Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenziós szemcsepp. Fehér, homogén, steril szuszpenziós szemcsepp. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg dexametazont és 3 mg tobramicint tartalmaz steril szuszpenzióban milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: 0,10 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid nátrium-edetát tiloxapol hidroxietilcellulóz nátrium-klorid vízmentes nátrium-szulfát kénsav (pH-beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A TodEP szuszpenziós szemcsepp a szteroidra érzékeny szemészeti gyulladásos folyamatok megelőzésére és kezelésére ajánlott abban az esetben, ha a szteroid alkalmazása indokolt, illetve bakteriális szemészeti fertőzés vagy annak kockázata áll fenn, továbbá a szürkehályogműtéttel összefüggő fertőzés megelőzésére és kezelésére felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves vagy 2 évesnél idősebb gyermekeknél. A szemészeti szteroidok a palpebralis és bulbaris conjunctiva, a cornea, valamint a szemgolyó elülső szegmensének gyulladásos állapotainak kezelésére javallottak, amikor a szteroid használatával járó kockázat elfogadott bizonyos fertőző conjunctivitisek kezelésére, az oedema és a gyulladás csökkentésének érdekében. Alkalmazásuk ajánlott még krónikus anterior uveitis, valamint vegyi anyagok, sugárzás, vagy égés, illetve idegentest-penetráció miatt kialakult cornea-sérülések kezelésére. Antibiotikum-komponenst tartalmazó kombináció alkalmazása ajánlott felületi szemfertőzések komoly veszélye esetén, vagy ha feltételezhető a baktériumok elszaporodása a szemben. A készítményben lévő antibiotikum minden, az 5.1 pontban felsorolt, bakteriális szemfertőzést okozó patogén ellen hatékony. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: A szokásos napi adag 4-6 óránként 1 vagy 2 csepp a conjunctiva-zsák(ok)ba cseppentve. A kezelés első, illetve ha szükséges, a második napján is 2 óránként 1 vagy 2 cseppre lehet emelni az adagot. A klinikai tünetek javulásával fokozatosan csökkenteni kell az adagolás gyakoriságát. A terápiát nem szabad idő előtt megszakítani. Súlyos betegség esetén a gyulladás kontrolljáig 1 vagy 2 cseppet kell óránként becseppenteni, majd a gyakoriságot 3 nap alatt fokozatosan kell 2 óránként 1 vagy 2 cseppre csökkenteni; ezt követően 4 óránként 1-2 csepp szükséges 5-8 napon keresztül, majd végül naponta 1-2 csepp az utolsó 5-8 napban, ha szükséges. Szürkehályog-műtétet követően az adag 1 csepp naponta négyszer a műtét napjától kezdve egészen a műtétet követő 24. napig. A kezelés a műtétet megelőző napon is megkezdhető naponta négyszer 1 csepp adagolással, folytatva 1 cseppel a műtét után, majd napi négyszer egészen a műtétet követő 23. napig. Szükség esetén a kezelés első két napjára a gyakoriság kétóránként 1 cseppre is emelhető. A szembelnyomás rutinszerű ellenőrzése javasolt. Gyermekek és serdülők A dexametazon és tobramicin kombinációs szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A TodEP szuszpenziós szemcsepp adagolása serdülők, illetve 2 éves vagy 2 évesnél idősebb gyermekek esetében a felnőttek adagolásával egyezik meg. Alkalmazása máj-és vesekárosodás esetén A TodEP szuszpenziós szemcseppet ebben a betegcsoportban nem vizsgálták. Mindazonáltal a gyógyszer lokális alkalmazását követően a tobramicin és a dexametazon alacsony szisztémás felszívódása miatt az adagolás módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja * Kizárólag szemészeti alkalmazásra. * Ha a kupak levételét követően a biztonsági gyűrű meglazult, akkor azt használat előtt el kell távolítani. * Használat előtt felrázandó. * A cseppentő és az oldat felülfertőződésének elkerülése érdekében a tartály cseppentőjével nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket, ill. egyéb felszíneket. * Becseppentést követően a nasolacrimalis csatorna összenyomása és a szemhéjak összezárása javasolt. Ezáltal csökkenthető a gyógyszer ocularis úton történő szisztémás felszívódása és csökkenthetők a szisztémás mellékhatások. * Amennyiben egynél több szemészeti gyógyszer lokális alkalmazására kerül sor, akkor a gyógyszereket 5 perces időközökkel kell alkalmazni. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - Herpes simplex keratitis; - Vaccinia, varicella, a cornea és a conjunctiva egyéb, vírusos betegségei; - A szem képleteinek gombás betegségei vagy a szem kezeletlen parazitafertőzései; - A szem mycobacteriális fertőzése; - A szem Chlamydia-fertőzései. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kizárólag szemészeti alkalmazásra. A KÉSZÍTMÉNY NEM INJEKTÁLHATÓ A SZEMBE. Egyes betegeknél allergiás reakciót válthatnak ki a helyileg alkalmazott aminoglikozidok. A túlérzékenységi reakciók súlyossága a helyi hatásoktól az általános reakciókig - így erythema, viszketés, csalánkiütés, bőrkiütés, anaphylaxia, anaphylactoid reakciók vagy bullosus reakciók - terjedhet. Amennyiben túlérzékenységi reakció lép fel, meg kell szakítani a kezelést. A lokális szemészeti kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása a szembelnyomás emelkedéséhez és/vagy glaukómához vezethet látóideg-károsodással, valamint csökkent látásélességet, és látótérkiesést okozhat, elősegítheti posterior subcapsularis cataracta kialakulását és késleltetheti a sebgyógyulást (lásd 4.4 pont). A szembelnyomást ajánlott gyakran ellenőrizni. Ha ezeket a készítményeket 10 napon keresztül vagy hosszabb ideig alkalmazzák, az intraocularis nyomás rutinszerű ellenőrzése javasolt, még akkor is, ha ez problémát okoz, mint gyermekek és nem kooperáló betegek esetében. A intraocularis nyomás kortikoszteroid indukálta emelkedésének és/vagy a cataracta kialakulásának kockázata fokozott az arra hajlamos (pl. diabetesben szenvedő) betegek esetében. A kortikoszteroidoknak immunszuppresszív hatása van és elősegíthetik a bakteriális, vírusos, gombás vagy parazitafertőzések kialakulását, valamint elfedik a fertőzés klinikai tüneteit. Intenzív vagy hosszan tartó, folyamatos terápiát követően az arra hajlamos betegeknél, beleértve a gyermekeket és CYP3A4-inhibitorokkal (beleértve a ritonavirt és kobicisztátot) kezelt betegeket, a szemészeti dexametazon szisztémás felszívódásával összefüggésben Cushing-szindróma és/vagy adrenális szupresszió fordulhat elő. Ezekben az esetekben a kezelést fokozatosan abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). Az antibiotikumok, így a tobramicin hosszan tartó alkalmazása a nem érzékeny mikroorganizmusok, köztük a gombák elszaporodásához vezethet. Amennyiben felülfertőződés alakul ki, célzott terápiát kell alkalmazni. Tartósan fennálló szaruhártyafekélyben szenvedő betegek esetében gondolni kell a gombás fertőzésre. Gombás fertőzés kialakulásakor meg kell szakítani a kortikoszteroid-kezelést. A szemészeti kortikoszteroidok lokális alkalmazása lassíthatja a cornea gyógyulási folyamatait. A helyi alkalmazású nem-szteroid gyulladásgátlók sebgyógyulást lassító hatása szintén ismert. Lokális nem-szteroid gyulladásgátlók és lokális szteroidok egyidejű használata növelheti a gyógyulási problémák előfordulásának esélyét (lásd 4.5 pont). A cornea és a sclera elvékonyodását okozó betegségeknél a lokális szteroid alkalmazásának tulajdonítható a perforáció. A szem akut, gennyes állapotaiban a szteroidok elfedhetik, illetve súlyosbíthatják a fennálló fertőzéseket. A szem akut purulens fertőzésekor a TodEP szuszpenziós szemcsepp csak akkor alkalmazható, ha szteroid/antibiotikum kombinációs kezelés feltétlenül szükséges. Ha kombinált kezelés szükséges, illetve ha bármikor klinikailag indokolt, a beteget mikroszkóp segítségével, például réslámpával végzett biomikroszkópiával is meg kell vizsgálni, és ha indokolt, fluoreszcein-festést kell végezni. A kortikoszteroidok gyermekeknél csökkentik a növekedés ütemét, különösen nagy dózisú vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Figyelembe kell venni, hogy egyéb aminoglikozidokkal, különösen kanamicinnel, gentamicinnel és neomicinnel keresztérzékenység alakulhat ki, és figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy azok a betegek, akik érzékennyé váltak a lokális tobramicinre, érzékenyek lehetnek más lokális és/vagy szisztémás aminoglikozidokra is. Ismételt kezelésekkel a túlérzékenység esélye tovább nő. Amennyiben túlérzékenység alakul ki a készítmény használatakor, a kezelést abba kell hagyni, és más készítményeket kell alkalmazni. Antikolinerg szerekkel