Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenziós szemcsepp (szemcsepp). Fehér-törtfehér homogén szuszpenzió, pH 6,5 (megközelítőleg). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A szuszpenzió 10 mg brinzolamidot és 2 mg brimonidin-tartarátot (amely 1,3 mg brimonidinnek felel meg) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag A szuszpenzió 0,03 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid Propilén-glikol Karbomer 974P Bórsav Mannit Nátrium-klorid Tiloxapol Sósav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz) Tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Nyílt zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő olyan felnőtt betegek megnövekedett szembelnyomásának csökkentése, akiknél a monoterápia elégtelen a szembelnyomás csökkenéstésére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Használata felnőtteknél, beleértve az időskorúakat is Az ajánlott adag naponta kétszer egy csepp SIMBRINZA az érintett szem(ek)be. Kihagyott adag Ha egy adag kimarad, a kezelést a tervezett, soron következő adaggal kell folytatni. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek A SIMBRINZA-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). A SIMBRINZA-t súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy hyperchloraemiás acidosisban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. Mivel a SIMBRINZA brinzolamid összetevője és annak metabolitja főként a vesén keresztül választódik ki, ezért a SIMBRINZA ezen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A SIMBRINZA biztonságosságát és hatásosságát 2-17 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A SIMBRINZA alkalmazása biztonságossági aggályokra való tekintettel ellenjavallt a megnövekedett szembelnyomás csökkentésére nyílt zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban olyan újszülöttek és 2 évnél fiatalabb csecsemők esetében, akiknél a monoterápia elégtelen a szembelnyomás csökkenéstésére (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a tartályt használat előtt jól fel kell rázni. A nasolacrimalis csatorna összenyomásával vagy a szemhéjak 2 percig tartó összezárásával csökken a szisztémás felszívódás. Ezzel csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és növelhető a lokális hatékonyság (lásd 4.4 pont). A cseppentő és az oldat kontaminációjának elkerülése érdekében a tartály cseppentőjének csúcsa ne érintse a szemhéjat és környező területét, valamint egyéb felszíneket. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy használaton kívül a tartályt szorosan zárva kell tartani. A SIMBRINZA a szembelnyomás csökkentése érdekében más topicalis szemészeti gyógyszerekkel együttesen is használható. Egynél több topicalis szemészeti gyógyszer alkalmazása esetén a gyógyszerek alkalmazása között legalább 5 perc szünetet kell tartani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Monoamin-oxidáz (MAO) inhibitor terápiában részesülő betegek (lásd 4.5 pont). Noradrenerg transzmissziót befolyásoló antidepresszánsokkal (pl. triciklusos antidepresszánsok és mianszerin) kezelt betegek (lásd 4.5 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). Hyperchloraemiás acidosisban szenvedő betegek. Újszülöttek és 2 évesnél fiatalabb csecsemők (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszert nem szabad injektálni. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne nyeljék le a SIMBRINZA-t. Szemészeti hatások A SIMBRINZA hatását szűk zugú glaucomában nem vizsgálták, így alkalmazása ezen betegek esetében nem ajánlott. A brinzolamid corneális endothel funkcióra gyakorolt esetleges hatását nem vizsgálták veszélyeztetett szaruhártyájú betegeken (főleg alacsony endothelsejt számú betegek esetén). Speciálisan nem tanulmányozták a brinzolamid használatát kontaktlencsét viselőkön, és ezen betegek szoros megfigyelése javasolt, amikor brinzolamid használatára kerül sor, mivel a karboanhidráz gátlók befolyásolhatják a szaruhártya hidratáltsági állapotát és a kontaktlencse viselése fokozhatja a szaruhártya veszélyeztetettségét (a kontaktlencse viselésével kapcsolatos további útmutatásért lásd alább a "Benzalkónium-klorid" című részt). Veszélyeztetett szaruhártyájú betegek, így például cukorbetegségben szenvedő vagy cornea dystrophiás betegek gondos ellenőrzése ajánlott. A brimonidin-tartarát ocularis allergiás reakciókat okozhat. Allergiás reakciók észlelésekor