Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, Papillómavírus vakcinák, ATC kód: J07BM03
Hatásmechanizmus
A Gardasil 9 adjuvánssal adszorbeált, nem fertőző, rekombináns, 9-valens vakcina, amely a Gardasil
vagy Silgard qHPV vakcina által is tartalmazott négy HPV típus (6, 11, 16 és 18-as), és 5 további
HPV típus (31, 33, 45, 52, 58-as) L1-es fő kapszidfehérjéjének nagy tisztaságú vírusszerű
részecskéiből (VLP-k) készül. Ugyanazokat az amorf alumínium-hidroxi-foszfát-szulfát adjuvánsokat
használják benne, mint a qHPV vakcinában. A VLP-k nem képesek a sejteket megfertőzni,
reprodukálódni, illetve betegséget okozni. Az L1 VLP vakcinák hatásossága feltehetően a humoralis
immunválaszok kialakulásának hatására jön létre.
Epidemiológiai vizsgálatok alapján a Gardasil 9 várhatóan védelmet nyújt azon HPV típusok ellen,
amelyek körülbelül a méhnyakrák esetek 90%-át, az in situ adenocarcinoma (AIS) esetek több mint
95%-át, a high-grade cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN 2/3) esetek 75-85%-át, a HPV-vel
összefüggő vulvaris carcinoma esetek 85-90%-át, a HPV-vel összefüggő high-grade vulvaris
intraepithelialis neoplasia (VIN 2/3) esetek 90-95%-át, a HPV-vel összefüggő vaginalis carcinoma
esetek 80-85%-át, a HPV-vel összefüggő high-grade vaginalis intraepithelialis neoplasia (VaIN 2/3)
esetek 75-85%-át a HPV-vel összefüggő analis carcinoma esetek 90-95%-át, a HPV-vel összefüggő
high-grade analis intraepithelialis neoplasia (AIN 2/3) esetek 85-90%-át, valamint a genitalis
szemölcsök 90%-át okozzák.
A Gardasil 9 javallatának alapja:
? a 9-26 éves lányok és nők esetében a 6, 11, 16 és 18-as HPV típusokra vonatkozó „non-inferior”
immunogenitás a Gardasil 9 és a qHPV vakcina között; következésképpen a Gardasil 9
hatásossága a 6, 11, 16 és 18-as HPV típusokkal összefüggő perzisztens fertőzéssel és
betegséggel szemben a qHPV vakcináéhoz hasonlónak tekinthető.
? a 16-26 éves lányok és nők esetében mutatott hatásosság a 31, 33, 45, 52 és 58-as HPV
típusokkal összefüggő perzisztens fertőzéssel és betegséggel szemben; valamint
? a 9-15 éves fiúk és lányok, és a 16 -26 éves férfiak esetében mutatott „non-inferior”
immunogenitás a Gardasil 9 HPV típusaival szemben a 16-26 éves lányoknál és nőknél
megfigyelthez képest.
A qHPV vakcinával végzett klinikai vizsgálatok
Hatásosság 16-26 éves nőknél és férfiaknál
A hatásosságot 6, placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált, fázis II és III klinikai vizsgálatban
28 413 személynél (20 541, 16-26 éves lány és nő és 4055, 16-26 éves fiú és férfi részvételével)
vizsgálták. A qHPV vakcina hatásosan csökkentette a 6, 11, 16 és 18-as HPV típusokkal összefüggő
CIN (bármely fokozat, beleértve a CIN2/3-at), AIS, genitális szemölcsök, VIN 2/3; és VaIN 2/3
előfordulását azoknál a lányoknál és nőknél, akik a vizsgálatba való bevonásukkor PCR negatívak és
szeronegatívak voltak (2. táblázat). A qHPV vakcina hatásosan csökkentette a 6-os és 11-es HPV
típusokkal összefüggő genitális szemölcsök előfordulását azoknál a fiúknál és férfiaknál, akik a
vizsgálatba való bevonásukkor PCR negatívak és szeronegatívak voltak. Az 1/2/3 fokozatú
penis/perinealis/perianalis intraepithelialis neoplasiaval (PIN) illetve a penis/perinealis/perianalis
carcinomás esetekkel szembeni hatásosságot nem mutatták ki, mivel az esetek száma túl alacsony volt
ahhoz, hogy elérje a statisztikailag jelentős mértéket (2. táblázat). A qHPV vakcina hatásosan
csökkentette a 6, 11, 16 és 18-as HPV típusokkal összefüggő (AIN 2/3 fokozatú) analis
intraepithelialis neoplasia esetek előfordulását azoknál a fiúknál és férfiaknál, akik a vizsgálatba való
bevonásukkor PCR negatívak és szeronegatívak voltak (2. táblázat).
