Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek, egyéb lipidszintet módosító szerek. ATC-kód:
C10AX13
Hatásmechanizmus
Az evolokumab szelektíven kötődik a PCSK9-hez, és gátolja a keringő PCSK9 kötődését a májsejtek felszínén található alacsony denzitású lipoprotein-receptorhoz (LDLR), ezáltal akadályozza a PCSK9-mediált LDLR-degradációt. A máj LDLR-szintjének emelkedése az LDL-koleszterin (LDL-C) szérumszintjének csökkenésével jár.
Farmakodinámiás hatások
A klinikai vizsgálatok során az evolokumab az elsődleges hypercholesterinaemiában és a kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél csökkentette a nem kötött PCSK9, LDL-C, összkoleszterin (TC), ApoB, nem HDL-koleszterin (nem HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-koleszterin (VLDL-C), trigliceridek (TG) és Lp(a) szintjét, és növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét.
A 140 mg vagy 420 mg evolokumab egyszeri subcutan alkalmazásakor a keringő, nem kötött PCSK9 maximális gátlása 4 óra alatt érhető el. Ezt az LDL-C szintjének csökkenése követte, melynek átlagos mélypontja a 14. napon volt a 140 mg-os, illetve a 21. napon a 420 mg-os adag esetében. A nem kötött PCSK9 és a szérum lipoproteinek változásai visszafordíthatók voltak az evolokumab-kezelés leállításával. A kiindulási értékhez képest nem emelkedett a nem kötött PCSK9 vagy az LDL-C szintje az evolokumab kimosási periódusában, ami arra utal, hogy a kezelés alatt nem indulnak be olyan kompenzációs mechanizmusok, melyek fokozzák a PCSK9 és az LDL-C képződését.
A kéthetente 140 mg-os és a havonta egyszer 420 mg-os subcutan adagolási rend az átlagos
LDL-C-szint egyforma mértékű csökkenését okozta (a 10. és 12. heti értékek átlaga alapján), mely a placebóhoz képest 57-72%-os csökkenést jelentett a kiindulási értékhez képest. Az evolokumab önmagában és más, lipidszintcsökkentő kezelésekkel együtt alkalmazva is az LDL-C-szint hasonló csökkenését eredményezte.
Klinikai hatásosság elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában
Az LDL-C szintjének 55-75%-os csökkenését már az evolokumab-kezelés 1. hetében elérték, és a csökkenés fennmaradt a hosszú távú kezelés alatt. A maximális választ rendszerint 1-2 héttel érték el a 2 hetente 140 mg-os, illetve a havonta egyszer 420 mg-os kezelés elkezdése után. Az evolokumab minden alcsoportban hatásosabb volt, mint a placebo és az ezetimib, és nem volt számottevő különbség az alcsoportok között, melyeket a kor, a rassz, a nem, a régió, a testtömegindex, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program szerinti kockázat, az aktuális dohányzási szokások, a koszorúér-betegség kiinduláskor meglévő kockázati tényezői, a fiatal életkorban jelentkező koszorúér-betegség a családi kórtörténetben, a glükóztolerancia-státusz (azaz 2-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma vagy egyik sem) a magas vérnyomás, a sztatinok adagja és adagolási gyakorisága, a nem kötött kiindulási PCSK-9-szint, a kiindulási LDL-C-szint és a kiindulási trigliceridszint (TG) alapján képeztek.
A bármelyik dózissal kezelt, elsődleges hyperlipidaemiában szenvedő betegek 80-85%-ánál az evolokumab az LDL-C-szint több mint 50%-os csökkenését eredményezte 10. és 12. héten mért értékek átlagának alapján. Az evolokumab bármelyik dózisával kezelt betegek legalább 99%-a < 2,6 mmol/l-es LDL-C-szintet, és legalább 95%-a < 1,8 mmol/l-es LDL-C-szintet ért el a 10. és 12. héten mért értékek átlagának alapján.
A Repatha együttes alkalmazása sztatinnal, illetve sztatinnal és más lipidszintcsökkentő kezeléssel
A LAPLACE-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 1896, olyan beteget vontak be, akik elsődleges hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedtek, és akiket sztatinokkal (rozuvasztatinnal, szimvasztatinnal, atorvasztatinnal) kombinált evolokumab kezelési csoportokba randomizáltak. Az evolokumabot placebóval hasonlították össze a rozuvasztatin- és a szimvasztatin-csoportban, illetve placebóval és ezetimibbel hasonlították össze az atorvasztatin-csoportban.
A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet - a kiindulási értékek és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján - a rozuvasztatinnal és a szimvasztatinnal kezelt csoportokban, illetve a placebóhoz és az ezetimibhez képest az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001). A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján a rozuvasztatin- és
szimvasztatin-csoportban (p < 0,05), illetve a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 és Lp(a) szintjét az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001) (lásd 2. és 3. táblázat).
