Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Covercard 3,5 mg/2,5 mg tabletta: fehér, kerek tabletta, 5 mm-es átmérővel. Covercard 7 mg/5 mg tabletta: fehér, kerek tabletta, 6 mm-es átmérővel, egyik oldalán jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Covercard 3,5 mg/2,5 mg tabletta: 2,378 mg perindoprilt (megfelel 3,5 mg perindopril-argininnak) és 3,4675 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 2,5 mg amlodipinnek) tartalmaz tablettánként. Covercard 7 mg/5 mg tabletta: 4,756 mg perindoprilt (megfelel 7 mg perindopril-argininnak) és 6,935 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Covercard 3,5 mg/2,5 mg tabletta: 31,62 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Covercard 7 mg/5 mg tabletta: 63,23 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E 460) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551) Magnézium-sztearát (E 470B) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Covercard essentialis hypertonia kezelésére javasolt felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Szájon át történő alkalmazásra. A Covercard 3,5 mg/2,5 mg tabletta az artériás hypertonia elsővonalbeli kezelései közé tartozik. A Covercard ajánlott kezdő adagja 3,5 mg/2,5 mg naponta egyszer. Legkevesebb négyhetes kezelést követően, azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem megfelelően kontrollált a Covercard 3,5 mg/2,5 mg tablettával, a dózis 7 mg/5 mg-ra növelhető. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) A Covercard alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti) (lásd 4.3 pont). Mérsékelt vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc és 60 ml/perc közötti) a Covercard ajánlott kezdő dózisa 3,5 mg/2,5 mg minden másnap. Azoknak a betegeknek, akiknek a vérnyomása nem megfelelően kontrollált, a Covercard dózisa napi egyszeri 3,5 mg/2,5 mg-ra emelhető. Amennyiben szükséges, a nem megfelelően kontrolállt betegek dózisa emelhető. A szokásos orvosi ellenőrzés részeként ellenőrizni kell a kreatinin-, és a káliumszintet (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont) A Covercard alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Idősek (lásd 4.4 és 5.2 pont) A Covercard hatásossága és biztonságossága megalapozott időskorú betegek esetében. Óvatosság szükséges az alkalmazás kezdetekor a vesefunkció függvényében. A kezelés megkezdését követően a vesefunkció ellenőrzése szükséges a dózis emelése előtt, különösen 75 évesnél idősebb betegek estén. A szokásos orvosi ellenőrzés részeként ellenőrizni kell a kreatinin-, és a káliumszintet. Gyermekek és serdülők A Covercard biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Covercard tablettát egyszeri adagban, lehetőleg reggel, étkezés előtt kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE-gátlóval, illetve dihidropiridin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás (lásd 4.2 és 4.4 pont). * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben * Herediter vagy idiopathiás angiooedema. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos hypotensio. * Shock, ideértve a cardiogen shockot is. * A bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis). * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. * A Covercard egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Extracorporalis kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali veseartéria-szűkület vagy veseartéria-szűkület az egyetlen működő vesében (lásd 4.4 pont). * Szakubitril/valzartán-kezelés egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések Túlérzékenység/Angiooedema Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a Covercard szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni, és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok. A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek. Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, az angiooedema kialakulásának kockázata fokozódhat a Covercard szedése kapcsán (lásd 4.3 pont). ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy a nélkül) jelentkezett, néhány esetben nem volt előzőleg arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek. ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál-diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont). Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-(neprilizin) gátlókkal (pl. racekadotrillel), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl.: légutak vagy nyelv duzzanata légzészavarral vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) -kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Ennek megfelelően, a perindoprillel kezelt betegek esetében az előny-kockázat arány körültekintő értékelésére van szükség NEP-gátlók (pl. racekadotril) alkalmazásának megkezdése előtt. Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során Ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak, amikor dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezisben részesülő betegek kaptak ACE-gátlót. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló-terápia minden egyes aferezis előtti átmeneti felfüggesztésével. Anaphylactoid reakciók deszenzibilizáció során ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. hymenoptera venom) anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló-terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint - figyelmetlenség miatt - újra szedni kezdték a gyógyszert. Hemodializált betegek ACE-gátlót szedő és ún. "high-flux" membránnal végzett hemodialízissel kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat figyeltek meg. Ebben a betegcsoportban megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. Normális vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A Covercardot különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszupresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp ha már meglévő vesefunkció-károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikum-kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél Covercardot alkalmaznak, a fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzése javasolt, és a beteget utasítani kell arra, hogy fertőzés bármely jeléről (pl. torokfájás, láz) számoljon be. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer aldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre, ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. Terhesség Az Covercard-kezelést nem szabad terhesség alatt elkezdeni. Hacsak a Covercard-kezelés fenntartása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén a Covercard-terápiát azonnal le kell állítani, és ha szükséges, más kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél A Covercard alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti) (lásd 4.3 pont). Mérsékelt vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc és 60 ml/perc közötti) a Covercard ajánlott kezdő dózisa 3,5 mg/2,5 mg minden másnap (lásd 4.2 pont). A szokásos orvosi ellenőrzés részeként ellenőrizni kell a kreatinin- és a káliumszintet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyes betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló terápiában részesültek, megfigyelték a vér karbamid- és a szérum kreatininszintjének az emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata a súlyos hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának. Egyes hypertoniás betegeknél nyilvánvaló veseér-betegség fennállása nélkül is - általában enyhén és átmenetileg - emelkedett vér karbamid- és szérum kreatinin-értékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt egyidejűleg szedték diuretikummal. Valószínűbb ennek kialakulása olyan betegeknél, akiknél már vesekárosodás áll fenn. Károsodott veseműködésű betegeknél az amlodipin a szokásos dózisokkal alkalmazható. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változásai és a vesekárosodás mértéke között nincs összefüggés. Az amlodipin nem dializálható. Vesetranszplantáció Mivel a vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a Covercard alkalmazásával kapcsolatban, ezért a Covercard alkalmazása nem javasolt. Renovascularis hypertonia Olyan betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis szűkület vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). Diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózisba és (néha) exitusba progrediál. Ezen szindróma mechanizmusa nem tisztázott. A Covercard-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzim-emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, az AUC-értékek pedig magasabbak májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Idősek Mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni időskorúak esetén, a vesefunkció függvényében. A dózis emelése előtt a vesefunkciót ellenőrizni kell, ezért az orvosi megfigyelés részeként ellenőrizni kell a kálium- és a kreatininszintet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Hypertoniás krízis Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg. Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén körültekintően kell alkalmazni. Covercard-kezelés során óvatosság szükséges pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel az amlodipin megemelheti a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Hypotensio Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotensio ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, valószínűbb a kialakulása olyan betegek esetében, ahol diuretikum-terápia, étrendi sómegszorítás, dialízis kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos renindependens hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneteket okozó hypotensio szempontjából fokozott rizikóval bíró betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges a Covercard-terápia alatt. Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat. Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Egy átmeneti hipotenzív reakció nem képezi ellenjavallatát a további adagoknak, amelyeket általában nehézség nélkül lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett. Aorta és mitrális billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia ACE-gátlók csak óvatosan adhatóak olyan betegeknek, akiknél mitrális billentyű stenosis vagy bal kamra kiáramlási obstrukció (mint pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn. Rassz Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűek esetében. Az ACE-gátlók kevésbé hatékonyan csökkentik a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hypertoniás populációban. Köhögés Covercard szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisának részét képezi az ACE-gátló által kiváltott köhögés. Sebészi beavatkozás/anaesthesia Major sebészeti beavatkozások és hypotensiót okozó szerekkel végzett anaesthesia során a perindopril blokkolhatja a kompenzatorikus reninkiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II-képződést. A Covercard-kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotensio és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia A szérum káliumszint emelkedését figyelték meg ACE-gátlóval, köztük perindoprillel kezelt néhány betegnél. A hyperkalaemia kifejlődése szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), a diabetes mellitus, az interkurrens események, különösképpen a dehidráció,az akut cardialis decompensatio, a metabolikus acidózis, valamint a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid, önmagában vagy kombinációban), káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-növekedést előidéző gyógyszerek (pl. heparin, egyéb ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók, acetilszalicilsav ? 