2. táblázat: A qHPV vakcina hatásosságának elemzése a vakcinában előforduló HPV típusokkal
szemben a PPE* (per protokoll hatásossági) populációban
Megbetegedés-végpont
qHPV Placebo kontroll %-ban mért
hatásosság
(95%-os CI)
N Esetek
száma
N Esetek
száma
16-26 éves lányok és nők†
HPV 16, 18-cal összefüggő
CIN 2/3 vagy AIS
8493 2 8464 112 98,2 (93,5; 99,8)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő CIN (CIN 1,
CIN 2/3) vagy AIS
7864 9 7865 225 96,0 (92,3; 98,2)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő VIN 2/3
7772 0 7744 10 100,0 (67,2; 100,0)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő VaIN 2/3
7772 0 7744 9 100,0 (55,4; 100,0)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő genitális
szemölcsök
7900 2 7902 193 99,0 (96,2; 99,9)
Megbetegedés-végpont
qHPV Placebo kontroll %-ban mért
hatásosság
(95%-os CI)
N Esetek
száma
N Esetek
száma
16-26 éves fiúk és férfiak
Külső, HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő genitális léziók
1394 3 1404 32 90,6 (70,1; 98,2)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő genitális léziók
1394 3 1404 28 89,3 (65,3; 97,9)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő PIN 1/2/3
1394 0 1404 4
100,0 (-52,1;
100,0)
HPV 6, 11, 16, 18-cal
összefüggő AIN 2/3
194 3 208 13 74,9 (8,8; 95,4)
* A PPE (per protokoll hatásossági) populáció olyan személyekből állt, akiknél mind a 3 oltás beadása
megtörtént a vizsgálatba való bevonástól számított 1 éven belül, nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati
protokolltól, és nem voltak kitéve a vonatkozó HPV-típusok (6, 11, 16, 18-as típus) egyikének sem (PCR
negatívak és szeronegatívak voltak) az 1. dózis beadását megelőzően és a 3. dózis beadását követő 1 hónapig
(7. hónap) bezárólag.
†
A kombinációs vizsgálatok elemzéseit prospektíven tervezték és hasonló vizsgálati bevonási kritériumokat
alkalmaztak.
N=A 7. hónap után legalább egy utóviziten részt vett személyek száma.
CI=Konfidencia Intervallum.
Hatásosság 24-45 éves nőknél
A qHPV vakcina hatásosságát 24-45 éves nőknél egy placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált,
fázis III klinikai vizsgálatban (019 sz. protokoll, FUTURE III) vizsgálták, összesen 3817 nő
részvételével.
A per protokoll hatásossági (PPE) populációban a qHPV vakcinának a HPV 6, 11, 16 vagy 18-as
okozta perzisztens fertőzés, genitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS
és méhnyakrákos esetek összesített előfordulásával szembeni hatásossága 88,7% volt (95%-os CI:
78,1; 94,8). A qHPV vakcina hatásossága a HPV 16-tal vagy 18-cal összefüggő perzisztens fertőzés,
genitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS és méhnyakrákos esetek
összesített előfordulásával szemben 84,7% volt (95%-os CI: 67,5; 93,7).
Hosszútávú hatásossági vizsgálatok
Jelenleg is folyamatban van a qHPV oltásban részesült vizsgálati alanyok egy alcsoportjának
legfeljebb 10-14 évig történő követése, a biztonságosság, immunogenitás és a HPV 6, 11, 16 vagy
18-as típusaival összefüggő klinikai betegségek elleni védelem megállapítása érdekében.