a kezelést abba kell hagyni. A brimonidin-tartarát esetében késleltetett ocularis túlérzékenységi reakciókat jelentettek, melyeket néhány esetben a szembelnyomás emelkedése kísért. A SIMBRINZA kezelés abbahagyását követően a lehetséges hatásokat nem vizsgálták. Bár a SIMBRINZA szembelnyomás-csökkentő hatásának időtartamát még nem vizsgálták, a brinzolamid szembelnyomás-csökkentő hatása várhatóan 5-7 napig tart. A brimonidin szembelnyomás-csökkentő hatása hosszabb lehet. Szisztémás hatások A SIMBRINZA brinzolamidot, egy karboanhidráz gátló szulfonamidot tartalmaz, amely a topicalis alkalmazás ellenére is bekerülhet a szisztémás keringésbe. Ugyanazon típusú gyógyszermellékhatások, amelyek a szulfonamidoknak tulajdoníthatóak - köztük a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) -, a brinzolamid topicalis alkalmazása során is kialakulhatnak. A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a jelekről és tünetekről, valamint a bőrreakciókra irányuló szoros monitorozást kell végezni. Súlyos reakciók vagy túlérzékenység jeleinek észlelésekor azonnal le kell állítani a SIMBRINZA alkalmazását. Szívbetegségek A SIMBRINZA alkalmazását követően egyes betegeknél a vérnyomás kismértékű csökkenését figyelték meg. Óvatosan kell eljárni, ha bizonyos gyógyszerekkel, mint például vérnyomáscsökkentőkkel és/vagy szívglikozidokkal együtt kerül sor a SIMBRINZA alkalmazására, illetve súlyos, vagy instabil és kezeletlen szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek esetén (lásd 4.5 pont). A SIMBRINZA-t körültekintően kell alkalmazni depressziós betegeknél, agyi vagy koszorúér elégtelenségben, Raynaud-szindrómában, ortosztatikus hipotenzióban vagy thromboangiitis obliteransban szenvedő betegek esetében. Sav/bázis zavarok Az orális karboanhidráz gátlók esetében sav-bázis zavarokról számoltak be. A SIMBRINZA brinzolamidot, egy karboanhidráz gátló szulfonamidot tartalmaz, amely, bár topicalisan alkalmazzák, szisztémásan is felszívódik. Az orálisan adagolt karboanhidráz gátlóknak tulajdonítható mellékhatások (pl. sav-bázis zavarok) topicalis alkalmazás esetén is előfordulhatnak (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a vesekárosodás veszélye, a metabolikus acidózis lehetséges kockázata miatt a SIMBRINZA-t körültekintően kell alkalmazni. A SIMBRINZA súlyos vesekárosodás esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A SIMBRINZA-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezen betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni (lásd 4.2 pont). Szellemi éberség Az orális karboanhidráz gátlók ronthatják a szellemi éberséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet és/vagy mozgáskoordinációs zavarokat okozhatnak idős betegeknél. A SIMBRINZA szisztémás felszívódása miatt ez topicalis alkalmazás esetén is előfordulhat (lásd 4.7 pont). Gyermekek és serdülők A SIMBRINZA biztonságosságát és hatásosságát 2-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A congenitalis glaucoma gyógyszeres kezelésként brimonidin szemcseppet kapott újszülöttek és csecsemők esetében a brimonidin túladagolás tüneteit (ideértve az eszméletvesztést, vérnyomáscsökkenést, hypotoniát, bradycardiát, hypothermiát, cyanosist, apnoét is) jelentették. Emiatt a SIMBRINZA alkalmazása ellenjavallt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.3 pont). 2 éves és idősebb gyermekek kezelése (különösen a 2-7 éves korosztályban és/vagy < 20 kg esetén) központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások lehetősége miatt nem javasolt (lásd 4.9 pont). Benzalkónium-klorid A SIMBRINZA benzalkónium-kloridot tartalmaz, mely szemirritációt okozhat, és elszínezi a lágy kontaktlencsét. A lágy kontaktlencsékkel való érintkezést kerülni kell. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a SIMBRINZA alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, és becseppentés után legalább 15 percet kell várni a visszahelyezéssel. Beszámoltak arról, hogy a benzalkónium-klorid szemirritációt és szemszárazság tüneteit okozza, és hatással lehet a könnyfilmre, valamint a szaruhártya felszínére. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, illetve esetleges szaruhártya-érintettség esetén alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Elhúzódó használat esetén a betegeket monitorozni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A SIMBRINZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A SIMBRINZA szédülést, fáradtságot és / vagy álmosságot okozhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti homályos látás, ill. egyéb látási problémák befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben becseppentéskor homályos látás jelentkezik, a betegnek meg kell várnia, míg az elmúlik, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. Az orális karboanhidráz gátlók ronthatják a szellemi éberséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet és/vagy mozgáskoordinációs zavarokat okozhatnak idős betegek esetén (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A SIMBRINZA túladagolásakor tüneti és támogató kezelést kell folytatni, a beteg légutait szabadon kell tartani. A SIMBRINZA brinzolamid komponense miatt az elektrolit egyensúly felborulása, acidotikus állapot, illetve idegrendszeri hatások jelentkezhetnek. A szérum elektrolit szinteket (főként a káliumét) és a vér pH-értékét nyomon kell követni. Felnőttek esetében a SIMBRINZA brimonidin összetevőjének véletlen lenyelését illetően nagyon kevés információ áll rendelkezésre. Az egyetlen jelentett mellékhatás a hypotensio volt. A jelentés szerint a hypotenziót rebound hypertonia követte. Egyéb alfa-2-agonisták szájon át történt túladagolásakor a következő tüneteket jelentették: hypotensio, asthenia, hányás, letargia, szedált állapot, bradycardia, arrhytmiák, myosis, apnoe, hypotonia, hypothermia, légzésdepresszió és görcsroham. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a SIMBRINZA brimonidin összetevőjének véletlen lenyelését követően súlyos mellékhatásokról számoltak be. A gyermekeknél a központi idegrendszert érintő depresszió tüneteit, tipikus átmeneti kómát vagy eszméletvesztés közeli állapotot, levertséget, aluszékonyságot, hypotoniát, bradycardiát, hypothermiát, sápadtságot, légzésdepressziót és apnoét tapasztaltak, valamint intenzív ellátást igényeltek, ahol szükséges volt, intubálással. Minden gyermek esetén - gyakran 6-24 órán belüli - teljes felépülésről számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus gyógyszer interakciós vizsgálatokat nem végeztek a SIMBRINZA-val. Monoamino oxidáz inhibitor terápiában részesülő betegeknél és a noradrenerg transzmissziót befolyásoló antidepresszánsokkal (pl. triciklusos antidepresszánsok és mianszerin) kezelt betegeknél a SIMBRINZA ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A triciklusos antidepresszánsok tompíthatják a SIMBRINZA szemnyomást csökkentő hatását. A központi idegrendszeri depresszánsok (pl. alkohol, barbiturátok, opiátok, nyugtatók vagy érzéstelenítők) lehetséges additív vagy potencírozó hatása miatt óvatosan kell eljárni. Nem állnak rendelkezésre adatok a SIMBRINZA alkalmazása után a vérben keringő katecholaminok szintjéről. Mindazonáltal óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akik a vérben keringő aminok metabolizmusát és felvételét befolyásoló gyógyszereket (pl. klórpromazint, metilfenidátot, rezerpint, szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátlókat) szednek. Az alpha adrenerg agonisták (pl. brimonidin-tartarát) az osztályra jellemző módon csökkenthetik a pulzusszámot és a vérnyomás. A SIMBRINZA alkalmazását követően egyes betegeknél kismértékű vérnyomáscsökkenést észleltek. Kellő óvatosság javasolt a vérnyomáscsökkentő szerek és/vagy szívglikozidok SIMBRINZA-val történő együttes alkalmazásakor. Kellő óvatosság ajánlott az egyidejűleg adott szisztémás gyógyszer (gyógyszerformától függetlenül) bevezetésekor (vagy dózisának megváltoztatásakor), amely kölcsönhatásba léphet az ?-adrenerg agonistákkal vagy interferálhat azok működésével, pl. az adrenerg receptorok agonistái vagy antagonistái (pl. izoprenalin, prazozin). A brinzolamid egy karboanhidráz gátló, amely bár topicalisan alkalmazzák, szisztémásan is felszívódik. Az orális karboanhidráz gátlók alkalmazásakor sav-bázis zavarokról számoltak be. A SIMBRINZA-t kapó betegeknél számolni kell az interakciók kialakulásának lehetőségével. Egyidejűleg orális karboanhidráz gátló és topicalis brinzolamid kezelésben részesülő betegeknél számolni kell a karboanhidráz gátlók ismert szisztémás hatásainak additív jelentkezésével. A SIMBRINZA és az orális karboanhidráz gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt. A citokróm P-450 izoenzimek, beleértve a CYP3A4 (fő), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9, felelősek