A RUTHERFORD-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 329, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek. A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján. A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,05) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésétől a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os CI)
Vizsgálat
Adagolá si séma
LDL-
C
(%)
Nem
HDL-C (%)
Apo B (%)
TC (%)
Lp(a) (%)
VLDL-
C
(%)
HDL-
C
(%)
TG
(%)
ApoA1
(%)
TC/
HDL-C arány
%
ApoB/
ApoA1 arány
%
LAPLACE-2
(HMD)
(a rozuvasztatin-, szimvasztatin- és atorvasztatincsoportok együtt)
140 mg Q2W
(N = 555)
-72b
(-75, -69)
-60b
(-63, -58)
-56b
(-58,-53)
-41b
(-43,-39)
-30b
(-35,-25)
-18b
(-23, -14)
6b (4, 8)
-17b (-22,-13)
3b
(1, 5)
-45b
(-47, -42)
-56b
(-59, -53)
420 mg
QM
(N = 562)
-69b
(-73, -65)
-60b
(-63, -57)
-56b
(-58, -53)
-40b
(-42, -37)
-27b
(-31, -24)
-22b
(-28, -17)
8b
(6,10)
-23b
(-28, -17)
5b (3,7)
-46b
(-48, -43)
-58b
(-60, -55)
RUTHER-
FORD-2
(HeFH)
140 mg Q2W
(N = 110)
-61b
(-67, -55)
-56b (-61, -51)
-49b (-54, -44)
-42b (-46, -38)
-31b (-38, -24)
-22b (-29, -16)
8b
(4,12)
-22b (-29,-15)
7a (3,12)
-47b
(-51, -42)
-53
(-58, -48)
420 mg
QM
(N = 110)
-66b (-72,-61)
-60b (-65,-55)
-55b (-60,-50)
-44b (-48,-40)
-31b (-38,-24)
-16b
(-23, -8)
9b
(5,14)
-17b (-24,-9)
5a (1,9)
-49b
(-54, -44)
-56b
(-61, -50)
Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = elsődleges hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia, HeFH = heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia, a p-érték < 0,05 a placebóval való összehasonlítás esetén, b p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlítás esetén.
Sztatinokat nem toleráló betegek
A GAUSS-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 307 beteget vontak be, akik nem tolerálták a sztatinokat, vagy a sztatin hatásos adagját nem tolerálták. A Repatha az ezetimibhez képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet (p < 0,001). A Repatha az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a)-szintet a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd 3. táblázat).
Kezelés sztatin nélkül
A MENDEL-2 a Repatha nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo- és ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálata volt, melybe 614, elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be. A Repatha mind a placebóhoz, mind az ezetimibhez képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján. A Repatha a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva is szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a) -szintet a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd 3. táblázat).
3. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai az ezetimibhez viszonyítva elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os CI)
Vizsgálat
Adagolás i séma
LDL-C (%)
Nem
HDL-C (%)
ApoB (%)
TC (%)
Lp(a) (%)
VLDL-
C
(%)
HDL-
C
(%)
TG
(%)
ApoA1
(%)
TC/
HDL-C arány
%
ApoB/
ApoA1 arány
%
LAPLACE-2
(HMD)
(az atorvasztatin csoportok együtt)
140 mg Q2W
(N = 219)
-43c
(-50, -37)
-34c (-39, -30)
-34c
(-38, -30)
-23c
(-26, -19)
-30c
(-35, -25)
-1
(-7, 5)
7c (4, 10)
-2
(-9, 5)
7c
(4, 9)
-27c
(-30, -23)
-38c
(-42, -34)
420 mg
QM
(N = 220)
-46c
(-51, -40)
-39c (-43, -34)
-40c
(-44, -36)
-25c
(-29, -22)
-33c
(-41, -26)
-7
(-20, 6)
8c (5, 12)
-8
(-21, 5)
7c (2, 11)
-30c
(-34, -26)
-42c
(-47, -38)
GAUSS-2
(sztatinokat nem toleráló betegek)
140 mg Q2W
(N = 103)
-38b (-44, -33)
-32b (-36, -27)
-32b (-37, -27)
-24b (-28, -20)
-24b (-31, -17)
-2
(-10, 7)
5
(1, 10)
-3
(-11, 6)
5a
(2, 9)
-27b
(-32, -23)
-35b
(-40, -30)
420 mg
QM
(N = 102)
-39b (-44, -35)
-35b (-39, -31)
-35b (-40, -30)
-26b (-30, -23)
-25b (-34, -17)
-4
(-13, 6)
6
(1, 10)
-6
(-17, 4)
3
(-1, 7)
-30b
(-35, -25)
-36b
(-42, -31)
MENDEL-2
(kezelés sztatin nélkül)
140 mg Q2W
(N = 153)
-40b
(-44, -37)
-36b
(-39, -32)
-34b
(-37, -30)
-25b
(-28, -22)
-22b
(-29, -16)
-7
(-14, 1)
6a
(3, 9)
-9
(-16, -1)
3
(0, 6)
-29b
(-32, -26)
-35b
(-39, -31)
420 mg QM
(N = 153)
-41b
(-44, -37)
-35b
(-38, -33)
-35b
(-38, -31)
-25b
(-28, -23)
-20b
(-27, -13)
-10
(-19, -1)
4
(1, 7)
-9
(-18, 0)
4a
(1, 7)
-28b
(-31, -24)
-37b
(-41, -32)
Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = elsődleges hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia, a p-érték < 0,05 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén, b p-érték < 0,001 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén, c névleges p-érték < 0,001 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén.
Hosszú távú hatásosság elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában
A DESCARTES nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 52 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 901 olyan, hyperlipidaemiában szenvedő beteget vontak be, akiknek a kezelése vagy csak diétából állt, vagy atorvasztatint vagy atorvasztatin + ezetimib kombinációt kaptak. A havi egyszeri 420 mg Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az 52. héten mért értékek alapján. A kezelés hatásai több mint
1 évig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a 12. hét és az 52. hét között bekövetkező csökkenése igazolta. Az LDL-C-szint csökkenése a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között a placebóval összehasonlításban egyformán érvényesült az LDL-C-re és a szív- és érrendszeri kockázatra optimalizált különböző lipidcsökkentő háttérkezelések mellett.