Az antitestválasz perzisztenciáját az oltáskor 9-15 éves serdülőknél 8 évig, az oltáskor 16-23 éves
nőknél 9 évig, az oltáskor 16-23 éves férfiaknál és az oltáskor 24-45 éves nőknél 6 évig figyelték meg.
A klinikai védettséget valamennyi betegnél megfigyelték (beleértve az anti-HPV 6-ra, az
anti-HPV 11-re, az anti-HPV 16-ra és az anti-HPV 18-ra szeronegatív személyeket). Nem figyeltek
meg HPV megbetegedéseket a következő hozzávetőleges követési időtartamok során: az oltáskor
9-15 éves lányoknál 6,9 évig, az oltáskor 9-15 éves fiúknál 6,5 évig, az oltáskor 16-23 éves nőknél
8 évig, az oltáskor 16-26 éves férfiaknál valamint az oltáskor 24-45 éves nőknél 6 évig.
Hatásosság HIV fertőzött egyéneknél
A qHPV biztonságosságát és immunogenitását dokumentáló vizsgálatot végeztek 126, 7-12 éves és
annál idősebb olyan HIV-fertőzött egyénen (közülük 96-an kaptak qHPV vakcinát), akiknél a
kiinduláskori CD4 százalékos értéke ?15 volt és legalább 3 hónapig kaptak CD4 százalékos érték
<25-ös betegeknek való HAART-kezelést (highly active antiretroviral therapy, magas aktivitású
antiretrovirális terápia). A szerokonverzió mind a négy antigén esetében a résztvevők több mint
96%-ában bekövetkezett. A geometria átlag-titerek (GMT-k) valamivel alacsonyabbak voltak, mint az
azonos korú, nem HIV-fertőzött résztvevőknél más vizsgálatok során jelentett értékek. A csökkent
válasz klinikai jelentősége nem ismert. A biztonságossági profil hasonló volt a más, nem
HIV-fertőzött egyéneken végzett vizsgálatokban megfigyeltekhez. A vakcináció nem volt hatással a
CD4 százalékos értékére vagy a plazma HIV RNS-re.
A Gardasil 9-cel végzett klinikai vizsgálatok
A Gardasil 9 hatásosságát és/vagy immunogenitását hét klinikai vizsgálatban értékelték. A Gardasil 9
placebóhoz viszonyított hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatok nem voltak elfogadhatóak, mivel a
HPV-fertőzés és -megbetegedés elleni védekezést számos országban ajánlják és alkalmazzák.
Ennélfogva, a pivotális klinikai vizsgálat (001 sz. protokoll) a Gardasil 9 hatásosságát a qHPV
vakcináéval összevetve értékelte.
A HPV 6, 11, 16 vagy 18-as típusaival szembeni hatásosságot elsősorban egy áthidaló stratégia
használatával értékelték, amely (geometriai átlag-titerekkel [GMT] mérve) hasonló immunogenitást
mutatott ki a Gardasil 9 és a qHPV vakcina összehasonlításakor (001 sz. protokoll és GDS01C/009 sz.
protokoll).
A 001 sz. protokoll pivotális vizsgálata során a Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival
szembeni hatásosságát a qHPV vakcináéval összehasonlítva értékelték 16-26 éves nőknél (N=14 204:
közülük 7099-en kaptak Gardasil 9-et; 7105-en qHPV vakcinát).
A 002 sz. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását 9-15 éves lányoknál és fiúknál, illetve 16-26 éves
nőknél vizsgálta (N=3066: 1932 lány; 666 fiú; és 468 nő kapott Gardasil 9-et).
A 003 sz. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását 16-26 éves férfiaknál, illetve 16-26 éves nőknél
vizsgálta (1103 heteroszexuális férfi, 313 férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfi, és 1099 nő kapott
Gardasil 9-et).
A 005 sz. és a 007 sz. protokoll 11-15 éves lányoknál és fiúknál értékelte a Gardasil 9-et, a
rutinszerűen javasolt védőoltások együttadása mellett (N=2295).
