Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. A többadagos inhalátor fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Pharmaceuticals GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A szelepen keresztül kilépő minden egyes 10 mg-os adag inhalációs por 200 mikrogramm vízmentes beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz. Ez 158,8 mikrogramm vízmentes beklometazon-dipropionát és 4,9 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát belégzésnek felel meg bejutatott (a szájfeltétből távozó) adagonként. Ismert hatású segédanyag: minden adag 9,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (kis mennyiségben tejfehérjét tartalmazhat), Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Foster Nexthaler az asztma rendszeres kezelésére javallott, minden olyan esetben, ahol kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista) alkalmazása megfelelő: * azoknál a betegeknél, akiknek az állapota nem stabilizálható kortikoszteroidokkal és "szükség szerinti" rövid hatású béta2-agonistákkal, vagy * azoknál a betegeknél, akiket már megfelelő módon kezelnek inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású béta2-agonistákkal. A Foster Nexthaler felnőttek kezelésére javallott. Megjegyzés: Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a Foster Nexthaler alkalmazásáról akut asztmás rohamok kezelésében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Foster Nexthaler az asztma kezdeti kezelésére nem javasolt. A Foster Nexthaler adagolását egyénileg, a betegség súlyossági fokának megfelelően kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs kezelés bevezetésekor, hanem az adagolás módosításakor is figyelembe kell venni. Ha egy adott beteg eltérő adagot igényel, mint amiket a kombinációs inhalátor tartalmaz, akkor felírhatók a megfelelő dózisú béta2-agonistát, és/vagy kortikoszteroidokat külön-külön tartalmazó inhalátorok. Az extra finomságú részecskeméret miatt az adagot azoknál a betegeknél is be kell állítani, akiket nem extra finom részecskeméretű inhalációs készítményről állítottak át a Foster Nexthaler inhalációs porra. Ilyen készítményről történő átállítás során figyelembe kell venni, hogy a Foster Nexthaler inhalációs porban található beklometazon-dipropionát ajánlott napi adagja kevesebb, mint a nem extra finom részecskeméretű beklometazon-dipropionátot tartalmazó készítmények esetében, és az adagolást a beteg egyéni igényeinek megfelelően kell módosítani. Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: 2 belégzés naponta kétszer. A maximális adag naponta 4 belégzés. A kezelés ideje alatt rendszeres orvosi ellenőrzés szükséges, hogy a Foster Nexthaler adagolása optimális maradjon és változtatása kizárólag orvosi utasításra történjen. A dózist arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, ami még hatásosan enyhíti a tüneteket. Amennyiben a tünetek a legkisebb ajánlott dózissal is enyhíthetők, a következő dóziscsökkentő lépés lehet az áttérés csak kortikoszteroidot tartalmazó inhalátorra. A beklometazon-dipropionát összetevő kisebb hatáserősségben rendelkezésre áll a dóziscsökkentő kezeléshez ugyanilyen Nexthaler inhalátorban (Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm) A betegeknek tanácsos a Foster Nexthaler mindennapi alkalmazása még tünetmentes állapotban is. Különleges betegcsoportok Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a Foster Nexthaler alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs por nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél 18 éves életkor alatt. Az alkalmazás módja A Foster Nexthaler inhalációs használatra való. A Nexthaler belélegzéssel működtethető inhalátor. Közepesen súlyos és súlyos asztmás betegekről kimutatták, hogy képesek a dózis felszabadításához szükséges belégzési légáramlást generálni (lásd 5.1 pont). Az inhalációs por tüdőbe jutása a Nexthaler inhalátor alkalmazásával a légáramlás mértékétől független abban az áramlási tartományban, ami ennél a betegcsoportnál az inhalátoron keresztüli belégzés során jellemző. A kezelés sikeressége érdekében alapvető fontosságú a Nexthaler inhalátor helyes használata. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót és kövesse az abban leírt utasításokat. A használatára vonatkozó utasításokat lásd az alábbiakban. A dózisszámláló ablakban feltüntetett dózisok száma nem csökken, ha a beteg anélkül zárja le a fedelet, hogy belélegzett volna egy adagot az inhalátorból. A betegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy csak akkor nyissa ki az inhalátor fedelét, amikor szükséges. Ha a beteg kinyitotta az inhalátor fedelét, de abból nem lélegzett be, majd lezárta a fedelet, a kimért adag visszakerül az inhalátor port tartalmazó tartályba és a következő kimért adag biztonságosan belélegezhető. Fontos, hogy a beteg a készülék minden használata után öblítse ki a száját vízzel, vagy gargalizáljon, vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont). A NEXTHALER INHALÁTOR HASZNÁLATI ÚTMUTATÓJA A. A csomagolás tartalma A csomagolás tartalmát a 6.5 pont részletezi. Ha a csomagolás tartalma nem egyezik meg 6.5 pontban leírtakkal, vigye vissza az inhalátort oda, ahol vásárolta és szerezzen be egy újat. B. Általános előírások és figyelmeztetések * Ne vegye ki az inhalátort a védőtasakból, ha nem azonnal akarja használni. * Az inhalátort csak az előírtaknak megfelelően használja. * Tartsa a fedelet mindaddig zárva, amíg nem kell használnia az inhalátort. * Amikor nem használja az inhalátort, tárolja tiszta, száraz helyen. * Semmilyen okból ne próbálja szétszedni az inhalátort. C. A Nexthaler inhalátor fő jellemzői Három egyszerű lépésben tudja használni a Nexthaler inhalátort: kinyitás, belélegzés, lezárás. D. Új Nexthaler inhalátor használata előtt 1. Nyissa ki a védőcsomagolást és vegye ki az inhalátort. o Ne használja az inhalátort, ha a védőcsomagolás nincs lezárva vagy sérült - vigye vissza és szerezzen be egy másikat. o Használja a dobozon található matricát, hogy feljegyezze rá a védőcsomagolás kibontásának dátumát. 