A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét az 52. hétre (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor az 52. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)
Vizsgálat
Adagolás i séma
LDL-C (%)
Nem
HDL-C (%)
ApoB (%)
TC (%)
Lp(a) (%)
VLDL-
C
(%)
HDL-
C
(%)
TG
(%)
ApoA1
(%)
TC/
HDL-C arány
%
ApoB/
ApoA1 arány
%
DESCARTES
420 mg
QM
(N = 599)
-59b (-64, -55)
-50b (-54, -46)
-44b (-48, -41)
-33b (-36, -31)
-22b (-26, -19)
-29b (-40, -18)
5b
(3, 8)
-12b
(-17, -6)
3a (1, 5)
-37b (-40, -34)
-46b (-50, -43)
Jelmagyarázat: QM = havonta egyszer, a névleges p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, b p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor.
Az OSLER és az OSLER-2 két randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat volt a Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére olyan betegeknél, akik befejezték a kezelést a fő vizsgálatban. E kiterjesztett vizsgálatokban a betegeket, 2:1 arányban randomizálták a vizsgálat első évére kialakított csoportokba, melyekben Repatha + standard kezelést (evolokumab-csoport) vagy kizárólag standard kezelést (kontrollcsoport) kaptak a betegek. Az első év végén (az 52. héten az OSLER, illetve a 48. héten az OSLER-2 vizsgálatban) a betegek beléptek a Repatha-időszakba, melyben minden beteg nyílt elrendezésben Repatha-t kapott 4 évig (OSLER), illetve 2 évig (OSLER-2).
Összesen 1324 beteget vontak be az OSLER vizsgálatba. A havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 52. héten mért értékek alapján (névleges p < 0,001). A kezelés hatásai több mint 272 hétig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a fő vizsgálat 12. hetétől a nyílt elrendezésű kiterjesztés 260. hetéig bekövetkező csökkenése igazolta. Összesen 3681 beteget vontak be az OSLER-2 vizsgálatba. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 48. héten mért értékek alapján (névleges p < 0,001). A kezelés hatása tartós volt: amelyet az LDL-C-szint a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 12. hete és 104. hete közötti csökkenése demonstrált. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az OSLER vizsgálat 52. hetén, illetve az OSLER-2 vizsgálat 48. hetén mért értékek alapján (névleges p < 0,001). Az LDL-C és más lipidparaméterek a Repatha-kezelés abbahagyása után 12 héten belül visszatértek a kiindulási értékre az OSLER, illetve az OSLER-2 vizsgálat kezdetén, rebound jelenségre utaló bizonyíték nélkül.
A TAUSSIG egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 5 évig tartó kiterjesztett vizsgálat volt az egyéb lipidszintcsökkentő kezelések kiegészítőjeként adott Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (FH) - beleértve a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiát is - szenvedő betegeknél. Összesen 194, súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő és 106, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be a TAUSSIG vizsgálatba. Kezdetben a vizsgálatban részt vevő valamennyi beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott, kivéve azok, akik a bevonáskor lipid-aferezisben részesültek, mivel náluk a kezelést kéthetente egyszer 420 mg Repatha-val kezdték. Az LDL-C-választól és a PCSK9-szinttől függően az LDL-aferezisben nem részesülő betegeknél lehetőség volt az adagot kéthetente egyszer 420 mg-ra növelni. A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, mint azt az LDL-C szintjének csökkenése bizonyította a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (nem HoFH) (lásd 5. táblázat).
A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél.
5. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek között (és a hozzá tartozó 95%-os CI)
Betegpopuláció (N)
OLE
12. hét
(n = 191)
OLE
24. hét
(n = 191)
OLE
36. hét
(n = 187)
OLE
48. hét
(n = 187)
OLE
96. hét
(n = 180)
OLE
144. hét
(n = 180)
OLE
192. hét
(n = 147)
OLE
216. hét
(n = 96)
Súlyos FH
(nem HoFH)
(N = 194)
-54,9
(-57,4; -52,4)
-54,1
(-57,0; -51,3)
-54,7
(-57,4; -52,0)
-56,9
(-59,7; -54,1)
-53,3
(-56,9; -49,7)
-53,5
(-56,7; -50,2)
-48,3
(-52,9; -43,7)
-47,2
(-52,8; -41,5)
Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés, N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-C-értékkel rendelkező betegek száma (n) a súlyos familiáris hypercholesterinaemiás (nem HoFH) betegekből álló végső elemzési csoportban.
A heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése gyermekek és serdülők esetében
A HAUSER-RCT egy randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, párhuzamos csoportos, 24 hetes vizsgálat volt, amelybe 158, 10-18 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és optimalizált lipidcsökkentő (optimális dózisú, feltitrálást nem igénylő sztatin-) háttérterápiában kellett részesülniük. A bevont, 2:1 arányban randomizált betegek 24 héten keresztül havonta egyszer subcutan 420 mg Repatha-t vagy placebót kaptak.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az LDL-C-szint százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig. A Repatha és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 24. hétig 38% volt (95%-os CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Az LDL-C-érték legkisebb négyzetek szerinti átlagos (standard hiba, SE) csökkenése (p < 0,0001) a kiindulási értékhez képest a 24. héten 44% (2%) volt a Repatha-csoportban és 6% (3%) a placebocsoportban. Az átlagos abszolút LDL-C-érték a 24. héten 104 mg/dl volt a Repatha-csoportban és 172 mg/dl a placebocsoportban. Az LDL-C-szint csökkenése már a 12. héten, a kiindulási értéket követő első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt.
