció jelentősen nagyobb volt a kontroll csoporthoz képest, számszerűsítve: a cmax 30%-kal, az AUC több mint 100%-kal, a t1/2 több mint 60%-kal növekedett. A kreatinin-clearance és a szolifenacin-clearance között statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg. Hemodialízis-kezelést kapó betegekben farmakokinetikai vizsgálatok nem történtek. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh-pontrendszerben 7 és 9 közötti érték) a cmax nem változott, az AUC 60%-kal nőtt, míg a t1/2 megduplázódott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az egerek pre- és postnatalis fejlődésének vizsgálata során az anya szoptatás alatti szolifenacin-kezelése dózisfüggően csökkentette a születés utáni túlélési rátát, a kölykök súlyát és klinikailag jelentős mértékben lassította a fizikai fejlődést. A 10 vagy 21 napos kortól farmakológiai hatású dózissal kezelt fiatal egerek mindkét csoportjánál előzetes klinikai jelek nélküli, dózisfüggő megnövekedett mortalitás fordult elő a felnőtt egerekhez képest. A 10 napos koruktól kezelt fiatal egerek plazma expozíciója magasabb volt, mint a felnőtt egereké, ugyanakkor a 21 napos kortól kezelt egerek szisztémás expozíciója összemérhető volt a felnőtt egerekével. A fiatal egerek megnövekedett mortalitásának klinikai jelentősége nem ismert. Nyulakon vizsgálva a Vesicare belsőleges szuszpenzió potenciális szemirritációt nem mutatott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 150 ml Vesicare belsőleges szuszpenzió borostyánszínű polietilén-tereftalát (PET) tartályban, papír/vinil záróbetéttel ellátott, gyermekbiztos, nagy sűrűségű polietilén-polipropilén (HDPE/PP) kupakkal lezárva, dobozban. Egy tartály, és a készítmény kiméréséhez és adagolásához szükséges eszközök (5 ml-es szájfecskendő és a tartály nyakához csatlakoztatható adapter), dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megfelelő dózis kiméréséhez használja a Vesicare belsőleges szuszpenzióhoz mellékelt szájfecskendőt és adaptert. A Vesicare belsőleges szuszpenzió üvegének előkészítése az első használatra 1. Alaposan mosson kezet. 2. Nyissa ki a kartondobozt, majd vegye ki belőle az üveget, a fecskendőt és az adaptert. 3. Helyezze az üveget egy vízszintes felületre, majd távolítsa el a kupakot. 4. Erősen nyomja bele az adaptert az üveg nyakába. 5. Biztosítsa, hogy az adapter felső része egy vonalban legyen az üveg felső részével. 6. Az adapternek a 28 napos eltarthatósági idő végéig az üveg nyakában kell maradnia. 7. Helyezze vissza a kupakot a tartályra. A belsőleges szuszpenzió minden adagjának bevétele előtt 1. Alaposan mosson kezet. 2. Legalább 20 alkalommal rázza meg a Vesicare belsőleges szuszpenzió üvegét. 3. Távolítsa el az üveg kupakját, és biztosítsa, hogy az adapter rajta legyen a tartály nyakán. Tolja be a szájfecskendő hegyét az üvegadapter középső nyílásába, amíg szorosan nem rögzül. 4. Óvatosan fordítsa át az üveget és a fecskendőt, közben pedig biztosítsa, hogy az adapter a helyén maradjon. 5. Lassan húzza vissza a fecskendő dugattyúját, és szívja fel az orvos által felírt mennyiséget a megfordított üvegből. 6. A véletlenül feleslegben felszívott készítményt nyomja ki a fecskendőből. 7. Biztosítsa, hogy ne legyenek légbuborékok a fecskendőben. Légbuborékok jelenléte esetén tolja felfelé a dugattyút a potenciális buborékok eltávolítása érdekében. 8. A fecskendőt a helyén hagyva fordítsa álló helyzetbe az üveget, közben pedig biztosítsa, hogy a fecskendő dugattyúja ne mozduljon el. Óvatosan távolítsa el a fecskendőt az adapterből. Az adapternek a helyén kell maradnia. 9. Győződjön meg arról, hogy a megfelelő mennyiséget mérte ki. Helyezze a fecskendőt a szájba, majd óvatosan nyomja le a dugattyút a készítmény beadásához. 10. A beadást követően zárja le az üveget a kupak segítségével. 11. Meleg vízzel mossa át a fecskendőt. Hagyja megszáradni. Megjegyzés: Ha a betegnek 5 ml-nél nagyobb dózisra van szüksége, az ismételt felhasználás előtt meleg vízzel öblítse át a fecskendő hegyét. A szájfecskendő tisztítása A használatot követően kizárólag meleg vizet használva tisztítsa meg a szájfecskendőt. Az első felnyitást követően a szájfecskendőt 28 napig lehet felhasználni (lásd 6.3 pont). Ártalmatlanítás Az üveget, a fecskendőt, az adaptert és a fel nem használt gyógyszereket vagy hulladékokat a helyi követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. Az üveg felbontása után 28 nappal a megmaradt gyógyszert ártalmatlanítani kell. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízbe és a háztartási hulladékba dobni. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A szájfecskendőt tiszta és száraz helyen, napfénytől és hőforrásoktól védett helyen tárolja. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A tartály felbontása után az belsőleges szuszpenzió 28 napig tárolható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Kft. Csörsz u. 43. 1124 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10052/04 1×150 ml polietilén-tereftalát (PET) tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 15. 14 OGYÉI/31016/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Szolifenacin kezelés ideje alatt bekövetkező terhességről nincsen klinikai adat. Állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a gyógyszernek közvetlen káros hatása lenne a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre, valamint a szülésre (lásd 5.3 pont). Humán alkalmazáskor várható esetleges kockázat nem ismert. Terhes nőknél történő alkalmazása esetén különös elővigyázatossággal kell eljárni. Szoptatás A szolifenacin emberi tejbe történő kiválasztódásáról nincsen adat. Egerekben a szolifenacin és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a tejbe és dózisfüggően fejlődésbeli elmaradást eredményeznek az újszülött egerekben (lásd 5.3 pont), ezért a szolifenacin szedése szoptatás alatt kerülendő. Termékenység A szolifenacin termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatoknál nem figyeltek meg a termékenységre kifejtett hatásokat. | 