a brinzolamid metabolizmusáért. Valószínű, hogy a CYP3A4 gátlók, mint a ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir és troleandomicin gátolják a brinzolamid CYP3A4 izoenzimes metabolizmusát. A CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Ugyanakkor a brinzolamid felhalmozódása nem valószínű, mivel eliminációja főként a vesén keresztül történik. A brinzolamid nem gátolja a citokróm P-450 izoenzimek működését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A naponta kétszer alkalmazott SIMBRINZA klinikai vizsgálataiban a leggyakoribb mellékhatás az ocularis hyperaemia és az ocularis allergiás típusú reakciók voltak, melyek a betegek kb. 6-7%-ában fordultak elő, valamint az ízérzés megváltozása (becseppentést követően keserű vagy szokatlan íz érzése), amely a betegek kb. 3%-ában fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat jelentették a naponta kétszer alkalmazott SIMBRINZA klinikai vizsgálataiban, valamint az egyes komponensek, a brinzolamid és a brimonidin klinikai vizsgálataiban és a forgalomba kerülését követően. A mellékhatásokat az alábbi besorolás szerint osztályozták: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) , vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti csoportosítás Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: nasopharyngitis2, pharyngitis2 és sinusitis2 Nem ismert: rhinitis2 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: csökkent vörösvértestszám2, a vér klorid szintjének emelkedése2 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység3 Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: apátia2, depresszió2, 3, levertség2, álmatlanság2, csökkent nemi vágy2, rémálmok2, idegesség2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: aluszékonyság1, szédülés3, dysgeusia1 Nem gyakori: fejfájás1, motoros diszfunkció2, amnézia2, memóriaromlás2, paraesthesia2 Nagyon ritka: syncope3 Nem ismert: tremor2, hypaesthesia2, az ízérzékelés elvesztése2 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: szemallergia1, keratitis1, szemfájdalom1, ocularis discomfort1, homályos látás1, látászavar3, ocularis hyperaemia1, a conjunctiva kifehéredése3 Nem gyakori: cornea erosio1, cornea oedema2, blepharitis1, corneális lerakódások (keratikus precipitátumok) 1, conjunctivalis rendellenesség (papillák)1, fényérzékenység1, photopsia2, szemduzzanat2, szemhéj oedema2, conjunctivalis oedema1, szemszárazság1, szemváladékozás1, csökkent látásélesség2, fokozott könnytermelés1, pterygium2, szemhéj erythema1, meibomianitis2, diplopia2, szemkáprázás2, a szem hypoaesthesiája2, sclera pigmentáció2, subconjuctivalis cysta2, szokatlan érzés a szemben1, asthenopia1 Nagyon ritka: uveitis3, miosis3 Nem ismert: látási zavarok2, madarosis2 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: vertigo1, tinnitus2 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: cardio-respiratoricus distress2, angina pectoris2, arrhythmia3, palpitatio2, 3, szabálytalan szívritmus2, bradycardia2,3, tachycardia3 Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypotensio1 Nagyon ritka: hypertensio3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe2, bronchiális hiperaktivitás2, pharyngolaryngealis fájdalom2, torokszárazság1, köhögés2, epistaxis2, a felső légutak eldugulása2, orrdugulás1, orrfolyás2, torokirritáció2, orrszárazság1, orrgaratfolyás1, tüsszentés2 Nem ismert: asthma2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szájszárazság1 Nem gyakori: dyspepsia1, oesophagitis2, hasi fájdalom1, hasmenés2, hányás2, hányinger2, gyakori székletürítés2, felfúvódás2, oralis hypaesthesia2, oralis paraesthesia1 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: kóros májfunkció eredmények2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: contact dermatitis1, urticaria2, kiütés2, maculo-papularis kiütés2, generalizált viszketés2, alopecia2, bőrfeszülés2 Nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma (SJS)/toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (lásd 4.4 pont), arc oedema3, dermatitis2,3, erythema2,3 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hátfájás2, izomspasmus2, myalgia2 Nem ismert: arthralgia2, végtagfájdalom2 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vesefájdalom2 Nem ismert: pollakiuria2 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: merevedési