A vizsgálat másodlagos végpontja az LDL-C-érték átlagos százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 22. és 24. hétig, ahol a 22. hét a havi egyszeri subcutan adagolási intervallum csúcspontját, a 24. hét pedig a mélypontját tükrözi, és információt nyújt a Repatha-terápia teljes adagolási intervallum alatti időátlagolt hatására vonatkozóan. A Repatha és a placebo között a legkisebb négyzetek szerinti átlagos kezelési különbség az LDL-C-érték átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 22.
és a 24. hét átlagáig 42% volt (95%-os CI: 48%, 36%; p < 0,0001). A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 6. táblázatot.
6. táblázat: A Repatha-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig (%, 95%-os CI)
Vizsgálat
Adagolási séma
LDL-C (%)
Nem HDL-C (%)
ApoB (%)
TC/
HDL-C arány
(%)
ApoB/
ApoA1 arány (%)
HAUSER-
RCT (HeFH gyermekek és serdülők)
420 mg
QM
(N = 104)
-38,3
(-45,5; -31,1)
-35,0
(-41,8; -28,3)
-32,5
(-38,8; -26,1)
-30,3
(-36,4; -24,2)
-36,4
(-43,0; -29,8)
QM = havi (subcutan); CI = konfidenciaintervallum; LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin
Minden igazított p-érték < 0,0001
N = a teljes elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma.
A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó vizsgálat volt, melynek keretében a Repatha-t vizsgálták 150, 10-17 éves, a HAUSER-RCT vizsgálatból átvett, HeFH-ban szenvedő betegen, továbbá 13-an de novo, HoFH-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegen. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő valamennyi HeFH-ban szenvedő betegek havonta egyszer 420 mg Repatha-t kaptak subcutan (medián expozíciós idő: 18,4 hónap). A számított LDL-C átlagos (SE) százalékos változásai a kiindulási értéktől az alábbiak szerint alakultak: -44,4% (1,7%) a 12. héten, -41,0% (2,1%) a 48. héten és -35,2% (2,5%) a 80. héten.
Más lipid végpontokon a kiindulási értéktől a 80. hétig az átlagos (SE) százalékos változások az alábbiak szerint alakultak: -32,1% (2,3%) nem HDL-C; -25,1% (2,3%) ApoB; -28,5% (2,0%) TC/HDL-C-arány; -30,3% (2,2%) ApoB/ApoA1-arány; -24,9% (1,9%) TC.
Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése
A TESLA nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 49, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 12-65 éves beteget vontak be. A más lipidszintcsökkentő kezelés (például sztatinok, epesavkötő gyanták) kiegészítéseként havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a placebóhoz képest a 12. hétre szignifikánsan csökkentette az LDL-C és az ApoB szintjét (p < 0,001) (lásd 7. táblázat). A Repatha-kezelés hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.
7. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a 12. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)
Vizsgálat
Adagolási séma
LDL-C (%)
Nem
HDL-C (%)
Apo B (%)
TC (%)
Lp(a) (%)
VLDL-C
(%)
HDL-C (%)
TG
(%)
TC/
HDL-C arány
%
ApoB/
ApoA1 arány
%
TESLA
(HoFH)
420 mg
QM
(N = 33)
-32b
(-45, -19)
-30a
(-42, -18)
-23b
(-35, -11)
-27a
(-38, -16)
-12
(-25, 2)
-44
(-128, 40)
-0,1
(-9, 9)
0,3
(-15, 16)
-26a
(-38, -14)
-28a
(-39, -17)
Jelmagyarázat: HoFH = homozigóta familiáris hypercholesterinaemia, QM = havonta egyszer, a névleges p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, b p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor.
Hosszú távú hatásosság homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában
A TAUSSIG vizsgálatban a hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, amit homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél LDL-aferezis nélkül az LDL-C szintjének körülbelül 20-30%-os, aferezissel körülbelül 10-30%-os csökkenése igazolt (lásd 8. táblázat). A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris
hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. A homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 14, serdülőkorú (12 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb) betegnél megfigyelt LDL-C-szint-csökkenés, illetve az egyéb lipidparaméterek változása hasonló a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek teljes populációjában észleltekhez.
8. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél - átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek között (és a hozzá tartozó 95%-os CI)
Beteg- populáció (N)
OLE
12. hét
OLE
24. hét
OLE
36. hét
OLE
48. hét
OLE
96. hét
OLE
144. hét
OLE
192. hét
OLE
216. hét
HoFH
(N = 106)
-21,2
(-26,0; -16,3)
(n = 104)
-21,4
(-27,8; -15,0)
(n = 99)
-27,0
(-32,1; -21,9)
(n = 94)
-24,8
(-31,4; -18,3)
(n = 93)
-25,0
(-31,2; -18,8)
(n = 82)
-27,7
(-34,9; -20,5)
(n = 79)
-27,4
(-36,9; -17,8)
(n = 74)
-24,0
(-34,0; -14,0)
(n = 68)
Aferezis nélkül
(N = 72)
-22,7
(-28,1; -17,2)
(n = 70)
-25,8
(-33,1; -18,5)
(n = 69)
-30,5
(-36,4; -24,7)
(n = 65)
-27,6
(-35,8; -19,4)
(n = 64)
-23,5
(-31,0; -16,0)
(n = 62)
-27,1
(-35,9; -18,3)
(n = 60)
-30,1
(-37,9; -22,2)
(n = 55)
-23,4
(-32,5; -14,2)
(n = 50)
Aferezissel
(N = 34)
-18,1
(-28,1; -8,1)
(n = 34)
-11,2
(-24,0; 1,7)
(n = 30)
-19,1
(-28,9; -9,3)
(n = 29)
-18,7
(-29,5; -7,9)
(n = 29)
-29,7
(-40,6; -18,8)
(n = 20)
-29,6
(-42,1; -17,1)
(n = 19)
-19,6
(-51,2; 12,1)
(n = 19)
-25,9
(-56,4; 4,6)
(n = 18)
Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés. N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-értékkel rendelkező betegek száma (n) a HoFH végső elemzési csoportban.