való együttes alkalmazása emelkedett intraocularis nyomást okozhat. Szisztémás aminoglikozid-terápiában részesülő betegeknél súlyos mellékhatások, többek között neurotoxicitás, ototoxicitás és vesekárosodás is előfordult. Egyidejű alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Ha lokális szemészeti tobramicint szisztémás aminoglikozid antibiotikummal alkalmaznak egy időben, ügyelni kell arra, hogy a teljes szérumszintet monitorozni kell. Kontaktlencse (kemény vagy lágy) viselése szemészeti fertőzések vagy gyulladás kezelésekor nem ajánlott. A TodEP szuszpenziós szemcsepp benzalkónium-kloridot tartalmaz, amely szemirritációt okozhat, és elszínezheti a lágy kontaktlencsét. Kerülni kell a lágy kontaktlencsével történő érintkezést. Amennyiben a beteg viselheti a kontaktlencséket, fel kell hívni a figyelmét, hogy a TodEP szuszpenziós szemcsepp becseppentése előtt vegye ki kontaktlencséit, és várjon legalább 15 percet, mielőtt visszahelyezné azokat. Gyermekek és serdülők A szembelnyomás gyakori ellenőrzése javasolt. Ez különösen dexametazon-tartalmú gyógyszerekkel kezelt gyermekek esetében fontos, mivel a szteroid által kiváltott szembelnyomás-emelkedés a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél magasabb lehet, és korábban is előfordulhat, mint felnőttek esetében. Alaposan mérlegelni kell a kezelés gyakoriságát és időtartamát, és a szembelnyomást már a kezelés kezdetétől figyelemmel kell kísérni, hogy gyermekek esetében felismerhető legyen a korábban kialakuló és nagyobb mértékű, szteroid okozta szembelnyomás-emelkedés kockázata. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TodEP szuszpenziós szemcsepp nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben becseppentéskor homályos látás vagy egyéb látászavar jelentkezik, gépjárművezetés és gépek kezelése előtt a betegnek várnia kell a látás kitisztulásáig. 4.9 Túladagolás A készítmény tulajdonságai miatt a készítmény ocularis túladagolásakor vagy a tartály teljes tartalmának véletlen lenyelésekor toxikus hatás nem várható. Tünetek és kezelés A TodEP szuszpenziós szemcsepp túladagolásának tünetei (keratitis punctata, erythema, fokozott könnyezés, oedema és szemhéjviszketés) hasonlóak lehetnek néhány betegnél észlelt mellékhatásokhoz. Amennyiben hasonlót tapasztalnak, a gyógyszert langyos vízzel kell kimosni a szemből. Túladagolás esetén a kezelést abba kell hagyni. Véletlen lenyeléskor nem valószínű, hogy mérgezés alakulna ki. Lenyelés gyanúja esetén tüneti és támogató kezelés alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, ugyanakkor kortikoszteroidok és nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű lokális használata növelheti a cornea sebgyógyulási problémáinak előfordulását. Klinikailag releváns interakciót lokális szemészeti alkalmazás esetében nem figyeltek meg. A CYP3A4-gátlókkal (ideértve a ritonavirt és a kobicisztátot) kezelt betegeknél a dexametazon-clearence csökkenhet, aminek következtében a hatása fokozódhat, valamint adrenális szupresszió/Cushing-szindróma jelentkezhet. Az együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha a várható előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatásoknak a fokozott kockázatát. Ezekben az esetekben a betegeket monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid-hatások tekintetében (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szemfájdalom, a megemelkedett szembelnyomás, a szemirritáció és a szemviszketés volt, amelyek a betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő. A mellékhatások összefoglalása A következő mellékhatásokat jelentették a dexametazon és tobramicin kombinációs szemcseppel a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalmazást követően. A mellékhatásokat az alábbi besorolás szerint osztályozták: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység*, anaphylaxiás reakció*. Endokrin betegségek és tünetek: Nem ismert: Cushing-szindróma, mellékvese-elégtelenség (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: fejfájás. Nem ismert: szédülés*. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: emelkedett szembelnyomás, szemfájdalom, szemviszketés, ocularis diszkomfort, szemirritáció, conjunctivaoedema, idegentest érzése a szemben. Ritka: keratitis, szemallergia, homályos látás (lásd 4.4 pont), szemszárazság, ocularis hyperaemia. Nem ismert: szemhéj-oedema*, szemhéj-erythema*, mydriasis*, fokozott könnytermelés*. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: ízérzés megváltozása. Nem ismert: hányinger*, abdominalis diszkomfort*. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: kiütés*, arcduzzanat*, viszketés*, erythema multiforme*. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: laryngospasmus, rhinorrhoea*. * Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba kerülést követően figyelték meg a dexametazon és tobramicin kombinációs szemcseppel kapcsolatban. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A lokális szemészeti kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása a szembelnyomás emelkedéséhez vezethet látóideg-károsodással, valamint csökkent látásélességet és látótérkiesést okozhat, elősegítheti posterior subcapsularis cataracta kialakulását és késleltetheti a sebgyógyulást (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroid komponens miatt a cornea vagy a sclera elvékonyodását okozó betegségek esetén nagyobb a perforáció kockázata, különösen hosszú kezelést követően (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidokat és antibiotikumokat tartalmazó kombinációk alkalmazását követően másodlagos fertőzéseket tapasztaltak. Szteroidok hosszú idejű alkalmazásakor különösen a cornea gombás fertőzéseinek előfordulása jellemző (lásd 4.4 pont). Szisztémás aminoglikozid-terápiában részesülő betegeknél súlyos mellékhatások, többek között neurotoxicitás, ototoxicitás és vesekárosodás is előfordult (lásd 4.4 pont). Bizonyos betegeknél a lokálisan alkalmazott aminoglikozidokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A TodEP szuszpenziós szemcsepp serdülők, illetve 2 éves vagy ennél idősebb gyermekek esetében a felnőttekével azonos adagolásban alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A TodEP szuszpenziós szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségen keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: kortikoszteroidok és fertőzésellenes szerek kombinációi ATC kód: S01C A01 A lokális kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, és már az 1950-es évektől alkalmazzák őket elülső szemészeti gyulladás kezelésére. Elnyomják a gyulladás folyamatát, úgymint az oedemát, a fibrinlerakódást, a kapilláris-dilatációt, a leukocita-migrációt, a kapilláris-proliferációt, a kollagén-lerakódást, a heg képződését és a fibroblaszt-proliferációt. A lokális kortikoszteroidok a conjunctiva, a sclera, a cornea, az iris és a szemgolyó elülső szegmensének akut gyulladásos állapotaiban, valamint a szem allergiás állapotaiban hatásosak. A dexametazon az legerősebb kortikoszteroidok egyike; 5-14-szer hatásosabb a prednizolonnál és 25-75-ször hatásosabb, mint a kortizon vagy a hidrokortizon. A lokális kezelés tekintetében kiemelkedően fontos az a tény, hogy a dexametazon több mint 2000-szer jobban oldódik, mint a hidrokortizon vagy prednizolon. A dexametazon pontos gyulladáscsökkentő hatásmechanizmusa nem ismert. Több gyulladásos citokint is gátol, valamint több glükokortikoid és mineralokortikoid hatással bír. A dexametazon egy erős hatású kortikoszteroid. A kortikoszteroidok elnyomják a különböző ágensek által kiváltott gyulladásos reakciót, és késleltetik vagy lassítják a sebgyógyulást. Mivel a kortikoszteroidok gátolhatják a szervezet védekező mechanizmusát a fertőzésekkel szemben, a gátlás klinikailag szignifikánsként való megítélésekor egyidejűleg antimikróbás terápiát kell alkalmazni. A tobramicin antibiotikum. A proteinszintézis gátlásával gátolja a baktériumok növekedését. A rezisztencia mechanizmusa A tobramicinnel szembeni rezisztencia számos különböző mechanizmus révén fordul elő, így (1) baktériumsejten belül a riboszómális alegység megváltozása; (2) a tobramicin sejtbe történő bejutásának gátlása; és (3) a tobramicin adeniláló, foszforiláló és acetiláló enzimeken keresztüli inaktiválása. Az inaktiváló enzimek bakteriális kromoszómán vagy plazmidon kódoltak. Egyéb aminoglikozidokkal szembeni keresztrezisztencia is