2. Ellenőrizze az inhalátort. o Ha az inhalátor törött vagy sérült, vigye vissza, ahonnan vette és szerezzen be egy újat. 3. Ellenőrizze az adagszámláló ablakot. Ha új az inhalátora, a 120-as számot kell látnia a számláló ablakban. o Ne használja az új inhalátort, ha a számláló ablak kevesebbet mutat, mint "120" - vigye vissza és szerezzen be egy új inhalátort. E. Hogyan használja a Nexthaler inhalátort * Ha nem biztos abban, hogy megfelelően kapja az adagját, keresse fel kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. * Ha nem biztos abban, hogy az adagszámláló jelzett az inhalációt követően, várja meg a következő inhaláció időpontját és akkor inhaláljon. Ne alkalmazzon pótló inhalációt. E.1 Kinyitás 1. Tartsa az inhalátort álló helyzetben. 2. Ellenőrizze a megmaradt adagok (inhalációk) számát: bármilyen szám 1 és 120 között azt jelenti, hogy maradt még adag a tartályban. o Ha az adagszámláló ablak "0"-t mutat, az inhalátor üres - dobja ki és vegyen elő egy újat. 3. Nyissa ki teljesen a fedelet. 4. Inhalálás előtt fújja ki a levegőt amennyire tudja, mindaddig, míg nem kényelmetlen. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.2 Belélegzés Amennyiben lehetséges, ülő vagy álló helyzetben, de mindig egyenes testtartásban kell elhelyezkednie a készülék használata közben. 1. Emelje az inhalátort a szájához és helyezze a szájrészt az ajkai közé. o Ne takarja el a szellőzőnyílást miközben tartja az inhalátort. o Ne lélegezzen a szellőzőnyíláson keresztül. 2. Vegyen egy erőteljes, mély levegőt a száján keresztül. o Az adag belélegzése közben valamilyen ízt érezhet. o Az adag belélegzése közben kattanást hallhat vagy érezhet. o Ne lélegezzen az orrán keresztül. o A gyógyszer belégzése közben ne vegye ki az inhalátort ajkai közül. 3. Vegye ki az inhalátort a szájából. 4. Tartsa bent a levegőt 5-10 másodpercig, ameddig kényelmes Önnek. 5. Lassan lélegezzen ki. o Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. E.3 Lezárás 1. Állítsa az inhalátort álló helyzetbe és teljesen zárja le a fedelet. 2. Ellenőrizze, hogy az adagszámlálón eggyel csökkent-e a szám. 3. Ha még egy inhalációra van szüksége, ismételje meg E.1-től E.3-ig a lépéseket. F. Tisztítás * Rendes körülmények között nem szükséges tisztítani az inhalátort. * Amennyiben szükséges a tisztítás, inhalálás után egy száraz ruhával vagy zsebkendővel törölje át. o Ne használjon vizet vagy egyéb folyadékot az inhalátor tisztítására, tartsa szárazon. G. Tárolás és megsemmisítés A gyógyszer tárolásával és megsemmisítésre vonatkozó utasításokkal kapcsolatban, lásd a 6.4 és 6.6 pontokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés leállításakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni; nem javasolt a kezelés hirtelen abbahagyása, felfüggesztése. Az asztma kezelése általában lépcsőzetesen felépített program keretében történik, a beteg állapotának alakulását klinikai és légzésfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, kérje ki kezelőorvosa véleményét. Az akut hörgőtágítók gyakoribb használata az állapot romlására utal, ilyenkor az asztma kezelését felül kell vizsgálni. Az asztma-kontrollban bekövetkező hirtelen és progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, ezért a beteg azonnali orvosi ellenőrzésre szorul. Meg kell fontolni a kortikoszteroid-adag növelését akár inhalációs, akár oralis formában, illetve fertőzés gyanúja esetén az antibiotikus kezelés megkezdését. Az asztma fellángolása, illetve jelentős vagy akut rosszabbodása alatt nem javasolt a Foster Nexthaler-kezelés megkezdése. A Foster Nexthaler-kezelés alatt asztmával összefüggő, súlyos mellékhatások és fellángolások fordulhatnak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a Foster Nexthaler-kezelés mellett az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak, folytassák a kezelést, de mindenképpen keressék fel kezelőorvosukat. Mint minden inhalációs terápia során, ritkán előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel, köhögéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval kell kezelni. Ilyen esetekben a Foster Nexthaler-kezelést azonnal fel kell függeszteni, fel kell mérni a beteg állapotát, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani. A Foster Nexthaler nem alkalmazható az asztma kezdeti kezelésében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsák maguknál az akut asztmás roham kezelésére alkalmas, gyors hatású hörgőtágítójukat. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Foster Nexthaler-t minden nap az előírtak szerint alkalmazzák, még akkor is, ha tünetmentesek. Amint sikerült kontrollálni az asztma tüneteit, meg kell fontolni a Foster Nexthaler dózisának fokozatos csökkentését. A kezelés leépítésekor nagyon fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A Foster Nexthaler legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Szisztémás hatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban, hosszú időn keresztül alkalmazzák. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint oralisan adott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli elmaradása, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, és még ritkábban különböző pszichológiai és viselkedésbeli hatások, mint pl. pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy az inhalációs kortikoszteroid dózisát arra a lehető legalacsonyabb szintre titrálják, amellyel az asztma hatásos kontrollja még fenntartható. A betegek elhúzódó, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal történő kezelése mellékvesekéreg-szuppressziót és akut mellékvese-krízist okozhat. 16 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a javasoltnál magasabb adagú beklometazon-dipropionát alkalmazása különösen nagy kockázatot jelent. A potenciálisan akut mellékvese-krízist kiváltó helyzetek közé tartozik a trauma, a sebészeti beavatkozás, a fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A megjelenő tünetek általában bizonytalanok, előfordulhat pl. anorexia, abdominális fájdalom, súlycsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, émelygés, hányás, alacsony vérnyomás, csökkent éberségi szint, hypoglycaemia és görcsroham. Stressz, illetve elektív sebészeti beavatkozások idején mérlegelni kell a kezelés kiegészítését szisztémás kortikoszteroiddal. Azoknál a betegeknél, akiket oralis kortikoszteroid-terápiáról inhalációs terápiára állítanak át, még sokáig megmaradhat a mellékvesekéreg csökkent rezerv kapacitásának kockázata. Ez a kockázat azoknál a betegeknél is fennállhat, akik korábban nagy adagú sürgősségi kortikoszteriod-terápiában részesültek, vagy tartós kezelésként magas dózisú inhalációs kortikoszteroidot kaptak. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell sürgősségi helyzetekben vagy stresszel járó elektív szituációkban, ilyenkor mérlegelni kell megfelelő kortikoszteroid adását. A mellékvese-károsodás mértékének megítéléséhez, elektív beavatkozások előtt, szükség lehet specialista közreműködésére. A Foster Nexthaler-kezelést körültekintően kell végezni aktív vagy lappangó tuberculosisban, illetve légúti gombás és vírusos fertőzésekben szenvedő betegeknél. A Foster Nexthaler-t csak fokozott óvatossággal szabad alkalmazni (ami jelentheti a beteg szoros monitorozását is) azon betegeknél, akiknél a következő állapotok valamelyike áll fenn: arrhythmiák, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk és tachyarrhythmiák, idiopathiás subvalvularis aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, ischaemiás szívbetegség, súlyos szívelégtelenség, súlyos artériás magas vérnyomás és aneurysma. Fokozott óvatosság szükséges a QTc-szakasz ismert vagy feltételezett - akár congenitalis, akár gyógyszer okozta (QTc > 0,44 másodperc) - megnyúlásával kezelt betegek esetében. A formoterol önmagában is előidézheti a QTc-szakasz meghosszabbodását. A Foster Nexthaler csak különleges elővigyázatossággal alkalmazható thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában. A béta2-agonistákkal történő kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Súlyos asztma esetén fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Más, potenciálisan hypokalaemizáló gyógyszerekkel való együttes kezelés, például xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok, fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának veszélyét (lásd 4.5 pont). Ugyancsak óvatosság szükséges instabil asztmánál, amikor többféle gyors hatású hörgőtágító alkalmazására kerülhet sor. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott monitorozni. A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért a vércukorszintet a cukorbetegeknél szorosan monitorozni kell. Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal terveznek altatást, meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg nem használt Foster Nexthaler-t legalább 12 órával az érzéstelenítés megkezdése előtt, mivel ilyen esetekben fennállhat az arrhythmia kockázata. Az oropharyngealis gombás fertőzés és a dysphonia kockázatának csökkentése érdekében a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a felírt inhalációs mennyiség alkalmazása után öblítsék ki a szájukat vízzel, gargarizáljanak vagy mossanak fogat. Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A laktóz kis mennyiségben tejfehérjét tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Foster Nexthaler nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Foster Nexthaler ajánlott maximális adagja egyszeri alkalmazásnál 2 inhaláció. A Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs por négy kumulatív inhalációját (összesen 800 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 24 mikrogramm formoterol egyszeri adagban alkalmazva) vizsgálták asztmás betegeknél. A halmozott kezelés nem volt klinikailag releváns, rendellenes hatással az életfunkciókra és súlyos mellékhatásokat sem figyeltek meg (lást 4.8 pont). A Foster 100 mikrogramm/6 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat esetében egészen 12 halmozott dózisig vizsgálták a hatást asztmás betegeken (a teljes mennyiség 1200 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 72 mikrogramm formoterol). A kumulatív kezelések nem okozott abnormális hatást az életfunkciók tekintetében és súlyos mellékhatások sem jelentkeztek. A formoterol túladagolása a következő mellékhatásokhoz vezethet, ezek tipikus béta2-adrenerg agonista hatások: hányinger, hányás, fejfájás, tremor, aluszékonyság, palpitatio, tachycardia, ventricularis arrhythmia, megnyúlt QTc-intervallum, metabolikus acidózis, hypokalaemia, hyperglycaemia. A formoterol túladagolása esetén szupportív és tüneti kezelés javasolt. Súlyos esetben kórházi kezelés szükséges. Kardioszelektív béta-adrenerg-blokkoló