A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó, 12 alanyon végzett vizsgálat volt, amelynek célja az LDL-C-szint csökkentése érdekében alkalmazott Repatha biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt 10 éves vagy idősebb, de
18 évesnél fiatalabb, HoFH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő minden beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott subcutan. A medián (Q1, Q3) LDL-C-érték a kiinduláskor 398 (343, 475) mg/dl volt. Az LDL-C-érték százalékos változásának mediánja (Q1, Q3) a kiindulási értéktől a 80. hétig -14% (-41, 4) volt. Az LDL-C-szint csökkenése már a 12. heti első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt, a medián (Q1, Q3) csökkenés 12% (-3, 32) és 15% (-4, 39) között mozgott. A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 9. táblázatot.
9. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél - százalékos medián (Q1, Q3) változása a vizsgálat kezdetétől a 80. hétig
Vizsgálat
Adagolási séma
LDL-C (%)
Nem HDL-C (%)
ApoB (%)
TC/
HDL-Carány
(%)
ApoB/
ApoA1-arány (%)
HAUSER-
OLE (HoFH gyermekek és serdülők)
420 mg QM
(N = 12)
-14,3
(-40,6; 3,5)
-13 (-40,7; 2,7)
-19,1
(-33,3; 11,6)
-3,7
(-41,6; 7,6)
-3
(-35,7; 9,3)
QM = havi (subcutan); LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin N = az időközi elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma.
Az atherosclerosis jelentette betegségteherre gyakorolt hatás
A havonta egyszeri 420 mg Repatha atherosclerosis jelentette betegségteherre gyakorolt hatását, intravascularis ultrahanggal (IVUS) meghatározva, egy 78 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melybe 968 olyan, koszorúér-betegségben szenvedő beteget vontak be, akik optimális sztatin-kezelésben részesültek stabil háttérterápiaként. A Repatha a placebóhoz képest csökkentette mind a százalékos atheroma-térfogatot (PAV; 1,01% [95%-os CI: 0,64; 1,38], p < 0,0001), mind a teljes atheroma-térfogatot (TAV; 4,89 mm3 [95%-os CI: 2,53; 7,25], p < 0,0001). Atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 64,3%-ánál (95%-os CI: 59,6; 68,7) és a placebót kapók 47,3%-ánál (95%-os CI: 42,6; 52,0) figyeltek meg a százalékos atheroma térfogattal (PAV) mérve. A teljes atheroma-térfogattal (TAV) mérve atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 61,5%-ánál (95%-os CI: 56,7; 66,0) és a placebót kapók 48,9%-ánál (95%-os CI: 44,2; 53,7) figyeltek meg. A vizsgálatban az atheroscleroticus betegség regressziója és a szív- és érrendszeri események közötti korrelációt nem vizsgálták.
A koszorúér atheroscleroticus plakkjának morfológiájára gyakorolt hatás
A havonta egyszeri 420 mg Repatha koszorúér atheroscleroticus plakkjaira gyakorolt hatását optikai koherenciatomográfiával (OCT) való felmérés mellett egy 52 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, beleértve olyan, maximálisan tolerált sztatinterápiát kapó felnőtt betegeket, akiknél a kezelés ST-elevációval nem járó acut coronaria-szindróma (NSTEACS) jelentkezésétől számított 7 napon belül kezdődött. Az artéria valamely érintett szegmensében a minimális FCT (a fibrúzus sapka vastagsága) abszolút, a kiindulási állapothoz mért változása jelentette elsődleges végpont esetében a legkisebb négyzetek (LS) szerinti átlagértéke (95%-os CI) 42,7 µm-rel (32,4; 53,1) nőtt az alapállapothoz képest a Repatha-csoportban illetve 21,5 µm-rel (10,9; 32,1) a placebocsoportban, ami 21,2 µm (4,7; 37,7) többlet a placeboval összehasonlításban (p = 0,015); 38% eltérés (p = 0,041). A jelzett másodlagos megállapítások kezelésbeli eltéréseket mutatnak, beleértve az átlagos minimális FCT változását (32,5 µm-es (12,7; 52,4) növekedés; p = 0,016), valamint a lipidív maximális értékének abszolút változását (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041).
A szív- és érrendszeri kockázat csökkentése igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben
A Repatha Outcome Study (FOURIER) 27 564, 40 és 86 év közötti (az átlagéletkor 62,5 év), igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteg randomizált, esemény végpontú, kettős vak vizsgálata volt. 81%-nak volt korábban myocardialis infarctusa, 19%-nak volt korábban stroke-ja és 13%-nak volt perifériás artériás betegsége. A betegek több mint 99%-a kapott közepes vagy nagy dózisú sztatin-kezelést és még legalább egy másik szív- és érrendszerre ható gyógyszert, mint például vérlemezke-aggregációt gátló szereket, béta-blokkolókat, angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlókat vagy angiotenzin-receptor blokkolókat. A kiindulási LDL-C-szint medián értéke (Q1, Q3) 2,4 mmol/l (2,1; 2,8) volt. Az abszolút szív- és érrendszeri kockázat kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között, az index eseményen kívül minden betegnek volt legalább 1 major vagy 2 minor szív- és érrendszeri rizikófaktora. 80%-nak volt hypertoniája, 36%-nak volt diabetes mellitusa és 28% volt naponta dohányzó. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Repatha-ra (140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer) vagy megfelelő placebóra. A betegek követésének átlagos időtartama 26 hónap volt.