zavar2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: fájdalom2, mellkasi szorító érzés2, szokatlan érzés2, idegesség2, ingerlékenység2, gyógyszermaradvány1 Nem ismert: mellkasi fájdalom2, perifériás oedema2,3 1 a SIMBRINZA esetében megfigyelt mellékhatások 2 további, a brinzolamid monoterápia esetében megfigyelt mellékhatások 3 további, a brimonidin monoterápia esetében megfigyelt mellékhatások A kiválasztott mellékhatások leírása Az ízérzés megváltozása volt a SIMBRINZA alkalmazásával összefüggő leggyakoribb szisztémás mellékhatás (3,4%). Ezt valószínűleg az okozta, hogy a szemcsepp a könnycsatornán keresztül az orrgaratba is eljutott. Ez a hatás elsősorban a SIMBRINZA brinzolamid összetevőjének tulajdonítható. Becseppentést követően a nasolacrimalis csatorna elzárása vagy a szemhéjak óvatos becsukása csökkentheti e hatás kialakulásának lehetőségét (lásd még 4.2 pont). A SIMBRINZA brinzolamidot, egy karboanhidráz inhibitor típusú szulfonamidot tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódik. A gastrointestinalis, idegrendszeri, hematológiai, renalis és metabolikus hatások általában a szisztémás karboanhidráz-gátlókkal összefüggésbe hozhatók. Topicalis alkalmazás során az orális karboanhidráz-gátlóknak tulajdonítható, és azzal azonos mellékhatások jelentkezhetnek. A SIMBRINZA brimonidin komponensével összefüggő mellékhatások magukban foglalják az ocularis allergiás típusú reakciókat, fáradtságot és/vagy álmosságot és a szájszárazságot. A brimonidin használatát minimális vérnyomáscsökkenéssel hozták összefüggésbe. A monoterápiaként brimonidin terápiában részesült betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan egyes, SIMBRINZA-val kezelt betegeknél is vérnyomáscsökkenést tapasztaltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények, glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, ATC kód: S01EC54 Hatásmechanizmus A SIMBRINZA két hatóanyagot tartalmaz: brinzolamidot és brimonidin-tartarátot. Ez a két összetevő nyílt zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegeknél gátolja a csarnokvíz képződését a szem ciliaris folyamataiban, és ezáltal csökkenti a szembelnyomást (IOP). Bár mind a brinzolamid, mind a brimonidin a csarnokvíz termelődésének gátlásával csökkenti a szembelnyomást, hatásmechanizmusuk eltérő. A brinzolamid a ciliaris epitheliumban lévő karboanhidráz (CA-II) enzim gátlásával hat, csökkentve ezáltal a bikarbonát-ionok képződését, illetve ennek következményeként a ciliaris epitheliumon keresztül zajló nátrium- és folyadék-transzportot, amely végül a csarnokvíz termelődés csökkenését eredményezi. A brimonidin, amely egy alfa-2-adrenerg agonista, az adenilát-cikláz enzimet gátolja, és elnyomja a cAMP-függő csarnokvíz képződést. Továbbá a brimonidin adagolása fokozott uveoscleralis kiáramlást eredményez. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság és biztonságosság Monoterápia Egy 6 hónapos, kontrollált, az egyes összetevők kölcsönhatását elemző klinikai vizsgálatban, amelyben 560, (pseudoexfoliatiós vagy pigment diszperziós) nyílt zugú glaucomában és/vagy ocularis hpyertensióban szenvedő beteg vett részt, és akiknél a vizsgálóorvos megítélése szerint a monoterápia vagy a többszörös szembelnyomás-csökkentő gyógyszeres terápia sem biztosított kielégítő kontrollt, valamint az átlagos diurnalis szembelnyomás kiindulási értéke 26 Hgmm volt, a naponta kétszer alkalmazott SIMBRINZA átlagos diurnalis szembelnyomás-csökkentő hatása körülbelül 8 Hgmm volt. A vizsgálat alatt az összes viziten az átlagos diurnális szembelnyomás statisztikailag eredményesebb csökkentését figyelték meg a SIMBRINZA-nál, a naponta kétszer adagolt 10 mg/ml brinzolamidhoz vagy 2 mg/ml brimonidinhez képest (1. ábra). 1. ábra Átlagosa diurnalis (reggel 9 óra, +2 óra és +7 óra) szembelnyomás-csökkenés a kiindulási értékhez képest (Hgmm) - az egyes összetevők kölcsönhatását elemző vizsgálat aStatisztikai modellből származtatott legkisebb négyzetek módszere, amely figyelembe veszi a vizsgálóhelyet, a szembelnyomás réteg reggel 9 órás alapértékét, és a betegek korreláló szembelnyomás méréseit. Minden kezelési különbség (SIMBRINZA vs. egyes komponensek) statisztikailag szignifikáns volt, p = 0,0001, vagy kevesebb értékkel. Az átlagos szembelnyomás-csökkenés a kiindulási értékhez képest minden időpontban és minden vizitkor nagyobb volt a SIMBRINZA esetében (6-9 Hgmm), mint akár a monoterápiában