adása megfontolható, de csak fokozott óvatossággal adható, mivel a béta-adrenerg-blokkoló szerek bronchospasmust válthatnak ki. A szérum káliumszintet monitorozni kell. A beklometazon-dipropionát akut inhalációja az ajánlott mennyiség felett a mellékvese funkciók átmeneti szuppressziójához vezethet. Emiatt nem szükséges sürgősségi kezelés, mivel a mellékvese-működés néhány napon belül helyreáll, amit a plazma kortizol szintjének mérésével lehet ellenőrizni. Ezeknél a betegeknél a kezelést folytatni kell azzal az adaggal, amely elegendő az asztma-kontroll fenntartásához. Az inhalációs beklometazon-dipropionát krónikus túladagolása mellékvese-szuppressziót okozhat (lásd 4.4 pont). A mellékvesekéreg kapacitás monitorozása szükséges lehet. A kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amely elegendő az asztma-kontroll fenntartásához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók A beklometazon-dipropionát (BDP) az észteráz enzimek által elősegített nagyon gyors metabolikus folyamaton megy át. A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszer-kölcsönhatások nem valószínűek; azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen szerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt. Farmakodinámiás interakciók A béta-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Foster Nexthaler ezért nem adható együtt béta-blokkolókkal (szemcseppekkel sem) kivéve, ha alkalmazásuk elkerülhetetlenül szükséges. Egyéb béta-adrenerg készítmények adása potenciálisan additív hatású lehet, ezért a teofillin vagy más béta-adrenerg szerek formoterol melletti alkalmazása során fokozott óvatosság szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, egyes antihisztaminok (pl. terfenadin), MAO-gátlók és triciklikus antidepresszánsok együttes alkalmazása a QTc-szakasz megnyúlásával és ventricularis arrhythmia fokozott kockázatával járhat. Az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol formoterollal történő egyidejű alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát. MAO-gátlókkal történő együttes alkalmazás, beleértve az olyan hasonló tulajdonságú vegyületeket, mint pl. furazolidon és prokarbazin, hypertensiv reakciókat válthat ki. Az arrhythmia fokozott kockázata állhat fenn azon betegek esetében, akik a terápia ideje alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anesztéziában részesülnek. Xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a béta2-agonisták lehetséges hypokalaemizáló hatását. (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a tremor. Egy 12 hetes Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs porral folyatott klinkai vizsgálatban a tremor csak a legnagyobb napi dózis (napi 400/24 mikrogramm) mellett jelentkezett, főként a kezelés elején és gyenge fokú volt. Beteget nem vontak ki tremor miatt a klinikai vizsgálatból. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai asztmás betegeknél A Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs por biztonságosságát 719 fő, 12 éves és annál idősebb, különböző súlyosságú asztmában szenvedő beteg részvételével végzett aktív- és placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. Az alábbi táblázatban feltüntetett mellékhatások előfordulási gyakorisága 12 éves vagy idősebb asztmás betegekre vonatkozik és az alkalmazási előírásban ajánlott adagolásban 8-12 héten át alkalmazott Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs porral végzett két kulcsfontosságú klinikai vizsgálat biztonságossági megállapításain alapszik. A Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs porral végzett klinikai vizsgálatok során pszichiátriai tüneteket nem észleltek, de az alábbi táblázatban mégis feltüntetésre kerültek, mint az inhalációs kortikoszteroidok csoportjára jellemző lehetséges mellékhatások. A beklometazon-dipropionát és a formoterol-fumarát-dihidrát fix kombinációjához (Foster Nexthaler) kapcsolódó mellékhatások az alábbi táblázatban vannak szervrendszerek szerint összefoglalva. A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 és < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 és < 1/100), ritka (? 1/10 000 és < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000), nem ismeret gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis Nem gyakori oralis candidiasis Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió, agresszió, viselkedésbeli változások (főleg gyermekeknél) Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás (lásd 4.4 pont) Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek tremor Gyakori fejfájás Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia Nem gyakori sinus bradycardia Nem gyakori angina pectoris Nem gyakori myocardialis ischaemia Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek torokirritáció, asztma exacerbációja Nem gyakori nehézlégzés Nem gyakori oropharingealis fájdalom Nem gyakori dysphonia Nem gyakori köhögés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtságérzés Nem gyakori ingerlékenység Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei QT-szakasz megnyúlás az EKG-n Nem gyakori a kortizolmentes vizelet csökkenése Nem gyakori a vér kortizolszintjének csökkenése Nem gyakori a vér káliumszintjének emelkedése Nem gyakori a vércukorszint emelkedése Nem gyakori gyenge r-hullám progresszió az EKG-n Nem gyakori A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek tipikusan a formoterol alkalmazáshoz kapcsolódnak: a tremor, fejfájás, tachycardia, sinus bradycardia, angina pectoris, myocardialis ischaemia és QT-szakasz-megnyúlás. A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek a beklometazon-dipropionát alkalmazás tipikus velejárói: a nasopharyngitis, az oralis candidiasis, dysphonia, torokirritáció, ingerlékenység, kortizolmentes vizelet csökkenése, a vér kortizol szintjének csökkenése, a vércukorszint emelkedése. További mellékhatásokat nem figyeltek meg a Foster Nexthaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban, azonban jellemzően a beklometazon-dipropionát belélegzésével összefüggésben állnak egyéb gombás szájfertőzések. Ízérzékelési zavarokat esetenként megfigyeltek az inhalációs kortikoszteroid-terápia során. A 4.4-es pontban bővebb tájékoztatás található az oralis gombás szájfertőzések, oralis candidiasis és dysphonia kialakulásának megelőzésével kapcsolatban. A belélegzett kortikoszteroidoknak (beklometazon-dipropionát) lehetnek szisztémás hatásai, különösen nagy dózisok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén, ilyenek a Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvese-szuppresszió, a csontsűrűség csökkenése, a növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél, a glaucoma és a cataracta (lásd a 4.4 pont). További mellékhatásokat nem figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban a Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs por terápiás adagjainak alkalmazása során, azonban jellemzően a béta2-agonisták, így a formoterol alkalmazása során jelentkezhetnek: palpitatio, pitvarfibrillatio, ventricularis extrasystolék, tachyarrhythmia és potenciálisan súlyos hypokalaemia, a vérnyomás emelkedése/esése. Álmatlanságot, szédülést, nyugtalanságot és szorongást jelentettek esetenként az inhalációs formoterol-terápia során. A formoterol okozhat izomgörcsöket és myalgiát is. Túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak, beleértve a bőrkiütést, urticariát, viszketést, erythaemát, a szem, arc, ajkak és torok ödémáját. Mint minden inhalációs terápia során, ritkán előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag beadása után fokozódó sípoló légzéssel, köhögéssel és a légszomjjal jelentkezik (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert az fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek elleni szerek. Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve antikolinerg szerek. ATC kód: R03AK08 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Foster Nexthaler kétféle hatóanyagot, beklometazon-dipropionátot és formoterolt tartalmaz száraz por formájában, ami extra finom részecskeméretű aeroszolt képez (átlagos aerodinamikai átmérője (MMAD) 1,4-1,7 mikrométer) és a két hatóanyag együttes depozícióját biztosítja. A Foster Nexthaler aeroszol részecskemérete átlagosan sokkal kisebb, mint a nem extra finom részecskeméretű készítményeké. Radioaktívan jelzett Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs porral kezelt felnőtt asztmás betegek részvételével végzett depozíciós vizsgálattal igazolták, hogy a gyógyszer jelentős (a névleges adag 42%-ára becsült) része a tüdőben rakódik le, homogén depozícióval a légutakban. Részben ezek az eloszlási jellemzők teszik lehetővé, hogy egy alacsony kortikoszteroid-dózissal olyan megnövelt lokális farmakodinámiás hatás legyen elérhető, amiről kimutatták, hogy ekvivalens a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldatnál tapasztaltakkal. A Foster Nexthaler két hatóanyagának a hatásmechanizmusa különböző. Mint más inhalációs kortikoszteroid és béta2-agonista kombinációinál általában, a két hatóanyag additív hatást mutat az asztma exacerbációk csökkentése terén. Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő belégzés mellett, a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és ezáltal mérsékli az asztma tüneteit és az exacerbációkat, miközben kevesebb mellékhatás lép fel, mint szisztémás kortikoszteroid-kezelés esetén. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenerg-agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hatáskezdet rendkívül gyors, a belélegzést követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és hatása az inhalációt követően 12 órán keresztül tart. Klinikai tapasztalatok A Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm/belégzés inhalációs por két komponensének hatékonyságát három különböző vizsgálatban elemezték, összehasonlítva a 100 mikrogramm/6 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldattal közepesen súlyos és súlyos, perzisztáló asztmás betegekben. Összességében a két inhalátor hatásossága a klinikai gyakorlatban várhatóan azonos, mind az egyszeres, mind a kétszeres napi dózis esetében. Az egyik vizsgálatban az elsődleges cél az inhalált kortikoszteroid-komponens hatásosságának vizsgálata volt a hörgőtágítás mértékének értékelésével (pre-dose FEV1). A 3 hónapos kezelési periódus végén klinikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a pre-dose FEV1 értékében a kiindulási értékkel összevetve 696, középsúlyos és súlyos tünetes asztmás beteg esetében, mind a napi 2×1, mind a napi 2×2 dózis esetén, mindkét gyógyszer alkalmazása mellett. A javulás átlagos mértéke legalább 250 ml volt. Egyik adag esetén sem volt klinikailag számottevő különbség a pre-dose FEV1 értékekben a Foster túlnyomásos inhalációs oldatot és a Foster inhalációs port használó csoport között. A reggeli PEF értékekben szignifikáns dózis-válasz volt megfigyelhető. A pre-dose FEV1-et illetően a dózis-válasz nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az asztma-kontroll mértéke, úgymint a reggeli és esti asztma tünetek és a tünetmentes napok aránya szignifikánsan javult a vizsgálat kezdetétől a kezelési időszak