A 006 sz. protokoll a Gardasil 9 alkalmazását olyan 12-26 éves lányoknál és nőknél értékelte, akiket
korábban qHPV vakcinával oltottak (N=921; 615-en kaptak Gardasil 9-et és 306-an kaptak placebót).
A GDS01C/009 sz. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását vizsgálta 9-15 éves lányoknál (N=600;
300-an kaptak Gardasil 9-et és 300-an kaptak qHPV vakcinát).
A Gardasil 9 a HPV 6, 11, 16 és 18-as típusaival szembeni hatásosságát alátámasztó vizsgálatok
A Gardasil 9 és a qHPV vakcina összehasonlítását a HPV 6, 11, 16 és 18-as típusainak tekintetében
16-26 éves nőknél a 001 sz. protokollban, és 9-15 éves lányoknál a GDS01C/009.sz protokollban
végezték el.
A 7. hónapnál non-inferioritási statisztikai elemzést végeztek, melynek során a kompetitív
Luminex-alapú immunoassay (cLIA) által kimutatott anti-HPV-6, anti-HPV-11, anti-HPV-16, és
anti-HPV-18 GMT-ket hasonlították össze a Gardasil 9-et és a Gardasilt kapó személyeknél. A
Gardasil 9-re vonatkoztatott, GMT-vel mért immunválaszok a Gardasilra adott immunreakciókkal
összehasonlítva non-inferioritást mutattak (3. táblázat). Klinikai vizsgálatokban a 7. hónapra a
Gardasil 9-et kapók 99,6-100%-a valamennyi vizsgált csoportban szeropozitívvá vált mind a 9 vakcina
típus elleni antitestre.
3. táblázat: A HPV 6, 11, 16 és 18-as típusaira adott immunválaszok összehasonlítása (a cLIA alapján)
a Gardasil 9-nél és a qHPV vakcinánál a 9-26 éves lányok és nők PPI* (per protokoll immunogenitás)
populációjában
POPULÁCIÓ
Gardasil 9 qHPV vakcina
Gardasil 9/
qHPV vakcina
N
(n)
GMT
(95%-os CI)
mMU§/
ml
N
(n)
GMT
(95% CI)
mMU§/
ml
GMT
arány
(95%-os
CI)
Anti-HPV-6
9-15 évesek
300
(273)
1679,4
(1518,9; 1856,9)
300
(261)
1565,9
(1412,2; 1736,3)
1,07
(0,93;
1,23)
16-26 évesek
6792
(3993)
893,1
(871,7; 915,1)
6795
(3975)
875,2
(854,2; 896,8)
1,02
(0,99;
1,06)
¶
Anti-HPV-11
9-15 évesek
300
(273)
1315,6
(1183,8; 1462,0)
300
(261)
1417,3
(1274,2; 1576,5)
0,93
(0,80;
1,08)
16-26 évesek
6792
(3995)
666,3
(649,6; 683,4)
6795
(3982)
830,0
(809,2; 851,4)
0,80
(0,77;
0,83)
¶
Anti-HPV-16
9-15 évesek
300
(276)
6739,5
(6134,5; 7404,1)
300
(270)
6887,4
(6220,8; 7625,5)
0,97
(0,85;
1,11)
¶
16-26 évesek
6792
(4032)
3131,1
(3057,1; 3206,9)
6795
(4062)
3156,6
(3082,3; 3232,7)
0,99
(0,96;
1,03)
¶
Anti-HPV-18
9-15 évesek
300
(276)
1956,6
(1737,3; 2203,7)
300
(269)
1795,6
(1567,2; 2057,3)
1,08
(0,91;
1,29)
¶
16-26 évesek
6792
(4539)
804,6
(782,7; 827,1)
6795
(4541)
678,7
(660,2; 697,7)
1,19
(1,14;
1,23)
¶
*A PPI populáció olyan személyekből állt, akiknél mindhárom oltás beadása megtörtént az előre meghatározott
időtartományokban, akik nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, eleget tettek a 6. havi és a
7. havi látogatások között előírt szünet betartásának, és nem voltak kitéve a vonatkozó HPV-típus(ok) (6, 11, 16,
és 18-as típus) egyikének sem (PCR negatívak és szeronegatívak voltak) az 1. dózis beadását megelőzően, és a
16-26 éves lányok és nők körében, PCR negatívak voltak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra a 3. dózis beadását
követő egy hónapig (7. hónap) bezárólag.