3 g/nap, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok, immunszuppresszánsok, mint a ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim és ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) egyidejű adása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata - különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél - a szérum káliumszint szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális arrhythmiákat okozhat. Amennyiben bármely fentebb említett szer és a Covercard együttes adását helyénvalónak ítéljük, elővigyázatosság és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a szénhidrát-anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges a Covercard-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók A Covercard kombinációja káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Covercard gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A perindopril és az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a Covercard-kezelés elején. 4.9 Túladagolás Covercarddal történő túladagolásra nincsenek tapasztalatok. Embernél az amlodipinnel történő szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Tünetek: a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett, és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról, beleértve halálos kimenetelű shockról számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés: túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotensio jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és a légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt. Intravénás kalcium-glükonát jótékony lehet a kalcium-csatorna blokád hatásának visszafordításában. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Perindoprillel történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre. ACE-gátló túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartoznak: a hypotensio, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Túladagolás esetén az ajánlott kezelés fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget Trendelenburg-helyzetbe kell hozni. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása mérlegelendő. A perindopril dialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápia-refrakter bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paraméterek, a szérum elektrolitok és a kreatinin koncentrációk folyamatos ellenőrzése szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotensiót, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angioodema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bizonyos gyógyszerek vagy terápiás csoportok fokozhatják a hyperkalaemia megjelenését: ilyenek az aliszkirén, a káliumsók, a káliummegtakarító vízhajtók, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, a NSAID-ok, a heparinok, az immunszuppresszánsok, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, és a trimetoprim ill. a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol). Ezen gyógyszerek együttadása Covercarddal fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Ennek megfelelően, a Covercard együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont): Aliszkirén: Diabetesben szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának, a vesefunkció romlásának és a cardiovascularis mortalitásnak és morbiditásnak a kockázata megnő. Extracorporalis kezelések: Olyan extracorporalis kezelések elvégzése, ahol a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik, mint például bizonyos "high-flux" membránnal végzett dialízis vagy hemofiltráció (pl.: poliakrilonitril membrán) és dextrán-szulfáttal végzett LDL apheresis, a súlyos anaphylaxiás reakció megnövekedett kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha mégis ilyen kezelésre lenne szükség, más típusú dialízis membrán használata vagy más típusú antihipertenzív szer alkalmazása megfontolandó. Szakubitril/valzartán: A perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont): Esztramusztin: Mellékhatások, mint pl. angioneurotikus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő. Káliummegtakarító vízhajtók (például triamteren, amilorid), káliumsók): Hyperkalaemia (potenciálisan letális) alakulhat ki, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél (additív hyperkalaemiás hatás). ACE-gátlókat tilos hyperkalaemizáló szerekkel együtt adni, kivéve hypokalaemiában. Nem javasolt a Covercardot a fent említett gyógyszerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont) Ha egyidejű alkalmazásuk mégis szükséges, csak óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók. A spironolakton alkalmazását szívelégtelenségben lásd alább. Lítium: ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzibilis fokozódásáról számoltak be. A Covercard és a lítium együttes alkalmazása nem javallt, ám ha mégis elkerülhetetlen, akkor gondosan monitorozni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont). Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók csoportjába tartozó amlodipintartalmú Covercard alkalmazását kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel: Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben fordulhat elő, főként veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Baklofén: Az antihipertenzív hatást fokozza. A vérnyomás ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt. Nem káliummegtakarító diuretikumok: Diuretikum-terápiában részesülő betegeknél - különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn - kifejezett vérnyomáscsökkenést tapasztalhatunk az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikum-kezelés felfüggesztésével, a volumen- vagy sóbevitel fokozásával a Covercard-kezelés megkezdése előtt. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia só-/volumenhiányos állapotot idézhet elő, a diuretikum-kezelést le kell állítani a Covercard-terápia megkezdése előtt. Ebben az esetben nem káliummegtakarító diuretikummal lehet a kezelést újraindítani. A Covercard-terápia első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszint) ellenőrizni kell. Káliummegtakarító vízhajtók (eplerenon, spironolakton): Napi 12,5 mg és 50 mg dózis közötti eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló esetén: A < 40% ejekciós frakcióval rendelkező, II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben (NYHA) szenvedő, korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél megnövekedhet a potenciálisan letális hyperkalaemia kialakulásának gyakorisága, különösen azokban az esetekben, ahol ennek a kombinációnak az előírás szerinti javallatait figyelmen kívül hagyták. A kombináció alkalmazása előtt a hyperkalaemiát és a veseelégtelenséget ki kell zárni. A kreatinin- és a káliumszint szoros ellenőrzése szükséges a terápia első hónapjában, kezdetben hetente egyszer, később havonta. Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ? 3 g/nap dózisban alkalmazva: ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (pl. gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttadása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése. A Covercard és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció rosszabbodásának (beleértve az akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, főleg olyan betegeknél, akiknek megelőzően is érintett volt a vesefunkciójuk) fokozott kockázatával járhat együtt. A kombináció adagolásakor óvatosság szükséges, különösen idős betegek esetében. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdését követően, majd később rendszeresen. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Racekadotril Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet (lásd 4.4 pont). mTOR-inhibitorok (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): Azok a betegek, akiknél egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont). Gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): Gliptinek hatására, a csökkent dipeptidil-peptidáz IV- (DPP-IV) aktivitás miatt, megnő az angiooedema kockázata azoknál a betegeknél, akiket ACE-gátlóval együtt kezelnek. CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a Covercard-dózis beállítására lehet szükség. A hypotensio fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel: Vérnyomáscsökkentő szerek (mint pl. béta-blokkolók) és vazodilatátorok: Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a Covercard vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy más vazodilatátorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért ilyenkor óvatosság szükséges. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttes alkalmazása Covercarddal fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet. Szimpatomimetikumok: A szimpatomimetikumok mérsékelhetik a Covercard antihipertenzív hatását. Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: Antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatt só- és vízretenció). Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamzulozin, terazozin): Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotensio fokozott kockázata. Amifosztin: Potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. Arany: Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotensio) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-aurotiomaltát) egyidejű ACE-gátló-terápia (köztük a perindopril) mellett. Grépfrút: A Covercard együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Takrolimusz: Fennáll a takrolimusz-szint megnövekedésének veszélye a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a takrolimusz vérszintjének monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli. mTOR (mechanistic target of rapamycin)-gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin: Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0 - 40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése: A Covercard biztonságossági profilját a következő vizsgálatok alapján értékelték: egy 6 hónapos, 1771 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálat, akik közül 887 kapott Covercardot; egy 6 hetes 837 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálat, akik közül 279 kapott Covercardot és egy 8 hetes 1581 beteg bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat, akik közül 249 kapott Covercardot. Ezekben a klinikai vizsgálatokban semmilyen jelentős új mellékhatást nem észleltek a kombinációval, a monokomponensű készítmény ismert mellékhatásaihoz képest. Klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat jelentették leggyakrabban: szédülés, köhögés, oedema. A következő táblázatban felsorolt nemkívánatos hatásokat figyelték meg korábban klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően a Covercard hatóanyagainak egyikével (perindopril és amlodipin), amelyek feltehetően a fix kombináció esetén is megjelenhetnek. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Covercard-kezelés során az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint a perindoprilre és az amlodipinre vonatkozóan külön-külön, szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - <1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szerv-rendszer Mellékhatások Gyakoriság Covercard (perindopril/ amlodipin) Amlodipin Perindopril Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis - Nem gyakori Nagyon ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia - - Nem gyakori* Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Nagyon ritka Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont) - - Nagyon ritka Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Nagyon ritka Haemolyticus anaemia congenitalis G-6PDH-hiányban szenvedő betegekben (lásd 4.4 pont) - - Nagyon ritka Immun-rendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység - Nagyon ritka Nem gyakori Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) - - Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperkalaemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori - Nem gyakori* Hyperglykaemia Nem gyakori Nagyon ritka Hyponatraemia - - Nem gyakori* Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) - - Nem gyakori* Pszichiátriai kórképek Megváltozott kedélyállapot (beleértve a szorongást) - Nem gyakori Nem gyakori Insomnia - Nem gyakori - Depresszió - Nem gyakori Nem gyakori* Alvászavarok - - Nem gyakori Zavartság - Ritka Nagyon ritka Idegrendsze-ri betegségek és tünetek Szédülés (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori Gyakori Gyakori Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) - Gyakori Gyakori Somnolentia (különösen a kezelés kezdetén) - Gyakori Nem gyakori* Dysgeusia - Nem gyakori Gyakori Paraesthesia - Nem gyakori Gyakori Syncope - Nem gyakori Nem gyakori* Hypaesthesia - Nem gyakori - Tremor - Nem gyakori - Fokozott izomtónus - Nagyon ritka - Perifériás neuropathia - Nagyon ritka - Cerebrovascularis esemény, feltehetően a túlzott hypotensio következtében, nagykockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) - - Nagyon ritka Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis szindróma) - Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar - Gyakori Gyakori Kettőslátás - Gyakori - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus - Nem gyakori Gyakori Vertigo - - Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio - Gyakori Nem gyakori* Tachycardia - - Nem gyakori* Angina pectoris - - Nagyon ritka Myocardialis infarctus, a nagykockázatú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotensio miatt (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Nagyon ritka Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrilláció) - Nem gyakori Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Kipirulás - Gyakori Ritka* Hypotensio (és hypotensióval kapcsolatos tünetek) - Nem gyakori Gyakori Vasculitis - Nagyon ritka Nem gyakori* Raynaud-jelenség - - Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Nem gyakori Gyakori Dyspnoe - Gyakori Gyakori Bronchospasmus - - Nem gyakori Eosinophil pneumonia - - Nagyon ritka Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom - Gyakori Gyakori Hányinger - Gyakori Gyakori Hányás - Nem gyakori Gyakori Dyspepsia - Gyakori Gyakori Hasmenés - Gyakori Gyakori Székrekedés - Gyakori Gyakori A széklethabitus megváltozása - Gyakori - Szájszárazság - Nem gyakori Nem gyakori Gingiva hyperplasia - Nagyon ritka - Pancreatitis - Nagyon ritka Nagyon ritka Gastritis - Nagyon ritka - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis, icterus - Nagyon ritka - Hepatitis (citolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont) - - Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, exanthema - Nem gyakori Gyakori Viszketés - Nem gyakori Gyakori Fokozott verejtékezés - Nem gyakori Nem gyakori Alopecia - Nem gyakori - Purpura - Nem gyakori - A bőr elszíneződése - Nem gyakori - Pemphigoid - - Nem gyakori* Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy gége angiooedemája (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Nem gyakori Csalánkiütés - Nem gyakori Nem gyakori Fényérzékenység Nagyon ritka Nem gyakori* Erythema multiforme Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Quincke-oedema - Nagyon ritka - Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka - Exfoliatív dermatitis Nagyon ritka - Toxicus epidermalis necrolysis - Nem ismert - Psoriasis súlyosbodása - - Ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom - Nem gyakori - Ízületek duzzanata (bokaduzzanat) - Gyakori - Izomgörcsök - Gyakori Gyakori Arthralgia, myalgia - Nem gyakori Nem gyakori* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletürítési zavar, nocturia, gyakori vizeletürítés - Nem gyakori - Vesekárosodások - - Nem gyakori Heveny veseelégtelenség - - Ritka Anuria/Oliguria - - Ritka* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erektilis diszfunkció - Nem gyakori Nem gyakori Gynaecomastia - Nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma Gyakori - Nem gyakori* Ödéma - Nagyon gyakori - Fáradtság Nem gyakori Gyakori - Asthenia - Gyakori Gyakori Mellkasi fásdalom - Nem gyakori Nem gyakori* Rossz közérzet - Nem gyakori Nem gyakori*- Fájdalom - Nem gyakori - Pyrexia - - Nem gyakori* Laborató-riumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás, ill.