Az LDL-C-szint jelentős csökkentése volt megfigyelhető a vizsgálat során, 0,8-0,9 mmol/l elért medián LDL-C-szint tartományokkal, minden értékeléskor. A betegek 25%-a ért el 0,5 mmol/l-nél kisebb LDL-C-koncentrációt. Az elért nagyon alacsony LDL-C-szintek ellenére nem figyeltek meg új biztonságossági problémákat (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő diabetes és kognitív események gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik 0,65 mmol/l-nél alacsonyabb LDL-C-szintet értek el és azoknál, akiknél magasabb volt az LDL-C-szintje.
A Repatha szignifikánsan csökkentette a szív- és érrendszeri események kockázatát, mely összetett végpont a definíció szerint az első szív- és érrendszeri halál bekövetkeztéig, myocardialis infarctusig, stroke-ig, koszorúér revascularisatióig vagy instabil angina miatti hospitalizációig eltelt idő összességét jelenti (lásd 10. táblázat). Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos összetett végpontok Kaplan-Meier-görbéje kb. az 5. hónapnál szétválik (lásd 1. ábra, a major szív- és érrendszeri események három éves Kaplan-Meier-görbéje). A major szív- és érrendszeri események összességének (szív- és érrendszeri halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata szignifikánsan, 20%-kal csökkent. A kezelés hatásossága hasonló volt valamennyi alcsoport esetében (ideértve a kort, a betegség típusát, a kiindulási LDL-C-szintet, a kiindulási sztatin intenzitást, az ezetimib alkalmazását és a diabetest) és a myocardialis infarctus, a stroke és a koszorúér revascularisatio kockázatának csökkenését eredményezte. Nem volt megfigyelhető szignifikáns különbség a szív- és érrendszeri vagy az összmortalitásban, egyébként a vizsgálatot nem az ilyen különbség felismerésére tervezték.
10. táblázat: Az evolokumab hatása a major szív- és érrendszeri eseményekre
Placebo
(N = 13 780) n (%)
Evolokumab
(N = 13 784) n (%)
Relatív hazárda (95%-os CI)
p-értékb
MACE+ (major cardiovascularis esemény, koszorúér revascularisatio vagy instabil angina miatti hospitalizáció összetett végpontja)
1563 (11,34)
1344 (9,75)
0,85 (0,79; 0,92)
< 0,0001
MACE (cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke összetett végpontja)
1013 (7,35)
816 (5,92)
0,80 (0,73; 0,88)
< 0,0001
Szív- és érrendszeri halálozás
240 (1,74)
251 (1,82)
1,05 (0,88; 1,25)
0,62
Összmortalitás
426 (3,09)
444 (3,22)
1,04 (0,91; 1,19)
0,54
Myocardialis infarctus (halálos/nem halálos)
639 (4,64)
468 (3,40)
0,73 (0,65; 0,82)
< 0,0001c
Stroke (halálos/nem halálos)d
262 (1,90)
207 (1,50)
0,79 (0,66; 0,95)
0,0101c
Koszorúér revascularisatio
965 (7,00)
759 (5,51)
0,78 (0,71; 0,86)
< 0,0001c
Instabil angina miatti hospitalizációe
239 (1,7)
236 (1,7)
0,99 (0,82; 1,18)
0,89
a Interaktív hangválaszrendszer (IVRS) útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált Cox modell alapján.
b IVRS útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált 2-oldalas log-rank teszt.
c Névleges szignifikancia. d A kezelés stroke-ra vonatkozó hatása az ischaemias stroke kockázatának csökkentésére vonatkozik; nem volt hatás a haemorrhagias vagy meghatározatlan típusú stroke-ra.
e Az instabil angina miatti hospitalizációig eltelő idő értékelése ad hoc módon történt.
1. ábra Egy major szív- és érrendszeri eseményig eltelt idő (a szív- és érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus vagy a stroke összessége); 3 éves Kaplan-Meier
A FOURIER-OLE (1. és 2. vizsgálat) két nyílt, egykaros, multicentrikus, kiterjesztett vizsgálatból állt, amelyek célja a Repatha hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt a FOURIER-vizsgálatot befejező, diagnosztizált szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél. A bevont betegek körülbelül 5 éven át kaptak Repatha-t kéthetente 140 mg vagy havonta egyszer 420 mg dózisban, és folytatták a mérsékelt (22,2%) vagy nagy intenzitású (74,8%) sztatin-háttérterápiát. Az 5031 beteg közül, akik az 1. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t kaptak, a FOURIER vizsgálatban 2499 beteg kapott Repatha-t és 2532 beteg kapott placebót. Az 1599 beteg közül, akik a 2. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t kaptak, a FOURIER vizsgálatban 854 beteg kapott Repatha-t és 745 beteg kapott placebót. Az 1. és a 2. vizsgálat befejezésekor a FOURIER vizsgálatban Repatha-kezelésre randomizált betegeknél a teljes Repathaexpozíció maximum 8,4 év (medián 85,4 hónap), illetve 8,0 év (medián 80,2 hónap) volt, a placebokezelésre randomizált betegeknél pedig a teljes Repatha-expozíció maximum 5,25 év (medián 60,0 hónap), illetve 4,9 év (medián 55,1 hónap) volt.