§
mMU=milli-Merck egység.
¶
p-érték <0,001.
CI=Konfidencia Intervallum.
GMT=Geometriai átlag-titerek.
cLIA= kompetitív Luminex-alapú immunoassay.
N= Az adott csoportba randomizált azon egyének száma, akik legalább egy injekciót kaptak.
n= Az elemzés alapjául szolgáló egyének száma.
A Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni hatásosságát alátámasztó
vizsgálatok
A Gardasil 9 hatásosságát 16-26 éves nőknél egy aktív-kontrollos, kettős-vak, randomizált klinikai
vizsgálatban (001 sz. protokoll) értékelték, összesen 14 204 nő részvételével (Gardasil 9 = 7099;
qHPV vakcina = 7105). A vizsgálati alanyokat legfeljebb az 54. hónapig követték, a követési
időtartam középértéke 40 hónap volt.
A Gardasil 9 hatásos volt a HPV 31, 33, 45, 52 és 58-cal összefüggő perzisztens fertőzés és
megbetegedés megelőzésében (4. táblázat). A Gardasil 9 szintén csökkentette a HPV 31, 33, 45, 52 és
58-as típusaival összefüggő, Papanicolaou teszttel kimutatott rendellenességek, cervicalis és külső
genitalis beavatkozások (pl.: biopsziák), valamint a cervixen elvégzett definitív terápiás beavatkozások
előfordulását (4. táblázat).
4. táblázat: A Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni hatásosságának elemzése
a 16-26 éves nők PPE‡
(per protokoll hatásossági) populációjában
Megbetegedés-végpont
Gardasil 9
N=7099
qHPV vakcina
N=7105 %-ban mért
hatásosság**
(95%-os CI) n
Esetek
száma*
n
Esetek
száma*
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
CIN 2/3, AIS, cervix carcinoma, VIN 2/3,
VaIN 2/3, vulvaris carcinoma, és vaginalis
carcinoma?
6016 1 6017 38
97,4
(85,0; 99,9)
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
CIN 2/3 vagy AIS?
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő CIN2
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő CIN3
5949
5949
5949
1
1
0
5943
5943
5943
35
32
7
97,1
(83,5; 99,9)
96,9
(81,5; 99,8)
100
(39,4; 100)
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
VIN 2/3, VaIN 2/3
6009 0 6012 3
100,0
(-71,5; 100,0)
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
perzisztens fertőzés ? 6 hónapig§ 5941 41 5955 946
96,0
(94,6; 97,1)
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
perzisztens fertőzés ? 12 hónapig ¶ 5941 23 5955 657
96,7
(95,1; 97,9)
HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő
ASC-US HR-HPV pozitív vagy ennél
súlyosabb, Pap#M
teszttel kimutatott
rendellenesség
5883 37 5882 506
92,9
(90,2; 95,1)
HPV 31, 33, 45, 52 és 58-cal összefüggő,
cervixen elvégzett definitív terápiás
beavatkozások †
6013 4 6014 41
90,2
(75,0; 96,8)
‡
A PPE populáció olyan személyekből állt, akiknél mind a 3 oltás beadása megtörtént a vizsgálatba való
bevonástól számított egy éven belül, nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, és nem voltak kitéve
a vonatkozó HPV-típus(ok) (31, 33,45, 52, és 58-as típus) egyikének sem (PCR negatívak és szeronegatívak
voltak) az 1. dózis beadását megelőzően, és akik PCR negatívak maradtak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra a
3. dózis beadását követő 1 hónapig (7. hónap) bezárólag.
N= Az adott vakcinációs csoportba randomizált azon egyének száma, akik legalább egy injekciót kaptak
n= Az elemzés alapjául szolgáló egyének száma
§
Kettő vagy ennél több, egymást követő vizit során – melyek 6 hónapos (±1 hónap) időeltéréssel követték
egymást – vett mintából kimutatott perzisztens fertőzés.
