Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Világossárga színű, tiszta, steril, részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként. A 2,5 ml-es injekciós üveg 50 mg etopozidot tartalmaz. Az 5 ml-es injekciós üveg 100 mg etopozidot tartalmaz. A 10 ml-es injekciós üveg 200 mg etopozidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: A készítmény 80 mg poliszorbát 80-at, 260,6 mg 96%-os alkoholt (etanolt) és 20 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav, Benzil-alkohol, Poliszorbát 80, 96%-os etanol, Makrogol 300 Nitrogén. Javallat4.1 Terápiás javallatok Heredaganat Az Etoposid Sandoz recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Kissejtes tüdőrák Az Etoposid Sandoz kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Hodgkin lymphoma Az Etoposid Sandoz a Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Non-Hodgkin lymphoma Az Etoposid Sandoz a non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Akut myeloid leukaemia Az Etoposid Sandoz az akut myeloid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Terhességi trophoblast-tumor Az Etoposid Sandoz magas kockázatú terhességi trophoblast-tumorban szenvedő felnőttek első vonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Petefészekrák Az Etoposid Sandoz nem-epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban. Az Etoposid Sandoz platinarezisztens/-refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Etoposid Sandoz készítményt kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos alkalmazhatja, vagy az alkalmazás ilyen szakember közvetlen felügyelete mellett végezhető (lásd 4.4 pont). Adagolás Felnőttek: Az Etoposid Sandoz ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50-100 mg/m2/nap az 1-5. napon vagy 100-120 mg/ m2/nap az 1., 3. és az 5. napon 3-4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Az adagok módosítása lehet szükséges a kombinációban található gyógyszerek mieloszuppresszív tulajdonságát vagy az előzetes sugárterápiás és/vagy kemoterápiás kezelést figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek hatásai már károsíthatták a csontvelő-tartalékot. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb, mint 500 sejt/mm3. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 000 sejt/mm3 alatti trombocitaszám miatt. 3. vagy 4. fokú toxicitás vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin-clearance esetén a következő dózisokat módosítani kell. 15-50 ml/perc közötti csökkent kreatinin-clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt. A beadásra vonatkozó óvintézkedések: A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposid Sandoz oldatot. Az Etoposid Sandoz oldattal való véletlenszerű érintkezés esetén bőrreakciók léphetnek fel. Védőkesztyű használata ajánlott. Ha az Etoposid Sandoz oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappanos vízzel, illetve öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont). Idősek Idős betegek (> 65 év) esetén a vesefunkció alapján történő módosításon kívül nem szükséges az adagolást módosítani. (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphoma; akut myeloid leukaemia Az etopozidot gyermekeknél és serdülőknél 75-150 mg/m2/nap dózisban alkalmazták 2-5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). Az adagolási rendet a helyi kezelési irányelvek szerint kell meghatározni. Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast tumor; heredaganat Az etopozid biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem állapítható meg javallat. Vesekárosodás Csökkent vesefunkciójú betegeknél a mért kreatinin-clearance alapján a kezdő adag alábbi módosítása javasolt: Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt napi dózis (a standard dózis %-a) > 50 100 15-50 75 Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 15 ml/perc és dialízis kezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, további adagolásnál tekintetbe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkamazható (lásd 4.9 pont). Az alkalmazás módja Az etopozidot lassú intravénás infúzióban, általában 30-60 perc alatt kell beadni. A beteg toleranciájától függően hosszabb infúziós időre is szükség lehet. Minthogy gyors intravénás alkalmazás után alacsony vérnyomás fellépéséről számoltak be, a készítményt gyors intravénás injekcióban alkalmazni tilos! Vigyázni kell, hogy az infúzió az érpályából ne juthasson a szövetek közé. Citotoxikus szerekkel terhes nők nem dolgozhatnak. Az Etoposid Sandoz koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Immunszupprimált betegeknél a sárgaláz elleni oltás vagy más, élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Etoposid Sandoz kizárólag a daganatellenes gyógyszerkészítmények alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az Etoposid Sandoz alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az Etoposid Sandoz-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba. Myelosuppressio A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az Etoposid Sandoz-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Az etopozid adását követően fatális myelosuppressióról