alkalmazott brinzolamid (5-7 Hgmm) vagy brimonidin (4-7 Hgmm) esetében. A százalékban kifejezett átlagos szembelnyomás-csökkenés a kiindulási értékhez képest a SIMBRINZA esetében 23-34% közötti tartományba esett. A 18 Hgmm alatti szembelnyomás értékkel rendelkező betegek százalékos aránya a 6. hónapban végzett ellenőrzésekkor 12-ből 11 esetben nagyobb volt a SIMBRINZA csoportban, mint a brinzolamid csoportban, és nagyobb volt a SIMBRINZA csoportban, mint a brimonidin csoportban mind a 12 értékeléskor, melyet a 6. hónap során végeztek. A +2 órás időpontban (a reggeli hatékonysági csúcshoz viszonyított időben) az elsődleges hatásossági vizitnél a 3. hónapban a 18 Hgmm alatti szembelnyomással rendelkező betegek százalékos aránya 68,8% volt a SIMBRINZA csoportban, 42,3% az brinzolamid csoportban, és 44,0% a brimonidin csoportban. Egy 6 hónapos, kontrollált, egyenértékűségi klinikai vizsgálatban, amelyben 890, (pseudoexfoliatiós vagy pigment diszperziós) nyílt zugú glaucomában és/vagy ocularis hpyertensióban szenvedő beteg vett részt, és akiknél a vizsgálóorvos megítélése szerint a monoterápia vagy a többszörös szembelnyomás csökkentő gyógyszeres terápia sem biztosított kielégítő kontrollt, valamint az átlagos diurnalis szembelnyomás kiindulási értéke 26-27 Hgmm közé esett, a klinikai vizsgálat összes kontrollján a SIMBRINZA egyenértékűségét igazolták az egyidejűleg alkalmazott 10 mg/ml brinzolamiddal + 2 mg/ml brimonidinnel összehasonlítva, az átlagos diurnalis szembelnyomás csökkentés tekintetében a kiindulási értékhez képest (1. táblázat). 1. táblázat Az átlagos diurnalis szembelnyomás csökkentés összehasonlítása a kiindulási értékhez képest- egyenértékűségi vizsgálat Vizit SIMBRINZA Átlagosa Brinzolamid + Brimonidin Átlagosa Különbség Átlagosa (95% CI) 2 hét -8,4 (n=394) -8,4 (n=384) -0,0 (-0,4, 0,3) 6. hét -8,5 (n=384) -8,4 (n=377) -0,1 (-0,4, 0,2) 3. hónap -8,5 (n=384) -8,3 (n=373) -0,1 (-0,5, 0,2) 6. hónap -8,1 (n=346) -8,2 (n=330) 0,1 (-0,3, 0,4) a Statisztikai modellből származtatott legkisebb négyzetek módszere, amely figyelembe veszi a vizsgálóhelyet, a szembelnyomás réteg reggel 9 órás alapértékét, és a betegek korreláló szembelnyomás méréseit. Az átlagos szembelnyomás csökkentés a kiindulási értékhez képest minden időpontban, minden egyes vizitnél a SIMBRINZA és az egyidejűleg alkalmazott egyes komponensek esetében hasonló volt (7-10 Hgmm). Az átlagos százalékos szembelnyomás csökkenés a kiindulási értékhez képest a SIMBRINZA esetében a 25-37%-os tartományban volt. A 18 Hgmm alatti szembelnyomás méréssel rendelkező betegek százalékos aránya a vizsgálat során ugyanabban az időpontban a 6.-hónap során hasonló volt a SIMBRINZA és a brinzolamid + brimonidin csoportokban egyaránt. A +2 órás időpontban (a reggeli hatékonysági csúcshoz viszonyított időben) az elsődleges hatásossági vizitnél a 3. hónapban a 18 Hgmm alatti szembelnyomással rendelkező betegek százalékos aránya 71,6% volt mindkét vizsgálati csoportban. Kiegészítő kezelés A prosztaglandin analógok (PGA) mellett kiegészítő kezelésként adott SIMBRINZA alkalmazásából származó klinikai adatok alapján nagyobb a SIMBRINZA + PGA IOP-csökkentő hatákonysága az önmagában alkalmazott PGA-hoz képest. A CQVJ499A2401 vizsgálatban, a SIMBRINZA + PGA (azaz travoprost, latanoprost vagy bimatoprost) nagyobb IOP-csökkentő hatékonyságot mutatott a kiindulási értékhez képest, a vivőanyag + PGA-val összehasonlítva, 6 hetes kezelés után, ahol a kezelések közötti különbség a napi IOP-t a modellhez igazított, kiindulási értéktől számított átlagos változásban mérve -3,44 Hgmm (95% Cl, 4,2, 2,7; p-érték < 0,001). A travoprost, timolol-maleát fix dózisú kombinált, oldatos szemcsepp mellett kiegészítő kezelésként adott SIMBRINZA alkalmazásából származó klinikai adatok alapján nagyobb a SIMBRINZA + travoprost, timolol-maleát szemcsepp IOP-csökkentő hatákonysága az önmagában alkalmazott travoprost, timolol-maleáthoz képest. A CQVJ499A2402 vizsgálatban, a SIMBRINZA + travoprost, timolol-maleát szemcsepp nagyobb IOP-csökkentő hatékonyságot mutatott a kiindulási értékhez képest, a vivőanyag + travoprost, timolollal összehasonlítva, 6 hetes kezelés után, ahol a kezelések közötti különbség a napi IOP-t a modellhez igazított, kiindulási értéktől számított átlagos változásban mérve -2,15 Hgmm (95% Cl, 2,8, 1,5; p-érték < 0,001). A SIMBRINZA biztonságossági profilja hasonló volt a gyógyszert kiegészítő kezelésként alkalmazva, mint monoterápiában. Nincsenek hatásossági és biztonságossági adatok a 6 hétnél hosszabb, kiegészítő kezelésként történő alkalmazásról. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a glaucoma és az ocularis hypertensio kezelése tekintetében a SIMBRINZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Topicalis szemészeti alkalmazást követően a brinzolamid a corneán keresztül abszorbeálódik. A hatóanyag bejut a szisztémás keringésbe is, ahol erősen kötődik a vörösvértestek karboanhidráz enzimjéhez. A plazma koncentráció nagyon alacsony. Humán vonatkozásban a vér teljes eliminációs felezési ideje a vörösvértestek karboanhidrázhoz való kötődés miatt hosszabb (> 100 nap). Topicalis szemészeti alkalmazást követően a brimonidin gyorsan felszívódik a szembe. Nyulaknál a maximális ocularis koncentráció a legtöbb esetben kevesebb, mint egy óra elteltével kialakult. A maximális humán plazma koncentráció < 1 ng/ml, amely 1 órán belül kialakult. A plazmaszintek körülbelül 2-3 órás felezési idővel csökkenek. Krónikus alkalmazás során akkumuláció nem fordul elő. Egy topicalis szemészeti klinikai vizsgálatban, amely során a naponta kétszer vagy háromszor alkalmazott SIMBRINZA szisztémás farmakokinetikáját hasonlították össze az önmagában, ugyanazon kétszeri adagolással alkalmazott brinzolamiddal és a brimonidinnel, a brinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid egyensúlyi állapotához tartozó teljes vér koncentráció farmakokinetikája hasonló volt a kombinációs gyógyszer és az önmagában alkalmazott brinzolamid közti farmakokinetikával. Hasonlóképpen, a kombinációban lévő brinzolamid egyensúlyi állapotához tartozó plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az önmagában alkalmazott brimonidin esetében megfigyeltekhez képest a naponta kétszer adagolt SIMBRINZA kezelési csoport kivételével, amelyben az átlagos AUC0-12 óra mintegy 25%-kal alacsonyabb volt, mint a naponta kétszer, önmagában alkalmazott brimonidin esetében. Eloszlás Nyulakon végzett vizsgálatok szerint topicalis alkalmazást követően a brinzolamid maximális ocularis koncentrációban az elülső szövetekben, így a corneában, a conjunctivában, a csarnokvízben és az irisben-sugártestben található. Retenciója a szemszövetekben a karboanhidrázokhoz való kötődés miatt hosszabb. A brinzolamid humán plazma protein kötődése közepes (kb. 60%). A brimonidin a melaninhoz való kötődési tulajdonságának köszönhetően affinitást mutat a pigmentált szemszövetekhez, különösen az irishez és a sugártesthez. Azonban a klinikai és nem-klinikai biztonsági adatok azt mutatják, hogy krónikus alkalmazás során jól tolerálható és biztonságos. Biotranszformáció A brinzolamidot a máj citokróm P450 izoenzimei metabolizálják, különösen a CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9. Az elsődleges metabolit az N-dezetil-brinzolamid, amelyet az N-dezmetoxipropil és az O-dezmetil metabolitok követnek, csakúgy, mint az N-propionsav analóg, amely az O-dezmetil brinzolamid N-propil oldalláncának oxidációjával keletkezik. A brinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid a maximális szisztémás szintet legalább 100-szorosan meghaladó koncentrációban sem gátolják a citokróm P450 izoenzimeket. A brimonidint a máj aldehid-oxidáz enzimje nagymértékben metabolizálja, amely során fő metabolitként 2-oxobrimonidin, 3-oxobrimonidin és 2,3-dioxobrimonidin képződik. Megfigyelhető az imidazolin-gyűrű oxidatív hasítása is 5-bróm-6-guanidinokinoxalinná. Elimináció A brinzolamid változatlan formában elsősorban a vizelettel ürül. Emberben a dózis sorrendben mintegy 60 és 6%-a mutatható ki rinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid formájában a vizeletben. Patkányokból származó adatok epén keresztüli extrakciót igazoltak (kb. 30%), főként metabolitok formájában. A brimonidin elsősorban metabolitok formájában ürül a vizelettel. Patkányokban és majmokban az orális és az intravénás dózis mintegy 60-75%-a mutatható ki metabolitok formájában a vizeletben. Linearitás/nem-linearitás A brinzolamid farmakokinetikája eredendően nem lineáris a teljes vér és a különböző szövetek karboanhidrázaihoz való kötődés telíthetősége miatt. Az egyensúlyi állapothoz tartozó expozíció nem dózissal arányos módon növekszik. Ezzel szemben a brimonidin a klinikailag terápiás dózistartományon túl lineáris farmakokinetikát mutat. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A SIMBRINZA alkalmazásának célja lokális hatás elérése a szemben. Emberben az ocularis expozíció vizsgálata a hatásos dózisban nem megvalósítható. Emberben a szembelnyomás-csökkentés tekintetében nem állapítottak meg farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggéseket. Egyéb speciális populációk A SIMBRINZA-val nem végeztek vizsgálatokat, hogy meghatározzák az életkor, az etnikai hovatartozás és vese-vagy májkárosodás hatásait. A japánok, illetve nem japánok körében végzett brinzolamid vizsgálat hasonló szisztémás farmakokinetikát mutatatott a két csoportban. A vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett brinzolamid vizsgálat 1,6-2,8-szoros növekedést mutatott a brinzolamid és az N-dezetilbrinzolamid szisztémás expozíciójába, a normál és közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A gyógyszerrel összefüggő vegyület koncentrációjának ilyen megemelkedése a vörösvértestekben nem gátolta olyan mértékben a vörösvértest karboanhidráz tevékenységét, hogy az a szisztémás mellékhatásokkal összefüggésbe hozható lenne. Azonban a kombinációs készítmény alkalmazása súlyos vesekárosodában szenvedő betegeknél (kreatinin clearance < 30 ml/perc) nem javasolt. A brimonidin Cmax, AUC és az eliminációs felezési ideje idős betegeknél (> 65 éves) a fiatal felnőttekéhez hasonló. A vese-és májkárosodás hatásait a brimonidin szisztémás farmakokinetikájára nem értékelték. Tekintettel a brimonidin szemészeti alkalmazását követő alacsony szisztémás expozícióra, a plazma expozíció változásai várhatóan nem lennének klinikailag relevánsak. Gyermekek és serdülők A brinzolamid és a brimonidin szisztémás farmakokinetikáját önmagában vagy kombinációban gyermekek esetében nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Brinzolamid A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri adagolású dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai - a reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxikológiai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Nyulaknál 6 mg/ttkg/nap dózisig (az ajánlott 23 µg/ttkg/nap klinikai dózisnál 261-szer nagyobb, az anyára nézve toxikus mennyiségig) emelt brinzolamid orális adagolása nem mutatott hatást a magzati fejlődésre. Patkányok esetében kis mértékben csökkent a magzati koponya és szegycsont csontosodása, ha az anyaállat 18 mg/ttkg/nap dózisban (az ajánlott napi klinikai dózisnál 783-szor nagyobb adagban) kapott brinzolamidot, azonban 6 mg/ttkg/nap dózis esetén a fentiek nem alakultak ki. Ezek a hatások olyan dózisok mellett jelentkeztek, melyek az anyaállatokban csökkent testsúlynövekedés mellett metabolikus acidózist, valamint csökkent magzati testsúlyt okoztak. Dózisfüggő csökkenést tapasztaltak azoknál a magzatoknál, ahol az anyaállat napi adagja 2-18 mg/ttkg volt. Szoptatás során az ivadékokban 5 mg/ttkg/nap adagolásnál nem alakult ki mellékhatás. Brimonidin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml szuszpenziót tartalmazó 8 ml-es kerek, átlátszatlan, kis sűrűségű polietilén (LDPE) tartály, LDPE cseppentő betéttel és fehér polipropilén csavaros kupakkal. A doboz 1 vagy 3 tartályt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első felbontás után 4 héttel el kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/933/001-002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A SIMBRINZA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A brinzolamid szisztémás alkalmazást követően (orális szondán át) patkányokban és nyulakban nem bizonyult teratogénnek. Orálisan adagolt brimonidinnel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Állatkísérletekben a brimonidin átjutott a placentán, és korlátozott mértékben bekerült a magzati keringésbe (lásd 5.3 pont). A SIMBRINZA alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a topicalisan alkalmazott SIMBRINZA kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a brinzolamid minimális szintű kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Orális alkalmazást követően a brinzolamid kiválasztódik az anyatejbe. A SIMBRINZA nem alkalmazható olyan nőknél, akik szoptatnak. Termékenység A nem klinikai jellegű adatok nem igazolták, hogy a brinzolamid vagy a brimonidin bármilyen hatással lenne a termékenységre. A SIMBRINZA alkalmazása várhatóan nem gyakorol semmilyen hatást a humán termékenységre. | 
