Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz Fehér vagy csaknem fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 ml belsőleges szuszpenzió 400 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 57 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz. 1 ml belsőleges szuszpenzió 80 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 11,4 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: 5 ml belsőleges szuszpenzió 12,5 mg aszpartámot (E951) tartalmaz. 1 ml belsőleges szuszpenzió 2,5 mg aszpartámot (E951) tartalmaz. 5 ml belsőleges szuszpenzió 12,307 mg káliumot tartalmaz. 1 ml belsőleges szuszpenzió 2,461 mg káliumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szilícium-dioxid (E551) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) aszpartám (E951) borostyánkősav (E363) xantán gumi (E415) hipromellóz (E464) málna aroma narancs aroma karamell Javallat4.1 Terápiás javallatok A Betaklav a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek, serdülőknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): - Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált) - Akut otitis media - Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált) - Területen szerzett pneumonia - Cystitis - Pyelonephritis - Bőr- és lágyrész fertőzések, főként a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok - Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek helyes használatával kapcsolatos hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az adagok csak az egyes hatóanyagokra vannak megadva. A Betaklav egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó dózisának megállapításakor a következőket kell figyelembe venni: - A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont) - A fertőzés súlyossága és helye - A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. Szükség szerint mérlegelni kell alternatív (pl. nagyobb amoxicillin-dózisú, és/vagy különböző amoxicillin/klavulánsav arányú) Betaklav készítmények alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél ezzel a Betaklav készítménnyel 1000-2800 mg amoxicillin/143-400 mg klavulánsav maximális napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik amoxicillin/klavulánsav készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pontot). A 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekeket és serdülőket felnőtteknek szánt Betaklav készítményekkel kell kezelni. Gyermekek és serdülők 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek: Gyermekeknek adható Betaklav tabletta és szuszpenzió. Ajánlott dózisok: - Kisebb dózis: 25 mg/3,6 mg/ttkg - 45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagra osztva; - Nagyobb dózis: 15 mg/6,4 mg/ttkg -70 mg/10 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagra osztva, mérlegelhető egyes fertőzések esetén (mint pl. otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések). Testtömeg (kg) 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap. 12 óránként beadandó dózis (ml) 45 mg/6,4 mg/ttkg/nap. 12 óránként adandó dózis (ml) 70 mg/10 mg/ttkg/nap. 12 óránként adandó dózis (ml) Testtömeg (kg) 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap. 12 óránként adandó dózis (ml) 45 mg/6,4 mg/ttkg/nap. 12 óránként adandó dózis (ml) 70 mg/10 mg/ttkg/nap. 12 óránként adandó dózis (ml) 4,0 0,6 1,2 NA 22,0 3,4 6,2 9,6 5,0 0,8 1,4 NA 23,0 3,6 6,6 10,2 6,0 1,0 1,8 NA 24,0 3,8 6,8 10,6 7,0 1,2 2,0 NA 25,0 4,0 7,0 11,0 8,0 1,4 2,4 NA 26,0 4,2 7,4 11,4 9,0 1,4 2,6 NA 27,0 4,2 7,6 11,8 10,0 1,6 2,8 NA 28,0 4,4 8,0 12,4 11,0 1,8 3,2 NA 29,0 4,6 8,2 12,8 12,0 2,0 3,4 5,4 30,0 4,8 8,4 13,2 13,0 2,0 3,8 5,8 31,0 4,8 8,8 13,6 14,0 2,2 4,0 6,2 32,0 5,0 9,0 14,0 15,0 2,4 4,2 6,6 33,0 5,2 9,4 14,4 16,0 2,6 4,6 7,0 34,0 5,4 9,6 15,0 17,0 2,8 4,8 7,4 35,0 5,6 9,8 15,4 18,0 2,8 5,2 8,0 36,0 5,6 10,2 15,8 19,0 3,0 5,4 8,4 37,0 5,8 10,4 16,2 20,0 3,2 5,6 8,8 38,0 6,0 10,8 16,6 21,0 3,4 6,0 9,2 39,0 6,2 11,0 17,2 NA: Nem ajánlott. Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 7:1 arányú Betaklav készítmények napi 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó adagjaira vonatkozóan. Nincsenek klinikai adatok a Betaklav 7:1 készítményekkel kapcsolatban 2 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan, ezért ennek a betegcsoportnak dózisajánlás nem adható. A megfelelő dózisajánlás meghatározásakor megfontolandó másik, szájon át alkalmazandó Betaklav készítmény alkalmazása. Gyermekeknek Betaklav tabletta vagy szuszpenzió is adható. A 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekeket lehetőleg Betaklav szuszpenzióval kell kezelni. A betegnek naponta kétszer beadandó dózis (ml) az alábbi képlettel is kiszámítható: Dózis (ml) naponta kétszer = Ajánlott amoxicillin*-dózis (mg/ttkg/nap) × testtömeg (kg) Az elkészített szuszpenzió amoxicillin*-tartalma (mg/ml) × 2 (napi adagok száma) * Ehhez a számításhoz csak az amoxicillin hatóanyagot kell figyelembe venni. Például: Dózis (ml) naponta kétszer = 25 (mg/ttkg/nap) × 14 (ttkg) 80 (mg/ml) × 2 (napi adagok száma) Dózis (ml) naponta kétszer = 350 (mg) 160 (mg/ml) Dózis (ml) naponta kétszer = 2,2 ml Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Az idős betegeket a felnőtteknek szánt Betaklav-készítményekkel kell kezelni. Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Betaklav készítmények nem ajánlottak olyan betegeknek, akik kreatinin-clearance-e kisebb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások. Májkárosodás Körültekintően és a májfunkció rendszeres időközönkénti ellenőrzésével kell adagolni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Betaklav szájon át alkalmazandó. A gyógyszert az étkezés megkezdésekor kell bevenni az esetleges gasztrointesztinális intolerancia csökkentése érdekében. A kezelés elkezdhető parenterálisan, az intravénás készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy oralis készítménnyel folytatható. Rázza fel a palackot, hogy a por fellazuljon, az utasítás szerint töltsön hozzá vizet, lefelé fordítva rázza össze. A palackot minden adagolás előtt rázza fel (lásd a 6.6 pontot). A szuszpenzió elkészítésére vonatkozó útmutatásokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármely penicillinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám-típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillin/klavulánsav kombinációval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta laktám-típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek az anamnézisében penicillin túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben bebizonyosodik, hogy a fertőzést amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, megfontolandó a váltás amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez a Betaklav készítmény nem alkalmazható, ha nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekre, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy azoknál, akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók valószínűségét. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja. A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért, generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, a Betaklav-ot le kell állítani, és ezt követően ellenjavallt az amoxicillin bármiféle alkalmazása. Az amoxicillin/klavulánsav kombinációt körültekintően kell alkalmazni bizonyított májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő szövődményekről túlnyomórészt férfiaknál és időseknél számoltak be; valószínűleg az elhúzódó kezeléssel lehet összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés során, vagy röviddel a kezelés után jelentkeznek, egyes esetekben azonban csak hetekkel a kezelés befejezése után lépnek fel. Általában reverzíbilisek. A májat érintő szövődmények súlyosak lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezek szinte mindig súlyos alapbetegségben szenvedő, vagy egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedő betegeknél fordultak elő (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer, köztük az amoxicillin, esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén a Betaklav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél ritkán a protrombin-idő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén, nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte a Betaklavban az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad a Coombs-teszt során. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt alkalmazásakor egyes amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív eredményekről számoltak be, bár a betegekben a későbbiekben nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje során. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszt eredményeit körültekintően kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Aszpartám Az elkészített szuszpenzió 2,5 ml aszpartámot tartalmaz ml-enként. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ártalmas lehet a fenilketonuriában szenvedő betegeknél, amelynek során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. Kálium 15,8 ml szuszpenzió 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal előfordulhatnak nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit-háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók fordulhatnak elő vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél. Kezelés Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazás szükséges, a protrombin-időt, illetve az INR-t gondosan monitorozni kell az amoxicillin hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok adagjának módosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették per os amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi az általános MPA expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil adagját a graft diszfunkció klinikai bizonyítékainak hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger, és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsav-val folytatott klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítás alapján az alábbiakban vannak felsorolva. - Nagyon gyakori (?1/10) - Gyakori (?1/100 - <1/10) - Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) - Ritka (?1/10 000 - <1/1000) - Nagyon ritka (<1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Mucocutan candidiasis Nem ismert A nem érzékeny kórokozók túlszaporodása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Reverzíbilis leukopenia (beleértve a neutropeniát is) Thrombocytopenia Nem ismert Reverzibilis agranulocytosis Haemolyticus anaemia A vérzési idő és a protrombin idő megnyúlása1 Immunrendszeri betegségek és tünetek 10 Nem ismert Angioneurotikus oedema Anaphylaxia Szérumbetegséghez hasonló tünetek Túlérzékenységi vasculitis Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Szédülés Fejfájás Nem ismert Reverzibilis hiperaktivitás Görcsrohamok2 Aszeptikus meningitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert Kounis-szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés Hányinger3 Hányás Nem gyakori Emésztési zavarok Nem ismert Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis4 Fekete, szőrös nyelv A fogak elszíneződése11 Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Akut pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori GOT és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem ismert Hepatitis6 Cholestaticus icterus6 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés Pruritus Urticaria Ritka Erythema multiforme Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma Toxikus epidermalis necrolysis Dermatitis exfoliativa bullosa Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma) Lineáris IgA-betegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Interstitialis nephritis Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást) 8 1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 A hányinger többnyire nagy orális adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok lépnek fel, a Betaklav étkezés elején történő alkalmazásával enyhíthetők. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont) 5 A GOT- és/vagy GPT-értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések jelentősége nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont. 11 Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A megfelelő szájhigiénia segíthet a fogfelszín elszíneződés megelőzésében, mivel az elszíneződés fogkefével általában eltávolítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR02. Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBPs - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejtfal szerves része és a szintézisének gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin hatástalanná válását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin hatásosságát meghatározó legfontosabb tényezőnek a minimális gátló koncentrációt (T>MIC) meghaladó szérumszint fennállásának időtartamát tekintik. Rezisztencia mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: - Inaktiválás olyan (többek között B, C, és D osztályú) bakteriális béta-laktamázok által, amelyeket a klavulánsav nem gátol. - A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok előidézhetik, vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az amoxicillin/klavulánsav vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer használhatósága legalább is bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Koaguláz negatív Staphylococcus-ok (meticillin-érzékenyek) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és más béta-haemolyticus Streptococcus-ok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella fajok Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia gondot okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes, mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. L Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin-klavulánsavval szemben is. 1 Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin-klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről, -amelyek 10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő-, számoltak be néhány EU tagországban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban, fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét hatóanyag gyorsan és jól felszívódik. Az amoxicillin/klavulánsav bevétele az étkezés megkezdésekor optimális felszívódást biztosít. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét hatóanyagnak hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Alkalmazott hatóanyag(ok) Adag Cmax tmax * AUC(0-24h) t1/2 (mg) (mikrogramm/ml) (h) (mikrogramm×h/ml) (h) Amoxicillin AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 Klavulánsav AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav * Medián érték (tartomány) Az elért amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentráció amoxicillin/klavulánsav kombináció adása esetén hasonló ahhoz, amikor az amoxicillin illetve a klavulánsav azonos adagjait külön, szájon át adva alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat 0,3-0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba. Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik hatóanyag esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillin-sav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában a kilélegzett levegővel távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és extrarenális úton egyaránt eliminálódik. Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os amoxicillin/klavulánsav tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja meg a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos - 2 éves kisgyermekekben hasonló az idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek, pl. koraszülött csecsemők esetében az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmat, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel az idős betegeknél valószínűbb a vesekárosodás, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nem Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a nemnek nincs jelentős befolyása sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikájára. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés romlásával arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb hányada választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nem kívánt felhalmozódását, ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózisok toxicitását kutyákon értékelő vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav gyomor irritációt, hányást és nyelv-elszíneződést okozott. Karcinogenitási vizsgálatokat a Betaklav-val vagy annak hatóanyagaival nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az elkészített szuszpenzió végső térfogatát jelölő jellel ellátott HDPE palack, polilpropilén gyermekbiztonsági kupakkal. 6 g, 12 g, 14 g, vagy 20 g por 30 ml, 60 ml, 70 ml, vagy 100 ml belsőleges szuszpenzió készítéséhez, dobozban. A csomagolás egy 5 ml-es, 0,5-től 5 ml-ig 0,5 ml-enkénti osztásokkal ellátott, polisztirol szájfecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt ellenőrizze a kupak épségét! Rázza fel a palackot, hogy a port fellazítsa! Töltsön hozzá ivóvizet (az alábbiak szerint). Fordítsa fel, és jól rázza össze! Hatáserősség A szuszpenzió elkészítéséhez szükséges víz térfogata (ml) Az elkészített belsőleges szuszpenzió össztérfogata (ml) 400 mg/57 mg/5 ml 25 30 56 60 61 70 87 100 A szuszpenzió más módon is elkészíthető: töltsön a palackba ivóvizet a jelzett szintnél kisebb mennyiségben. Csavarja rá a kupakot, majd rázza fel alaposan a palack tartalmát! Ezután töltse fel ivóvízzel pontosan a szintjelölésig, majd rázza fel ismét alaposan. Használat előtt mindig rázza fel a palackot! Az elkészített belsőleges szuszpenzió fehér vagy csaknem fehér színű és gyümölcsillatú. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészített szuszpenzió tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Elkészítés előtt: 3 év Elkészítés után: Az elkészített szuszpenziót 7 napon belül fel kell használni. Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-22869/13 12 g 60 ml szuszpenzióhoz HDPE palack + polisztirol adagoló-fecskendő OGYI-T-22869/14 14 g 70 ml szuszpenzióhoz HDPE palack + polisztirol adagoló-fecskendő OGYI-T-22869/15 20 g 100 ml szuszpenzióhoz HDPE palack + polisztirol adagoló-fecskendő 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 13. 12 OGYÉI/55900/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy időelőtti burokrepedést elszenvedő nőkön elvégzett vizsgálat során arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés újszülötteknél a nekrotizáló enterocolitis megnövekedett kockázatával járhat. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos ezt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása a szoptatott csecsemőkre nem ismert). Következésképpen, a szoptatott csecsemőnél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombafertőzése, úgyhogy akár a szoptatás abbahagyása is szükségessé válhat. Figyelembe kell venni az érzékenység kialakulásának lehetőségét. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, miután a kezelőorvos mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát. | 