előfordul. Határértékek Az alábbi határértékek és az in vitro spektrum szisztémás alkalmazáson alapulnak. Előfordulhat, hogy ezek a határértékek nem alkalmazhatók a gyógyszer lokális alkalmazásakor, mivel lokálisan magasabb koncentrációk alakulnak ki, és a helyi fizikai/kémiai körülmények befolyásolhatják a gyógyszer hatékonyságát az alkalmazás helyén. Az Antibakteriális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) szerint tobramicin esetében az alábbi határértékek kerültek meghatározásra: * Enterobacteriaceae: érzékeny < 2 mg/l, rezisztens >4 mg/l * Pseudomonas spp.: érzékeny < 4 mg/l, rezisztens >4 mg/ * Acinetobacter spp.: érzékeny < 4 mg/l, rezisztens >4 mg/ * Staphylococcus spp.: érzékeny < 1 mg/l, rezisztens >1 mg/ * Nem fajhoz kötött: érzékeny < 2 mg/l, rezisztens >4 mg/ Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus érzékeny lesz-e a TodEP szuszpenziós szemcseppben lévő tobramicinre, vagy sem. A külső szemfertőzéseket okozó baktériumfajok, úgymint a conjunctivitisben megfigyelt fajok, az alábbiakban kerülnek bemutatásra. A szerzett rezisztencia előfordulási gyakorisága földrajzilag és időben változó lehet egyes fajok esetében, így ajánlatos beszerezni a helyi rezisztencia-adatokat, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a tobramicin hatékonysága legalább néhány fertőzéstípusban kérdéses. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív baktériumok * Bacillus megaterium * Bacillus pumilus * Corynebacterium macginleyi * Corynebacterium pseudodiphtheriticum * Kocuria kristinae * Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) * Staphylococcus epidermidis (koaguláz-pozitív és -negatív) * Staphylococcus haemolyticus (meticillin érzékeny) * Streptococcusok (ideértve néhány A csoportú, béta-hemolizáló fajt, néhány nem hemolizáló fajt, és a Streptococcus pneumoniae-t) Aerob Gram-negatív baktériumok: * Acinetobacter calcoaceticus * Acinetobacter junii * Acinetobacter ursingii * Citrobacter koseri * Enterobacter aerogenes * Escherichia coli * Haemophilus influenzae * Haemophilus influenzae biogroup aegyptius * Klebsiella oxytoca * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii * Moraxella catarrhalis * Moraxella lacunata * Moraxella osloensis * néhány Neisseria-species * Proteus mirabilis * legtöbb Proteus vulgaris-törzs * Pseudomonas aeruginosa * Serratia liquifaciens Antibakteriális aktivitás egyéb releváns patogénnel szemben Azok a fajok, amelyekkel szemben a szerzett rezisztencia problémát jelenthet * Acinetobacter baumanii * Bacillus cereus * Bacillus thuringiensis * Kocuria rhizophila * Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) * Staphylococcus haemolyticus (meticillin-érzékeny) * Staphylococcus, egyéb koaguláz-negatív spp. * Serratia marcescens Eredendően rezisztens baktériumok Aerob Gram-pozitív baktériumok * Enterococcus faecalis * Streptococcus mitis * Streptococcus pneumoniae * Streptococcus sanguis * Chryseobacterium indologenes Aerob Gram-negatív baktériumok * Haemophilus influenzae * Stenotrophomonas maltophilia Anaerob baktériumok * Propionibacterium acnes A baktériumérzékenységi vizsgálatok szerint néhány esetben a gentamicinre rezisztens mikroorganizmusok érzékenyek maradnak a tobramicinre. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Speciális PK/PD kapcsolatot a TodEP szuszpenziós szemcsepp esetében nem állapítottak meg. Publikált állatkísérletekben a dexametazon esetében dózisfüggetlen farmakokinetikát igazoltak. Publikált in vitro és in vivo vizsgálatok alapján a tobramicin hosszan tartó posztantibiotikus hatással rendelkezik, amely alacsony szérumkoncentráció ellenére is hatékonyan csökkenti a bakteriális szaporodást. A tobramicin szisztémás alkalmazásának vizsgálataiban napi egyszeri alkalmazás mellett magasabb maximális koncentrációt jelentettek, a napi többszöri adagolás sémához képest. Ugyanakkor a jelenlegi evidenciák erőssége alapján a napi egyszeri szisztémás adagolás ugyanolyan hatékony, mint a napi többszöri adagolás. A tobramicin koncentrációfüggő baktériumölő képességgel rendelkezik, és a hatékonyság a minimális gátló koncentráció (MIC) vagy a minimális baktericid koncentráció (MBC) fölé emelkedésével emelkedik. Klinikai vizsgálatokból származó adatok A farmakodinámiás klinikai vizsgálatok kumulatív biztonságossági adatai a 4.8 pontban kerülnek bemutatásra. Idősek A hatásosság és a biztonságosság tekintetében összességében nem találtak klinikai különbséget az idősek és a felnőttek között. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a dexametazon és tobramicin kombinációs szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát széles körű klinikai tapasztalat igazolja, azonban csak korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. Egy klinikai vizsgálat során, amelyben 29, 1-17 éves korú gyermek és serdülő vett részt, a dexametazon és tobramicin kombinációs szemészeti szuszpenziót bacterialis conjunctivitis kezelésére alkalmazták. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil tekintetében nem figyeltek meg különbséget a felnőttek, illetve a serdülők és a gyermekek között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lokális szemészeti alkalmazás esetén a tobramicin alig szívódik fel a corneán és a conjunctiván keresztül. A 0,3 %-os tobramicin lokális alkalmazását követően a két óra elteltével kialakult 3 µg/ml csúcskoncentrációt gyors csökkenés követte. Mindamellett a TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazást követően a 2. percben 542 + 425 µg/ml tobramicin-mennyiséget biztosít a humán könnyben; ez a koncentráció általában meghaladja a leginkább rezisztens izolátumok MIC-értékét (MIC-értékek > 64 µg/ml). A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a dexametazon csarnokvíz-csúcskoncentrációja két órán belül érte el a 32 ng/ml átlagos értéket. A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a tobramicin szisztémás felszívódása alacsony, a plazmakoncentráció általában a mennyiségi határérték alatt van. A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a dexametazon plazmakoncentrációja megfigyelhető, de nagyon alacsony volt, valamennyi érték 1 ng/ml alatt volt. Az orális dexametazon biohasznosulása egészséges alanyok és betegek esetében 70-80%-os tartományban volt. Eloszlás A tobramicin esetében a szisztémás eloszlási térfogat 0,26 l/ttkg férfiaknál. A tobramicin plazmafehérjékhez való kötődése alacsony, kisebb, mint 10%. A dexametazon esetében intravénás beadást követően a szisztémás eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban 0,58 l/ttkg. A dexametazon plazmafehérjékhez való kötődése 77%. Biotranszformáció A tobramicin nem metabolizálódik, míg a dexametazon elsődlegesen 6ß-hidroxi-dexamezaton, valamint a kisméretű 6ß-hidroxi-20-dihidro-dexametazon metabolitokra mebabolizálódik. Elimináció A tobramicin gyorsan és nagymértékben ürül a vizelettel a glomeruláris filtráció segítségével, főként változatlan formában. A szisztémás tobramicin-clearance normál testtömegű betegeknél 1,43 +0,34 ml/perc/ttkg volt intravénás beadást követően; a szisztémás clearance-e a vesefunkcióval arányosan csökkent. A tobramicin felezési ideje kb. 2 óra. A dexametazon esetében szisztémás alkalmazást követően a szisztémás clearance 0,125 l/óra/ttkg volt; az eredeti hatóanyag 2,6 %-ban, míg az adag 70%-ban volt metabolitok formájában fellelhető. A felezési időt 3-4 órának rögzítették, azonban bebizonyosodott, hogy ez férfiak esetében valamivel hosszabb. A megfigyelt különbség nem a szisztémás dexametazon-clearance változásainak tulajdonítható, hanem az eltérő eloszlási térfogatnak és a testsúlynak. Linearitás/nem linearitás Az ocularis vagy szisztémás expozíciót a tobramicin növekvő adagjai mellett a tobramicin lokális szemészeti alkalmazását követően nem vizsgálták. Ezért lokális szemészeti adagolás esetében az expozíció linearitását nem lehetett megállapítani. Az átlagos Cmax a dexametazon esetében 0,033%-os lokális szemészeti koncentrációnál és 0,3% tobramicinnel alacsonyabbnak tűnik, mint a TodEP szuszpenziós szemcseppel, amelynek körülbelüli értéke 25 ng/ml, és amely nem volt arányos a dózissal. Máj és vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazásakor a tobramicin és a dexametazon farmakokinetikáját ezeknél a betegcsoportoknál nem vizsgálták. Az életkor hatása a farmakokinetikára A tobramicin farmakokinetikáját illetően nincs változás időseknél