végéig mindkét gyógyszernél, különösen a két magasabb adag alkalmazása esetén. A második vizsgálat során az elsődleges cél a Foster Nexthaler hosszú hatású béta2-agonista komponensének hatásossági elemzése volt. Ebben a vizsgálatban a hörgőtágulás mértékét közvetlenül egy egyszeri belégzést követően, majd 12 órán keresztül sorozatos légzésfunkciós mérésekkel vizsgálták a FEV1 (FEV1 AUC a formoterol hatástartamának legalább 80%-a) változását. A placebóval összevetve a Foster Nexthaler mindkét hatóanyagának egy és négy belégzése szignifikánsan javította a FEV1 AUC0-12-t. A Foster Nexthaler inhalációs por mindkét adagban egyenértékűnek bizonyult a megfelelő túlnyomásos inhalációs oldattal. Statisztikailag szignifikáns dózis-válasz volt igazolható mindkét gyógyszer esetében az kisebb és a nagyobb dózisok között. A harmadik vizsgálatban fix kombinációnként beklometazon-dipropionát/formoterol túlnyomásos inhalációs oldatot alkalmaztak az első 4 héten napi 2×1 inhaláció dózisban, majd a 755 kontrollált asztmás beteget 8 hetes kezelési időtartamra 3 csoportba randomizálták. Az egyik betegcsoport tovább használta az addigi terápiát, a második csoport Foster Nexthaler inhalációs port alkalmazott, a harmadik csoport pedig beklometazon-dipropionát (100 mikrogramm) inhalációs port, mindhárom csoport napi 2×1 dózisban. Az elsődleges cél a reggeli átlagos kilégzési csúcsáramlás (PEF) változásának mérése volt, az induló értéktől végig a teljes kezelési periódus során. A 8 hetes kezelési periódust követően, az elsődleges végpont tekintetében nem volt különbség a két kombinált inhalátor között, emellett mindkettő szignifikánsan jobbnak bizonyult a beklometazon-dipropionát monoterápiánál. Nem mutatkozott különbség a két kombinált inhalátor között az asztma tünetek mérésekor sem, úgymint az asztma-kontroll tesztben és a rohamoldó szer használata nélküli napok számában. Egy nyílt, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták, hogy a Nexthaler inhalátoron keresztül létrehozott belégzési áramlás mértékét nem befolyásolja a páciens életkora, betegsége és a betegség súlyossági foka, így a készítmény aktiválása és tüdőbe juttatása minden beteg számára elérhető. Az elsődleges végpont minden életkorban és betegségcsoportban a készüléket aktiválni képes betegek aránya volt. 89 fő 5-84 év közötti, középsúlyos és súlyos asztmás (FEV1 > 60% ill. ? 60%) és középsúlyos és súlyos COPD-s (FEV1 ? 50% ill. < 50%) beteg vett részt a vizsgálatban. Minden páciens, függetlenül életkortól, betegségtől és a betegség súlyossági fokától képes volt a Nexthaler inhalátor aktiválásához szükséges belégzési áramlást produkálni. Egy kettős vak, randomizált, 5 ágú keresztezett, placebo kontrollos vizsgálatban, 60 részlegesen kontrollált vagy nem kontrollált, felnőtt asztmás beteg esetében, két különböző egyszeri adagban (1 vagy 4 inhaláció) alkalmazott Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm és Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm vagy placebo hörgőtágító hatását (időre normalizált FEV1 AUC0-12ó) vizsgálták. A korrigált átlagos különbség (95% CI) a Foster Nexthaler 200/6 mikrogramm, illetve a Foster Nexthaler 100/6 mikrogramm között 0,029 (-0,018; 0,076) volt az alacsonyabb formoterol dózisszint esetében (1 inhaláció - 6 µg), és 0,027 (-0,020; 0,073) l a magasabb formoterol dózisszint esetében (4 inhaláció - 24 µg). Az eredmények azt igazolták, hogy a kétoldalas 95%-os CI alsó határa a kezelések közötti korrigált átlagos különbségek esetében jóval alatta maradt az előre meghatározott noninferioritási határnak (-0,12 l) így bizonyítva a Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm előre meghatározott noninferioritását az alacsonyabb hatáserősségű készítménnyel összehasonlítva, az időre normalizált FEV1 AUC0-12ó tekintetében, mindkét formoterol dózisszint esetében (6 és 24 mikrogramm). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát egy prodrug igen gyenge glükokortikoid-receptor kötődéssel, amit észteráz enzimek hidrolizálnak aktív metabolittá (beklometazon-17-monopropionát), amelynek nagyobb a helyi gyulladáscsökkentő aktivitása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak. Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció A belélegzett beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül; az abszorpciót előtt azonban jelentős része konvertálódik aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá. A folyamat a legtöbb szövetben megtalálható észteráz enzimek segítségével zajlik le. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, ámbár a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás konverzió révén az adag részben aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat a belélegzett adaggal. A beklometazon-dipropionátra és beklometazon-17-monopropionátra vonatkozó abszolút biohasznosulás a nominális adag közelítőleg 2, ill. 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának az eloszlását magas plazmaclearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemezi, ahol egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát térfogati eloszlása kisebb (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A beklometazon-dipropionát metabolikus átalakulása során főként (82%) aktív metabolit (beklometazon-17-monopropionát) keletkezik. A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas (87%). Elimináció A beklometazon-dipropionát főleg poláris metabolitok formájában eliminálódik, és a széklettel ürül. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionátra és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionátra vonatkozóan. Speciális betegcsoportok A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját vese-, vagy májkárosodott betegeknél nem vizsgálták, azonban a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át észteráz enzimek jelenlétében az intestinalis folyadékban, a szérumban, a tüdőben és a májban, mely során olyan markánsabban poláris végtermékek keletkeznek, mint a beklometazon-21-monopropionát, a beklometazon-17-monopropionát és a beklometazon, tehát a májkárosodás feltehetőleg nem változtatja meg a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját. Mivel a beklometazon-dipropionát vagy metabolitjai nem fordulnak elő a vizeletben, így a szisztémás expozíció fokozódása nem várható a vesekárosodott betegeknél. Linearitás/non-linearitás Egy klinikai farmakológiai vizsgálatot végeztek a két komponens tüdőben való biohasznosulásának és teljes szisztémás expozíciójának értékelésére a két különböző hatáserősségű inhalációs por esetében (Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm és Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm). Ezeket a paramétereket az egyes gyógyszerek egyszeri adagjának alkalmazása (4 inhaláció) után értékelték aktív szénnel és anélkül. A vizsgálat nyílt, 6 ágú keresztezett, egyszeri adagolásos elrendezésű volt. Összesen 30 felnőtt asztmás beteget vontak be a vizsgálatba, akiknek FEV1 értéke az előre jelzett értékek ? 70%-a volt. A betegeket alacsony napi dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (pl. budezonid vagy annak megfelelő készítmény, ? 400 mikrogramm/nap dózisban) vagy alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroid/hosszú hatású béta2-agonista fix kombinációval kezelték. A B17MP (a beklometazon-dipropionát aktív metabolitja) tüdőben való biohasznosulása és a B17 MP teljes szisztémás expozíciója a 200/6 mikrogramm és az engedélyezett 100/6 mikrogramm hatáserősség esetén mindkét vizsgálati feltétel mellett (aktív szénnel és anélkül) dózisfüggő volt. A formoterol bioekvivalenciáját a tüdőben való biohasznosulás és a teljes szisztémás expozíció esetében nem sikerült teljes mértékben igazolni ebben a vizsgálatban, mert az alacsonyabb 90%-os CI a Cmax és az AUCt esetében a 80%-os alsó bioekvivalencia határ alatt volt a két hatáserősség összehasonlításakor. Ez a csökkent szisztémás expozíció (amely 20-14% a Cmax és az AUCt esetében) nem vet fel aggályokat a biztonságosság tekintetében, mert a szisztémás hatásokban nem figyeltek meg különbségeket (beleértve a glükóz, a kálium és a cardiovascularis paramétereket), ami arra utal, hogy a Foster Nexthaler 200 mikrogramm/6 mikrogramm legalább olyan biztonságos, mint a Foster Nexthaler 100 mikrogramm/6 mikrogramm. A tüdőben való lerakódás tekintetében a különbség 20 és 22% volt a Cmax és az AUCt esetében. A két hatáserősség (100/6 mikrogramm és 200/6 mikrogramm) hörgőtágító hatásait tekintve egyenértékű hatásosság igazolódott a célzott farmakodinámiás vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Formoterol Felszívódás és eloszlás Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból is felszívódik. Egy adagolt dózist kibocsátó inhaláló eszközzel (MDI: metered dose inhaler) bejuttatott dózisnak kb. 60-90%-át a betegek lenyelik. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan gyógyszer a plazmában a csúcskoncentrációt az oralis adagolás utáni 0,5-1 órával éri el. A formoterol plazmafehérjékhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagok mellett elért koncentrációtartományban nem volt telítődés a kötődésben. Az eliminációs felezési idő oralis alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol-fumarát inhalációját követően lineáris. Biotranszformáció A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenolos hidroxil-csoport direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugát inaktív. A második fő útvonal magában foglalja az O-demetilációt, amit a fenolos 2'-hidroxil csoportnál bekövetkező konjugáció követ. A citokróm P450 izoenzimek, a CYP 2D6, CYP 2C19 és CYP 2C9 vesznek részt a formoterol O-demetilációjában. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP 450 enzim működését. Elimináció A formoterol egyszeri, száraz porból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formoterol formájában, illetve 25%-a az össz-formoterol formában választódott ki. 120 mikrogramm egyszeri dózis inhalációját követően, 12 egészséges alany plazmakoncentrációi alapján, a felezési időt 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek 40 illetve 60%-ban voltak jelen a vizeletben változatlan gyógyszerformában. A két enantiomer relatív megoszlása állandó volt a vizsgált adagoknál is, és nem találtak bizonyítékot egyik enantiomer másikat túlnövő relatív akkumulációjára ismételt adagolás során sem. Egészségeseken vizsgálva, per os adagolás után (40-80 mikrogrammos dózistartományban) a dózis 6, illetve 10%-a volt kimutatható a vizeletben változatlan formában, valamint az adag 8%-a glükuronidként ürült. A formoterol oralis adagjának a 67%-a (főként metabolitok formájában) a vizelettel, a többi pedig a széklettel választódik ki. A formoterol veseclearance-e 150 ml/perc. Speciális betegcsoportok Máj-/vesefunkció-károsodás: a formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták máj- vagy vesekárosodott betegeken, azonban, mivel a formoterol eliminációja főként a májmetabolizmus útján történik, fokozott expozíció várható súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Klinikai tapasztalatok A beklometazon-dipropionát és formoterol aktív hatóanyagok szisztémás hatása a fix kombinációban összehasonlítható volt a különálló hatóanyagokkal. Nem találtak bizonyítékot farmakokinetikai vagy farmakodinámiás (szisztémás) interakcióra a beklometazon-dipropionát és a formoterol között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Foster Nexthaler egyes hatóanyagainak hagyományos farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatai nem utalnak semmilyen speciális humán kockázatra. A kombináció toxicitási profilja az egyes komponensekével megegyező, nem növekedett a toxicitás és nem jelentkeztek nem várt mellékhatások. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok dózisfüggő hatást mutattak. A beklometazon-dipropionát jelenléte magas adagok esetén csökkent fogamzóképességgel, a beágyazódások számának csökkenésével és embryofoetalis toxicitással társult. Nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása vemhes állatoknál ismerten a magzat rendellenes fejlődését okozza, beleértve a farkastorok kialakulását és az intrauterin növekedés retardációját, és valószínű, hogy a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció adása mellett észlelt hatások a beklometazon-dipropionátnak tulajdoníthatók. Ezeket a hatásokat csupán a beklometazon-17-monopropionát és az aktív metabolit magas szisztémás expozíciója esetén tapasztalták (a betegeknél várható plazmaszint 200-szorosa felett). Ezeken túl, állatkísérletekben a terhesség és a szülés lefolyásának elhúzódását figyelték meg, ami a béta2-szimpatomimetikumok ismert tokolitikus hatásának tulajdonítható. Ezeket a hatásokat olyan esetekben figyelték meg, amikor az anyánál mért plazma formoterolszint alacsonyabb volt, mint a Foster Nexthaler-rel kezelt betegeknél várható szintek. A beklometazon-dipropionát és a formoterol kombinációval elvégzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak mutagén potenciát. A javasolt kombinációval karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal az egyes hatóanyagokkal végzett állatkísérletek alapján nem valószínűsíthető emberi karcinogenitás. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Minden doboz 1, 2 vagy 3 darab egyenként 120 adagos Nexthaler inhalátort tartalmaz. Minden egyes inhalátor PET/Al/ PE (polietilén-tereftalát/alumínium/polietilén) vagy PA/Al/PE (poliamid/alumínium/polietilén) hőkezeléssel lezárt védőcsomagolásban (fólia) van. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A Foster Nexthaler egy többdózisú inhalációs eszköz. Az összetett eszköz tartalmaz egy alsó kagylót, amin a maradék inhalációk számát kijelző ablak található, emellett egy integrált fedőegységet. Az eszköz kinyitásakor a fedőegység alatt - ami részt vesz a dózisszámláló mechanizmus működtetésében -elérhetővé válik a szájrész, amin keresztül a por belélegezhető. Az alsó kagyló és a szájrész akrilonitril-butadién-sztirén anyagú, a fedőegység polipropilénből készült. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Közvetlenül az inhalátor legelső használata előtt tépje le a csomagoló védőtasakot, és vegye ki az inhalátort. A védőtasak felbontása előtt: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A védőtasak felbontását követően: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A védőtasak felbontását követően 6 hónapig használható fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16, A-1010 Bécs, Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20363/09 1×120 adag inhalátorban OGYI-T-20363/10 2×120 adag inhalátorban OGYI-T-20363/11 3×120 adag inhalátorban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020 július 20. 16 OGYÉI/61105/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Foster Nexthaler-rel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó releváns klinikai adatok. Állatkísérletekben a beklometazon-dipropionát és formoterol kombinációja vonatkozásában - magas szisztémás expozíciót követően - reprodukciós és magzati toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Nagy dózisú kortikoszteroidok vemhes állatoknál történő alkalmazása magzati fejlődési rendellenességekkel jár, köztük szájpadhasadékkal és az intrauterin fejlődés retardációjával. A béta2-szimpatomimetikumok ismert tocolyticus hatása miatt különös gondot kell fordítani a szülést közvetlenül megelőző időszakban történő felhasználásra. Formoterol alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt és főként a terhesség vége felé vagy szülés közben, csak akkor, ha nincs más (biztonságosabb) megoldás. A Foster Nexthaler terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Szoptatás A Foster Nexthaler-rel kapcsolatban nincsenek szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó releváns klinikai adatok. Habár nem állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok, indokolt az a feltételezés, hogy a beklometazon-dipropionát más kortikoszteroidokhoz hasonlóan kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a formoterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe, azonban szoptató állatok tejében kimutatható volt. A Foster Nexthaler alkalmazására szoptató kismamáknál csak akkor kerülhet sor, ha a várható előnyök felülmúlják a potenciális kockázatokat. Annak eldöntéséhez, hogy a Foster Nexthaler alkalmazása vagy a szoptatás kerüljön-e felfüggesztésre, mérlegelni kell a szoptatás előnyét a csecsemő és a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Klinikai humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekben, patkányokon végzett vizsgálatokban nagy adag beklometazon-dipropionát jelenléte a kombinációban csökkentette a nőstények termékenységét és embriotoxicitást okozott. (lásd 5.3 pont) | 