Az 1. és 2. vizsgálatban együttesen a betegek 72,4%-a (n = 4802) érte el a kiindulás utáni legalacsonyabb LDL-C- < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) értéket, a betegek 87,0%-a (n = 5765) érte el az LDL-C- < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) értéket, és a betegek 11,9%-ánál (n = 792) az összes kiindulás utáni
LDL-C érték ? 40 mg/dl (1,03 mmol/l) volt. A kiindulás utáni alacsony LDL-C-t (< 25 mg/dl vagy
< 40 mg/dl) elérő betegek közül a kezelés során jelentkező nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 80,0% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 82,7% azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az LDL-C ? 40 mg/dl értékű betegeknél 85,0% volt. A kezelés során jelentkező súlyos nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 37,7% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 40,0% azoknál a betegeknél, akik LDL-C < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az LDL-C ? 40 mg/dl szintet elért betegeknél 41,5% volt.
Az LDL-C átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest stabil volt az OLE vizsgálat időtartama alatt, és az 1. vizsgálat esetében 53,4% és 59,1%, a 2. vizsgálat esetében pedig 62,5% és 67,2% között mozgott, függetlenül attól, hogy a beteg a FOURIER vizsgálatban eredetileg melyik randomizált kezelési csoportba tartozott. Ez abban mutatkozhat meg, hogy a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus és a stroke, mint meghatározott feltáró cardiovascularis végpontok betegre vonatkoztatott incidenciája számszerűen alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik mind a FOURIER, mind a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak, mint azoknál a betegeknél, akik a FOURIER vizsgálatban placebót, majd a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak.
Összességében ezekben a vizsgálatokban nem azonosítottak új biztonságossági eseményeket.
Az LDL-C-re gyakorolt hatás az akut coronaria-szindrómák (ACS) akut fázisában
Az EVOPACS egy egyetlen országra kiterjedő, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálat volt, amit 308 evolokumabbal kezelt ACS-betegen végeztek, akiknél az iniciációt kórházban végezték a megjelenéstől számított 24-72 órán belül.
Ha a szűrés előtt a betegek nem kaptak sztatin-kezelést, vagy kaptak ugyan sztatin-kezelést, de nem 40 mg atorvasztatint, akkor azt leállították, és 40 mg atorvasztatint kezdtek adni naponta egyszer. A randomizációt vizsgálati központonként és aszerint stratifikálták, hogy volt-e stabil sztatin-kezelés a vizsgálatba való bevonást megelőző ? 4 hétben. A legtöbb alany (241 [78%]) nem kapott stabil sztatin-kezelést a szűrést megelőző ? 4 hétben, és a legtöbben (235 [76%]) nem szedtek sztatint a kiinduláskor. A 4. hétre 281 (97%) alany részesült nagy intenzitású sztatin-kezelésben. A havi egyszeri 420 mg evolokumab a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C
szintjét a kiindulástól a 8. hétig. A számított LDL-C kiinduláshoz viszonyított átlagos (SD) csökkenése a 8. héten 77,1% (15,8%) volt az evolokumab-csoportban és 35,4% (26,6%) a placebocsoportban, miközben a legkisebb négyzetek (LS) átlagos különbsége (95%-os CI) 40,7%
(36,2%; 45,2%) volt. A kiindulási LDL-C-érték 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) volt az evolokumab-csoportban és 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) a placebocsoportban. Az LDL-C-szintek vizsgálatban megfigyelt csökkenése megegyezett olyan korábbi vizsgálatok eredményeivel, amelyekben az evolokumabot stabil lipidcsökkentő terápia mellé adták. Ezt igazolják az ebben a vizsgálatban a 8. héten a kezelésben részesülők körében mért LDL-C-szintek (amelyek a nagy intenzitású sztatin-kezelés dinamikus egyensúlyi állapotot létrehozó hatását tükrözik mindkét kezelési karon) 0,79 mmol/l-es értéke (30,5 mg/dl) az evolokumab plusz atorvasztatin-csoportban és 2,06 mmol/l-es értéke (79,7 mg/dl) a placebo plusz atorvasztatin csoportban.
Ebben a betegpopulációban az evolokumab hatásai megegyeztek az evolokumab klinikai fejlesztési programja keretében korábban folytatott vizsgálatokban megfigyeltekkel, és nem merültek fel újabb biztonságossági aggályok.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
Az evolokumab 140 mg-os vagy 420 mg-os egyszeri adagjának beadását követően egészséges felnőtteknél a szérumban mérhető medián csúcskoncentráció 3-4 napon belül érhető el. A 140 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a cmax átlaga (SD) 13,0 (10,4) mikrogramm/ml-nek, az AUClast átlaga (SD) pedig 96,5 (78,7) nap×mikrogramm/ml-nek adódott. A 420 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a cmax átlaga (SD) 46,0 (17,2) mikrogramm/ml-nek, az AUClast átlaga (SD) pedig 842 (333) nap×mikrogramm/ml-nek adódott. A három subcutan 140 mg-os adag és az egyetlen subcutan 420 mg-os adag biológiailag egyenértékűnek bizonyult. A farmakokinetikai modellekben a készítmény abszolút biohasznosulása 72% volt.