számoltak be. Az Etoposid Sandoz-vel kezelt betegeket szoros és folyamatos megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio szempontjából, mind a kezelés alatt, mind azt követően. A következő hematológiai paraméterek ellenőrzését kell elvégezni a terápia megkezdésekor és minden újabb Etoposid Sandoz adag előtt: trombocitaszám, hemoglobin, fehérvérsejtszám és kvalitatív vérkép. Ha a beteg kemoterápiás és vagy radioterápiás kezelésben részesült az etopozid-kezelés megkezdése előtt, elegendő időt kell hagyni a csontvelő helyreállítására. Az Etoposid Sandoz nem adható azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofilszám kevesebb, mint 1500 sejt/mm3 vagy a trombocitaszám kevesebb, mint 100 000 sejt/mm3, kivéve, ha azokat a rosszindulatú betegség okozta. A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több mint 5 napon keresztül 500 sejt/mm3 alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a trombocitaszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mm3; ha bármilyen más, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás alakul ki, illetve ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték. Fertőzést és/vagy vérzést okozó súlyos myelosuppressio léphet fel. Az Etoposid Sandoz-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell. Másodlagos leukaemia Myelodysplasiás szindrómával kapcsolatosan fellépő, vagy anélkül jelentkező akut leukaemia előfordulásáról számoltak be egyes betegeknél, akiket etopozidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezeltek. A másodlagos leukaemia kialakulásának sem a kumulatív kockázata, sem a prediszponáló tényezői nem ismertek. Mind az alkalmazott protokollok, mind az etopozid kumulatív dózisának szerepe felmerült, de ezeket még nem bizonyították egyértelműen. A 11q23 kromoszóma rendellenességét figyelték meg a másodlagos leukaemia egyes eseteiben azoknál a betegeknél, akik epipodofillotoxinokat kaptak. Ezt a rendellenesség ugyancsak megfigyelhető volt azoknál a betegeknél is, akiknél másodlagos leukaemia alakult ki azután, hogy epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás protokoll szerint kezelték őket, és olyanoknál is, akiknél a leukaemia de novo alakult ki. Az epipodofillotoxinokat kapó betegeknél kialakuló másodlagos leukaemia másik jellemző tulajdonsága a rövid latenciaidő, aminek középértéke a leukaemia jelentkezéséig megközelítőleg 32 hónap. Túlérzékenység A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az Etoposid Sandoz-kezelés során anaphylaxiás reakció jelentkezhet, hidegrázás, láz, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe és hypotensio formájában, ami akár halálos is lehet. A kezelés tüneti. Az Etoposid Sandoz alkalmazását azonnal le kell állítani, és a kezelőorvos döntése szerint presszor szereket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in-line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In-line szűrők nem használhatók. Hypotensio Az Etoposid Sandoz csak lassú (általában 30 vagy 60 perces) intravénás infúzióban adható, mivel gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotensio jelentkezését észlelték. Az injekció beadásának helyén fellépő reakció Az Etoposid Sandoz alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Az extravazáció lehetősége miatt az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre. Az extravazációs reakció specifikus kezelése nem ismert. Alacsony szérum albuminszint Alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid-expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata. Vesekárosodás Közepesen súlyos (ClKr = 15-50 ml/perc) vagy súlyos (ClKr < 15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és klinikai hatás alapján. Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt. Tumorlízis szindróma Tumorlízis szindrómáról számoltak be (esetenként fatális kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata. Mutagén hatások Mivel az etopozid mutagén, hatékony fogamzásgátló módszer szükséges a férfi- és a nőbetegeknek egyaránt a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül. Javasolt a genetikai konzultáció, ha a pár gyermeket szeretne vállalni a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, a későbbi gyermeknemzéshez a spermiumok konzerválása javasolt (lásd 4.6 pont). Benzil-alkohol Az Etoposid Sandoz készítmény 20 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). A benzi-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert. Fiatal gyermekeknél fokozott a kockázat az akkumuláció miatt. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Poliszorbát 80 Az Etoposid Sandoz készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. Koraszülötteknél poliszorbáttartalmú E-vitamin injekció adása esetén máj- és veseelégtelenséggel, légzészavarral, thrombocytopeniával és ascitesszel járó életveszélyes szindrómát észleltek. Etanol Az Etoposid Sandoz készítmény 260,6 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely egyenértékű 26 m/V% alkohollal. A készítmény 9,6 ml adagjában található alkoholmennyiség 63 ml sörnek vagy 26 ml bornak felel meg. A készítmény 9,6 ml dózisát 70 ttkg-os felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 35,7 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 6 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. Ezt figyelembe kell venni, ha az Etoposid Sandoz oldatot olyan betegnek adják, akinek az anamnézisében alkoholabúzus szerepel, vagy aki diszulfirámot kap. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az etopozid gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem vizsgálták. Az etopozid olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a kimerültség, aluszékonyság, émelygés, hányás, corticalis vakság, alacsony vérnyomással társuló túlérzékenységi reakciók. Javasolni kell az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A három napon keresztül intravénásan adott 2,4 g/m2 - 3,5 g/m2 közötti összdózisok súlyos nyálkahártya-gyulladást és mielotoxicitást okoztak. Az etopozid ajánlottnál nagyobb intravénás dózisainak alkalmazása kapcsán metabolikus acidózist és súlyos májtoxicitást jelentettek. Hasonló toxicitás várható a per os készítménynél. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre, ezért tüneti és szupportív kezelés javasolt a beteg szoros megfigyelése mellett. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid farmakokinetikájára A 2000 ng/ml feletti plazmaszintet eredményező nagy dózisú ciklosporin per os etopoziddal együtt alkalmazva 80%-kal növelte az etopozid expozícióját (AUC) és 38%-kal csökkentette az etopozid teljestest clearance-ét az etopozid monoterápiás alkalmazásával szemben. Az egyidejű ciszplatin-kezelés az etopozid teljestest clearance-ének csökkenésével járt. Az egyidejű fenitoin-kezelés az etopozid-clearance emelkedésével és a hatásosság csökkenésével járt, továbbá az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az etopozid clearance-ének növekedésével és a hatékonyságának csökkentésével járhat. Az in vitro plazmafehérje-kötődése 97%-os. A fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatja az etopozidot a plazmafehérje-kötésből. Az etopozid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok és etopozid együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethez. Warfarin és etopozid együttes adása a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését idézheti elő. Az INR szoros monitorozása ajánlott. Farmakodinámiás interakciók Sárgaláz elleni vakcina alkalmazásakor fokozott a fatális szisztémás oltási betegség kockázata. Immunszupprimált betegeknél élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Az előzetesen vagy párhuzamosan alkalmazott, az etopozidhoz hasonló csontvelőkárosító hatású kemoterápiás szerek várhatóan additív vagy szinergista hatásúak lehetnek. (lásd 4.4 pont). Preklinikai vizsgálatok során az antraciklinek és az etopozid keresztreakciójáról számoltak be. Gyermekek és serdülők Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Akril vagy ABS polimer műanyag eszközök eltörnek, ha hígítatlan Etoposid Sandoz koncentrátummal használják. Ezt a hatást az utasításoknak megfelelően hígított etopozid oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetén nem figyelték meg. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként ? 450 mg/m2 összdózisban adott etopozid esetén a leggyakrabban előforduló különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%), thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során etopozid-kezelés esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és gyakoriság szerint történt: ez utóbbi a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások (MedDRA terminológia szerint) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzés* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Akut leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Myelosupressio**, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaphylaxiás reakciók*** Nem ismert Angiooedema, bronchospasmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Tumorlízis szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Perifériás neuropathia Ritka Görcsroham****,opticus neuritis, átmeneti corticalis vakság, neurotoxicitás (pl. aluszékonyság és kimerültség) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Myocardialis infarctus, arrhythmia Érbetegségek és tünetek Gyakori Átmeneti szisztolés hypotonia gyors intravénás adást követően, hypertonia Nem gyakori Haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Tüdőfibrózis, interstitialis pneumonitis Nem ismert Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom, székrekedés, hányinger és hányás, étvágytalanság Gyakori Mucositis (a stomatitist és eosophagitist is beleértve), hasmenés Ritka Nyelési zavar, ízérzékelés zavara Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett bilirubinszint, hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia, pigmentáció Gyakori Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés Ritka Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, irradiációs "recall" dermatitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Asthenia, rossz közérzet Gyakori Extravazáció*****, phlebitis Ritka Láz * Beleértve az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát ** Fatális kimenetellel járó myelosuppressio előfordulását jelentették. *** Az anaphylaxiás reakció halálos kimenetelű lehet. **** A görcsroham esetenként allergiás reakcióval volt összefüggésbe hozható. ***** A forgalomba hozatalt követően az extravazációval kapcsolatos szövődmények között előfordult lokális lágyrésztoxicitás, duzzanat, fájdalom, celullitis, és necrosis (bőrnekrózis is). Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi bekezdésekben a mellékhatások incidenciája olyan vizsgálatokból származik, amelyekben az etopozidot önmagában adták (középérték százalékban megadva). Hematológiai toxicitás Az etopozid adását követően fatális kimenetellel járó csontvelő-szuppresszióról számoltak be (lásd 4.4 pont). A myelosupressio a leggyakoribb dózislimitáló tényező. A csontvelő általában 20 nap alatt teljesen regenerálódik, és kumulatív toxicitást nem észleltek. A granulocyta- és thrombocytaszám mélypontja általában az etopozid és etopozid-foszfát adása után 10-14 nappal jelentkezik, az alkalmazás módjától és a kezelési protokolltól függően. A mélypont korábban jelentkezik intravénás adás esetén, mint per os adagolást követően. Leukopeniát 91%-ban és súlyos leukopeniát (kevesebb mint 1000 sejt/mm3) 17%-ban figyeltek meg az etopozid/etopozid-foszfát adása esetén. Thrombocytopenia a betegek 23%-ánál, súlyos thrombocytopenia (kevesebb mint 50 000 sejt/mm3) a betegek 9%-ánál fordult elő etopozid/etopozid-foszfát adása esetén. Az etopoziddal/etopozid-foszfáttal kezelt neutropeniás betegeknél a láz és az infekció előfordulása is nagyon gyakori volt. Vérzésről is beszámoltak. Gastrointestinalis toxicitás: Az etopozid fő gastrointestinalis toxicitását a hányinger és hányás jelenti, ami általában antiemetikus szerrel jól kezelhető. Alopecia Néha akár teljes kopaszságig progrediáló, reverzibilis alopeciát az etopoziddal kezelt betegek 44%-ánál figyeltek meg. Vérnyomás-változások Hypotensio: Etopoziddal kezelt betegeknél gyors intravénás adást követően átmeneti hypotensiót figyeltek meg, és ez nem volt összefüggésben cardialis toxicitással vagy EKG-változásokkal. A hypotensio általában jól reagál az etopozid infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti egyéb szupportív kezelésre. Az infúzió újraindításakor lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Elhúzódó hypotensiót nem észleltek. Hypertonia: Az etopoziddal végzett klinikai vizsgálatokban hypertoniás epizódokat észleltek. Ha az etopozidot kapó betegnél klinikailag szignifikáns hypertonia jelentkezik, a megfelelő szupportív kezelést el kell kezdeni. Túlérzékenység Anaphylactoid reakciók előfordulását is jelentették az etopozid intravénás adása alatt, illetve közvetlenül a beadását követően. Nem tisztázott, hogy milyen szerepet játszik az anaphylactoid reakciók kialakulásában az infúzió koncentrációja vagy sebessége. A vérnyomás általában az infúzió leállítását követően néhány órán belül normalizálódik. Anaphylactoid reakciók az etopozid első adagja során jelentkezhetnek. Anaphylactoid reakcióról (lásd 4.4 pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertonia vagy hypotonia, syncope, hányinger és hányás, az etopoziddal kezelt betegek 3%-ánál (az etopoziddal 7 klinikai vizsgálatban kezelt 245 beteg közül 7-nél) számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%-ánál, míg bőrkiütést a betegek 3%-ánál jelentettek. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén presszor szerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására. Akut, bronchospasmussal járó, fatális reakciókat jelentettek az etopoziddal összefüggésben. Az infúzió abbahagyását követően a légzés spontán újraindulását figyelték meg az apnoéval együtt. Anyagcsere szövődmények Tumorlízis szindróma (néha fatális kimenetellel) előfordulásáról számoltak be az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények podofillotoxin-származékok, ATC: L01C B01 Az etopozid fő hatását az emlős sejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G2 fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: Magas koncentrációknál (10 mikrogramm/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentációknál (0,3-10 mikrogramm/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS-szálak kettős kötésének szétválasztása, ami a DNS-topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyök-képződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Intravénás infúzió vagy a per os kapszula bevételét követően a Cmax- és az AUC-értékek magas egyénen belüli és egyének közötti variabilitást mutattak. Eloszlás Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogatok átlagértéke 18-29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérum albuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegekben szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel. Biotranszformáció Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav metabolit [4'-dimetil-epipodofillinsav-9-(4,6-0-etilidén-béta-D-glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz-izomerként. Az etopozid glükuronid és/vagy szulfát konjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O-demetilezése, és a megfelelő katekolszármazék kialakulása. Elimináció Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4-11 óra közötti. A teljestest clearance értékek 33-48 ml/perc vagy 16-36 ml/perc/m3 közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100-600 mg/m2 közötti tartományban függetlenek a dózistól. A 14C-etopozid (100-124 mg/m2) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás a dózis 56%-a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%-át tette ki. Linaritás/nem-linearitás A teljestest clearance-értékek és a teminális eliminációs felezési idő 100-600-mg/m3 adagok között dózisfüggetlenek. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentrácó vs. idő görbe alatti terület- (AUC) és a maximális plazmakoncentráció- (Cmax) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában. Vesekárosodás A károsodott vesefunkciójú, etopozidot kapó betegek esetében a teljestest clearance csökken, az AUC-érték nő, és magasabb az egyensúlyi megoszlási térfogat (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májműködési zavarban szenvedő felnőtt, daganatos betegekben nem csökken az etopozid teljestest clearance-e. Idősek Bár megfigyeltek csekély különbséget a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, iletve a 65 évesnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%-a 24 óra alatt kiválasztódik a vizelettel etopozidként. Az etopozid átlagos vese-clearance értéke 7-10 ml/per/m3, vagyis a teljestest clearance 35%-a a 80-600 mg/m2 dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renális, mind extrarenális folyamatok (pl. metabolizmus, biliáris kiválasztódás) révén kiürül a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid-clearance-re. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett SGPT-szintek összefüggésben vannak a csökkent teljestest clearance-szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljestest clearance értékét. Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazma albuminszintek és az etopozid vese-clearance között. Nem Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyógyszerkölcsönhatások Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szerek 14C-etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorol hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmefehérje-kötődésből az általában in vivo elért koncentrációtartományban (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg a kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m2 dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül > 0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányokban hereatrófiáról, a spermatogenesis leállításáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be. Mutagenitás Az etopozid mutagén az emlős sejtekben. Reprodukciós toxicitás Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak. Karcinogenitási potenciál Hatásmechanizmusa alapján az etopozidot emberben potenciálisan karcinogénnek kell tekinteni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 mg ill. 100 mg ill. 200 mg etopozid kék színű, lepattintható műanyag védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és szürke gumidugóval lezárt, barna színű 2,5 ill. 5 ill. 10 ml-es üvegbe töltve. 1 db injekciós üveg (2,5 ml ill. 5 ml ill. 10 ml) zsugorfóliában vagy anélkül dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A citotoxikus szerekre vonatkozó irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum hígítatlanul nem használható fel. Az etopozid pH > 8-as pufferelt oldatokkal nem hígítható, mivel precipitátumok alakulhatnak ki. Kizárólag izotóniás (0,9%-os) nátrium-klorid vagy izotóniás (5%-os) glükóz infúziós oldattal hígítható. Az etopozid koncentrációja az elkészített infúziós oldatban nem haladhatja meg a 0,4 mg/ml-t a precipitátum-kialakulás veszélye miatt. Az egyéb potenciálisan citotoxikus vegyületekhez hasonlóan óvatosság szükséges az etopozid kezelése során (kesztyű, maszk, védőruha). Kerülni kell a bőrrel vagy nyálkahártyákkal történő érintkezést. Ha az etopozid a bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel, illetve öblítse ki a nyálkahártyát vízzel. Az Etoposid Sandoz oldatot aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldat használható fel. Citotoxikus szerekkel terhes nők nem dolgozhatnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer higítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Hígítás után: A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás/ hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló gyógyszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbeesést. Az etopozid egerekben és patkányokban igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Terhesség Az etopozid terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az Etoposid Sandoz alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbeesést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről. Szoptatás Az etopozid kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az Etoposid Sandoz által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az etopozid-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz. | 