a fiatalabb felnőttekhez képest. Korrelációt az életkor és a dexametazon plazmakoncentrációja között a dexametazon orális alkalmazásakor nem figyeltek meg. Gyermekek Az aminoglikozidokat, így a lokális szemészeti tobramicint általánosan alkalmazzák gyermekek, csecsemők és újszülöttek körében a Gram-negatív baktériumok által okozott súlyos fertőzések kezelésére. Gyermekeknél a tobramicin klinikai farmakológiáját szemészeti alkalmazását követően írták le. Gyermekekben a dexametazon farmakokinetikája, úgy tűnik, hogy nem különbözik a felnőttekétől, intravénás adagolást követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású lokális szemészeti dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tobramicin vagy dexametazon lokális szemészeti expozíciójakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A tobramicinnel és dexametazonnal végzett nem klinikai reprodukciós és fejlődési vizsgálatok során csak a maximális humán szemészeti expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek alacsony dózisú, rövid távú terápia esetében a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml szuszpenzió fehér LDPE cseppentőbetéttel ellátott, garanciazárást biztosító, fehér HDPE csavaros kupakkal lezárt, fehér LDPE tartályban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A szuszpenzió szennyeződésének elkerülése érdekében a cseppentő végével nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket vagy bármilyen más felszínt. Használaton kívül tartsa a tartályt szorosan zárva. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A TodEP szemcsepp állítva tárolandó. Használat előtt felrázandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felbontás után 28 napig használható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64 Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22899/01 1×5 ml LDPE cseppentőbetéttel ellátott LDPE tartályban 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. július 9. 13 OGYÉI/16139/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Nem vizsgálták a TodEP szuszpenziós szemcsepp lokális szemészeti alkalmazásának hatását a humán termékenységre. Lásd 5.3 pont. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezése ahhoz, hogy értékeljék a dexametazon hatását a férfi és női termékenységre vonatkozólag. Dexametazon esetében a koriogonadotropinnal előkezelt patkánymodellben fertilitást érintő nemkívánatos hatás nem alakult ki. Terhesség A tobramicin és a dexametazon terhes nőknél történő szemészeti alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Terhes nőknél intravénás adagolást követően a tobramicin a placentán keresztül átjut a magzatba. In utero kitettség esetén a tobramicin várhatóan nem okoz ototoxicitást. A terhesség alatt a hosszan tartó vagy ismételt kortikoid-alkalmazást az intrauterin növekedési retardáció megnövekedett kockázatával hozták összefüggésbe. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja a terhesség során jelentős adagban kapott kortikoszteroidot, gondosan figyelni kell a hypadrenia jelei tekintetében. Állatkísérletek során kortikoszteroidok és tobramicin szisztémás alkalmazását követően reproduktív toxicitást igazoltak. Ezeket a hatásokat a gyógyszer anyai alkalmazása által bejuttatott, és a maximális humán szemészeti adagot jóval meghaladó kitettség esetén figyelték meg. A tobramicin esetében nem igazolták, hogy teratogenicitást indukált volna patkányokban vagy nyulakban (lásd 5.3 pont). A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás A tobramicin szisztémás alkalmazást követően kiválasztódik a humán anyatejbe. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a tobramicin milyen úton választódik ki a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy lokális szemészeti alkalmazást követően a tobramicin és dexametazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem valószínű, hogy a tobramicin és a dexametazon mennyisége detektálható lenne a humán anyatejben vagy képes lenne klinikai hatások előidézésére csecsemőkben a gyógyszer helyi alkalmazását követően. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A TodEP szuszpenziós szemcsepp alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. | 