Egyetlen 420 mg-os evolokumab-dózis intravénás alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető eloszlási térfogat átlagos (SD) becsült értéke 3,3 (0,5) l, mely az evolokumab korlátozott szöveti eloszlására utal.
Biotranszformáció
Az evolokumab - mivel natív immunglobulin - kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez.
Elimináció
Az evolokumab becsült tényleges felezési ideje 11-17 nap.
A nagy dózisú sztatinnal kezelt, elsődleges hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipideamiában szenvedő betegeknél a szisztémás evolokumab-expozíció valamelyest kisebb volt, mint a kicsi vagy közepes dózisú sztatinnal kezelt betegeknél (az AUClast aránya 0,74 [90%-os CI: 0,29; 1,9]). A clearance körülbelül 20%-os növekedése részben a sztatinok PCSK9-koncentrációt növelő hatásának köszönhető, mely nem befolyásolta hátrányosan az evolokumab lipidekre gyakorolt farmakodinámiás hatását. A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak érzékelhető különbséget az evolokumab szérumkoncentrációiban az egyidejűleg sztatinokkal kezelt (nem familiáris és familiáris) hypercholesterinaemiás betegeknél.
Linearitás/nem-linearitás
Egyetlen 420 mg-os adag intravénás alkalmazása után a szisztémás clearance becsült átlaga (SD) 12 (2) ml/óra. A klinikai vizsgálatokban 12 héten át tartó, ismételt subcutan adagolás esetén az expozíció adaggal arányos növekedését figyelték meg a 140 mg-os vagy nagyobb adagok alkalmazásakor. Körülbelül 2-3-szoros akkumulációt figyeltek meg a mélyponti szérumkoncentrációk alapján a kéthetente 140 mg-os (cmin [SD]: 7,21 [6,6]) és a havonta 420 mg-os (cmin (SD): 11,2 [10,8]) adag alkalmazásakor. A mélyponti szérumkoncentrációk 12 hetes adagolás után érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot.
Nem volt megfigyelhető időfüggő változás a szérumkoncentrációk értékében egy 124 hetes időszakban.
Vesekárosodás
Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az evolokumabbal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok nem mutattak ki különbséget az evolokumab farmakokinetikájában az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges veseműködésű betegek között.
Egy 18 beteget, köztük egészséges veseműködésű (becsült glomeruláris filtrációs ráta
[eGFR] ? 90 ml/perc/1,73 m2, n = 6), súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15- 29 ml/perc/1,73 m2, n = 6), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő és hemodialízisben részesülő (n = 6) betegeket is magába foglaló klinikai vizsgálatban a cmax alapján értékelt nem kötött evolokumab-expozíció egyszeri 140 mg-os szubkután adag beadása után 30%-kal csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő, és 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. Az AUClast alapján meghatározott expozíció mintegy 24%-kal csökkent a súlyos vesekárosodban szenvedő, és mintegy 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. A PK eltéréseinek pontos mechanizmusa nem ismert, ugyanakkor a testtömegbeli eltérések nem magyarázzák ezeket az eltéréseket. Bizonyos tényezőket, például a kis mintaméretet és az egyének közötti nagy variabilitást figyelembe kell venni az eredmények értelmezésekor. Az evolokumab farmakodinámiája és biztonságossága a súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges veseműködésű betegek eredményeihez, és az LDL-C csökkenésében sem voltak klinikailag jelentős eltérések. Ezért nincs szükség dózismódosításra a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél.
Májkárosodás
Nincs szükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A stádium). Egyetlen, 140 mg-os, subcutan evolokumab-adagot vizsgáltak 8 enyhe és 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél, illetve 8 egészséges önkéntesnél. Az evolokumab-expozíció körülbelül 40-50%-kal kisebb volt, mint az egészséges személyeknél. Mindazonáltal a kiindulási PCSK9-szintek, valamint a PCSK9 semlegesítésének foka és időbeli lefolyása hasonló volt az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges önkénteseknél. Ez hasonló mértékű és időbeli lefolyású abszolút LDL-C-csökkenést eredményezett. Az evolokumabot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).
Testtömeg
A testtömeg jelentős kovariáns volt a populációs farmakokinetikai elemzésben: befolyásolta az evolokumab mélyponti koncentrációit, ugyanakkor nem volt hatással az LDL-C-szint csökkenésére. A kéthetente egyszer 140 mg Repatha subcutan alkalmazása után a 12. heti mélyponti koncentráció 147%-kal magasabb volt a 69 kg-os, illetve 70%-kal alacsonyabb volt a 93 kg-os betegeknél, mint a tipikus 81 kg-os betegeknél. A testtömeg kisebb hatását figyelték meg a havonta egyszer 420 mg adagolású evolokumab subcutan alkalmazásakor.
Egyéb különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzések alapján nincs szükség az adag módosítására az életkor, a rassz vagy a nem függvényében. A testtömeg anélkül befolyásolta az evolokumab farmakokinetikáját, hogy jelentős hatást gyakorolt volna az LDL-C-szint csökkenésére. Ezért nincs szükség az adag testtömeg szerinti módosítására.
A Repatha farmakokinetikájának kiértékelése során egy 103 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők alkotta csoportot vizsgáltak (HAUSER-RCT). A Repatha 420 mg-os adagjának havi egyszeri subcutan beadását követően az átlagos (SD) mélyponti szérumkoncentráció 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml és 25,8 (19,2) µg/ml volt rendre a 12. heti, 22. heti és 24. heti időpontokban. A Repa