¶
Három vagy ennél több egymást követő vizit során – melyek 6 hónapos (±1 hónapos) időeltéréssel követték
egymást – vett mintából kimutatott perzisztens fertőzés
#M
Papanicolaou teszt.
CI=Konfidencia Intervallum.
ASC-US=Atípusos laphámsejtek meghatározható ok nélkül.
HR=Magas kockázat.
* A 7. hónap után legalább egy utóviziten résztvevő egyének száma
** A vizsgálati alanyokat az 1. adag beadását követően legfeljebb 54 hónapig követték (medián 4 év)
?
A PPE populációban nem diagnosztizáltak cervix carcinomát, VIN2/3-at, vulvaris és vaginalis carcinomát.
†loop elektro-excisiós beavatkozás (LEEP) vagy conisatio
A Gardasil 9 hatásosságának további értékelése a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as
típusaival szemben
Mivel a Gardasil 9 hatásossága a placebóhoz képest nem volt értékelhető, az alábbi feltáró
elemzéseket végezték.
A Gardasil 9 hatásosságának értékelése a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusai által
okozott nagyfokú cervicalis megbetegedésekkel szemben
A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest a CIN 2 és az ennél súlyosabb, a HPV 6, 11, 16,
18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival összefüggő állapotokkal szemben 94,4% volt (95%-os CI: 78,8;
99,0) volt, 2/5952 esettel a 36/5947-hez képest. A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest a
a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival összefüggő CIN 3 állapotokkal szemben 100%
(95%-os CI: 46,3; 100,0) volt 0/5952 esettel a 8/5947-hez képest.
A Gardasil 9 hatása a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival összefüggő cervicalis
biopsziára és definitív terápiás beavatkozásokra a PPE populációban
A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest, a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as
típusaival összefüggő cervicalis biopszia elvégzésének szükségességével szemben 95,9% volt (95%-os
CI: 92,7; 97,9) volt 11/6016 esettel a 262/6018-hoz képest. A Gardasil 9 hatásossága a qHPV
vakcinához képest, a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival összefüggő definitív terápiás
beavatkozás (beleértve a loop elektro-excisiós beavatkozást (LEEP) vagy a conisatiót) elvégzésének
szükségességével szemben 90,7% (95%-os CI: 76,3; 97,0) volt 4/6016 esettel a 43/6018-hoz képest.
Immunogenitás
A védőhatást igazoló minimális anti-HPV-szintet még nem határoztak meg.
Típus-specifikus immunoassay-ket alkalmaztak típus-specifikus standardokkal minden egyes vakcina
HPV-típus immunogenitásának értékeléséhez. Ezek a vizsgálatok az egyes HPV-típusok egyedi
neutralizáló epitópja elleni antitesteket mérték. Az egyes HPV-típusokhoz egyedi skálát alkalmaztak,
ezért a típusok és értékelések közötti összehasonlítás nem helyénvaló.
A Gardasil 9-re adott immunválasz 7. hónapnál valamennyi klinikai vizsgálatban
Az immunogenitást mérését: (1) a releváns vakcina HPV típus antitestjeire szeropozitív egyének
százalékos aránya; valamint a (2) geometriai átlagtiter (GMT) alapján végezték el.
A Gardasil 9 erőteljes anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31,
anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, és anti-HPV 58 reakciókat váltott ki a 7 hónapnál mérve
(5. táblázat). Klinikai vizsgálatokban a Gardasil 9-cel oltottak 99,6-100%-a a 7. hónapra valamennyi
vizsgált csoportban szeropozitívvá mind a 9 vakcina típus antitestjeivel szemben. A GMT-k a
lányoknál és fiúknál magasabbak voltak, mint a 16-26 éves nőknél; illetve a fiúk esetében magasabbak
voltak, mint a lányoknál és nőknél.
5. táblázat: Az anti-HPV cLIA segítségével mért geometriai átlagtiterek áttekintése a 7. hónapnál, a
PPI* populációban
Populáció N n
GMT
(95%-os CI) mMU§
/ml
Anti-HPV-6
9-15 éves lányok 2805 2349 1744,6 (1684,7; 1806,7)
9-15 éves fiúk 1239 1055 2085,3 (1984,2; 2191,6)
16-26 éves nők 7260 4321 893,7 (873,5; 914,3)
Anti-HPV-11
9-15 éves lányok 2805 2350 1289,7 (1244,3; 1336,8)
9-15 éves fiúk 1239 1055 1469,2 (1397,7; 1544,4)
16-26 éves nők 7260 4327 669,3 (653,6; 685,4)
Anti-HPV-16
9-15 éves lányok 2805 2405 7159,9 (6919,7, 7408,5)
9-15 éves fiúk 1239 1076 8444,9 (8054,2; 8854,5)
16-26 éves nők 7260 4361 3159,0 (3088,6; 3231,1)
Populáció N n
GMT
(95%-os CI) mMU§
/ml
Anti-HPV-18
9-15 éves lányok 2805 2420 2085,5 (2002,2; 2172,3)
9-15 éves fiúk 1239 1074 2620,4 (2474,3; 2775,2)
16-26 éves nők 7260 4884 809,9 (789,2; 831,1)
Anti-HPV-31
9-15 éves lányok 2805 2397 1883,3 (1811,3; 1958,1)
9-15 éves fiúk 1239 1069 2173,5 (2057,0; 2296,6)
16-26 éves nők 7260 4806 664,8 (647,4; 682,6)
Anti-HPV-33
9-15 éves lányok 2805 2418 960,6 (927,5; 994,9)
9-15 éves fiúk 1239 1076 1178,6 (1120,9; 1239,4)
16-26 éves nők 7260 5056 419,2 (409,6; 429,1)
Anti-HPV-45
9-15 éves lányok 2805 2430 728,7 (697,6; 761,2)
9-15 éves fiúk 1239 1079 841,7 (790,0; 896,7)
16-26 éves nők 7260 5160 254,1 (247,0; 261,5)
Anti-HPV-52
9-15 éves lányok 2805 2426 978,2 (942,8; 1015,0)
9-15 éves fiúk 1239 1077 1062,2 (1007,2; 1120,2)
16-26 éves nők 7260 4792 382,4 (373,0; 392,0)
Anti-HPV-58
9-15 éves lányok 2805 2397 1306,0 (1259,8; 1354,0)
9-15 éves fiúk 1239 1072 1545,8 (1470,6; 1624,8)
16-26 éves nők 7260 4818 489,2 (477,5; 501,2)
*A PPI populáció olyan személyekből állt, akiknél mindhárom oltás beadása megtörtént az előre meghatározott
időtartományokban, akik nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, eleget tettek a 6. havi és a
7. havi látogatások között előírt szünet betartásának, és nem voltak kitéve a vonatkozó HPV-típus(ok) (6, 11, 16,
és 18-as típus) egyikének sem (PCR negatívak és szeronegatívak voltak) az 1. dózis beadását megelőzően, és a
16-26 éves lányok és nők körében, PCR negatívak voltak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra a 3. dózis beadását
követő egy hónapig (7. hónap) bezárólag.
§
mMU=milli-Merck egység.
cLIA= kompetitív Luminex-alapú immunoassay.
CI=Konfidencia Intervallum.
GMT=Geometriai átlagtiterek.
N= Az adott csoportba randomizált azon egyének száma, akik legalább egy injekciót kaptak.
n= Az elemzés alapjául szolgáló egyének száma.
A 7. hónapnál adott anti-HPV válaszok a 9-15 éves lányoknál/fiúknál hasonlóak voltak a 16-26 éves
nőknél megfigyelt anti-HPV válaszokhoz a Gardasil 9-cel végzett immunogenitási vizsgálatok
összesített adatbázisában.
Az immunogenitás alapján extrapolálva a Gardasil 9 hatásossága 9-15 éves lányoknál és fiúknál
bizonyított.
A 16-26 éves heteroszexuális fiúknál és férfiaknál a 7. hónapnál mért anti-HPV antitest GMT-k
hasonlóak voltak a 16-26 éves lányoknál és nőknél mért anti-HPV antitest GMT-kkel.
Magas immunogenitást figyeltek meg a 16-26 éves, férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfiaknál is,
bár –hasonlóan, mint a qHPV vakcinánál – ez a heteroszexuális férfiakéhoz viszonyítva alacsonyabb
szintű volt. Ezek az eredmények alátámasztják a Gardasil 9 hatásosságát a férfi populációban.
26 évesnél idősebb nők körében nem végeztek vizsgálatot. A 27-45 éves nőknél a Gardasil 9
várhatóan hatásos a 4 eredeti típussal szemben; melynek alapja: (1) a qHPV vakcina nagyfokú
hatásossága a 16-45 éves nőknél, valamint (2) a Gardasil 9 és a qHPV hasonló immunogenitása a
9-26 éves lányoknál és nőknél.
A Gardasil 9-re adott immunválasz perzisztenciája
A Gardasil 9-cel történt, befejezett oltási sorozatot követően az antitest válasz perzisztenciáját olyan
egyének alcsoportjában vizsgálják, akiket az oltás után legalább 10 évig követni fognak
biztonságosság, immunogenitás és hatásosság szempontjából.
A 9-15 éves serdülőknél az antitest válasz legalább 3 éves perzisztenciáját bizonyították; az alanyok
93-99%-a volt szeropozitív a HPV-típusától függően.
A 16-26 éves nőknél az antitest válasz legalább 3,5 éves perzisztenciáját bizonyították; az alanyok
78-98%-a volt szeropozitív a HPV-típusától függően. A hatásosság szeropozitivitási státusztól
függetlenül valamennyi alanynál, bármely HPV típusra vonatkozóan, a vizsgálat végéig fennmaradt.
A Gardasil 9 alkalmazása a korábban qHPV vakcinával oltott egyéneknél
A 006 sz. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 921 olyan 12-26 éves lánynál és nőnél,
akiket korábban qHPV vakcinával oltottak. A Gardasil 9-et kapóknál a qHPV vakcina 3 dózisának
beadása után egy legalább 12 hónapos szünet volt a qHPV vakcináció befejezése és a 3 adagból álló
Gardasil 9-vakcináció megkezdése között (az idő intervallum körülbelül 12-36 hónap volt).
A HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni szeropozitivitás a per protokoll
populációban 98,3-től 100%-ig terjedt a 7. hónapban Gardasil 9-cel oltott egyéneknél. A HPV 6, 11,
16, 18-as típusaira vonatkozó GMT-k magasabbak voltak a más vizsgálatokban qHPV vakcinával
korábban nem oltott populációban; míg a HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusoknál a GMT-k
alacsonyabbnak bizonyultak. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.
Terhesség
A Gardasil 9-cel terhes nőkön nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A Gardasil 9 klinikai fejlesztési
programban a qHPV vakcinát alkalmazták aktív kontrollként.
A Gardasil 9 klinikai fejlesztése során 2586 nő (1347 a Gardasil 9-cel oltott csoportban, ezzel szemben
1239 a qHPV-vel oltott csoportban) jelentett legalább egy terhességet. A rendellenességek típusai és a
mellékhatással kísért terhességek aránya a Gardasil 9-et vagy qHPV vakcinát kapóknál hasonló volt és
konzisztenciát mutatott az átlagpopuláció körében megfigyeltekkel.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem értelmezhető.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon végzett ismételt dózis-toxicitási vizsgálat, amely magában foglalta az egyszeri
dózis-toxicitás és a lokális tolerancia vizsgálatokat, azt igazolta, hogy a készítmény alkalmazásakor
humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A nőstény patkányoknak adott Gardasil 9-nek nem volt hatása a párzási teljesítményre, a
termékenységre vagy az embrionális/magzati fejlődésre.
A nőstény patkányoknak adott Gardasil 9-nek nem volt hatása az utódok fejlődésére, viselkedésére,
reprodukciós teljesítményére vagy termékenységére. Az ellenanyagok mind a 9 HPV-típus esetében
átkerültek az utódokba a vemhesség és a szoptatás ideje alatt.