-csökkenés - Nem gyakori - A vér ureaszintjének emelkedése - - Nem gyakori* A vér kreatininszintjének emelkedése - - Nem gyakori* A vér bilirubinszintjének emelkedése - - Ritka Májenzimszint-emelkedés - Nagyon ritka- Ritka A hemoglobin- és hematokrit-értékek csökkenése - Nagyon ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés - - Nem gyakori* * A gyakoriságok a spontán bejelentett mellékhatások adataiból készült klinikai vizsgálatok alapján számolták. Perindopril/amlodipin kombinációval kapcsolatos további információk: Egy 8 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta, hogy az amlodipin egyik ismert mellékhatása, a perifériás oedema ritkábban fordult elő azoknál a betegeknél, akik perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg kombinációt kaptak, mint akik 5 mg amlodipint önmagában (1,6%, illetve 4,9%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09B B04 Hatásmechanizmus: A Covercard két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő hatóanyagot tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a perindopril az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Farmakodinámiás hatások: Perindopril: A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim, ACE). A konvertáló enzim - vagy kináz - egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti a vazodilatátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazmarenin-aktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ez által a prosztaglandin rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért. A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló aktivitást. Amlodipin: Az amlodipin egy dihidropiridincsoportba tartozó kalcium-influx-gátló (lassú csatornablokkoló vagy kalciumantagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza: * az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ez által csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigénigényt. * az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria-arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina). Klinikai hatásosság és biztonságosság Perindopril/Amlodipin: Egy 8 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, faktoriális elrendezésű vizsgálat során, amelyben 1581 enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedő beteg vett részt, a perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg klinikailag és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomást (SBP/DBP), 22,0/13,6 Hgmm-rel a placebóhoz (14,2/9,3 Hgmm), a 3,5 mg perindoprilhez (16,3/9,7 Hgmm) és a 2,5 mg amlodipinhez (16,0/10,3 Hgmm) képest (p < 0,001 mindegyik összehasonlításban). Egy 6 hónapos, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat során, 1774 enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedő beteg vagy perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg-os kombinációt kapott, felemelve 7 mg/5 mg-ra és 14 mg/10 mg-ra, majd 14 mg/10 mg-ra 1,5 mg indapamiddal kombinálva, vagy egy valzartán-amlodipin adagolási rendet (valzartán 80 mg, felemelve 160 mg-ig, majd valzartán/amlodipin 160 mg/5 mg, majd valzartán/amlodipin 160 mg/10 mg) kapott. 3 hónap után, a Covercard adagolási rend klinikailag és statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett az SBP/DBP-ben (25,9/16,9 Hgmm) a valzartán-amlodipin (23,6/15,5 Hgmm) adagolási rendhez képest (p < 0,001 mindegyik összehasonlításban). A Covercarddal kezelt betegek 56,4%-ának volt megfelelően kontrollált a vérnyomása, szemben a valzartán-amlodipinnel kezelt betegek 49,0%-ával (p = 0,002), és a kezelésre reagálók aránya 87,4% volt szemben a 81,6%-kal (p < 0,001). A Covercard adagolási rend felülmúlta a valzartán-amlodipin adagolási rendet, mind a vérnyomáscsökkentés, mind pedig a kezelésre reagáló betegek arányának tekintetében. Ez a különbség az első hónaptól kezdődően - mindegyik vizit során -, egészen a 6. hónapig megfigyelhető volt. Az eredményeket 1029 betegen elvégzett 24 órás automata vérnyomásmérővel (ABPM) végzett vizsgálat is megerősítette. 3 és 6 hónap után az átlagos SBP és DBP csökkenés 24 órán át magasabb volt a Covercard kezelési renddel (15,5/9,4 Hgmm, illetve 17/10,4 Hgmm), mint a valzartán-amlodipin kezelési renddel (12,7/8,0 Hgmm, illetve 14,7/9,2 Hgmm) (p ? 0,001). Egy 1554 beteggel végzett 8 hónapos nyílt utánkövetés során, a Covercard biztonságossági profilja megegyezett a perindopril és amlodipin biztonságossági profiljaival. Egy 9 hónapos, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat során, 3270 enyhe és súlyos hypertoniában szenvedő beteg vagy perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg-os kombinációt kapott, felemelve 7 mg/5 mg-ra, 14 mg/5 mg-ra, majd 14 mg/10 mg-ra, vagy irbezartán-hidroklorotiazid adagolási rendet (irbezartán 150 mg, majd irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg és 300 mg/25 mg). A megfelelően kontrollált vérnyomással rendelkező betegek aránya statisztikailag szignifikánsan emelkedett minden egyes perindopril/amlodipin dózis esetében, minden értékelt periódusban (p < 0,001 3 hónapig, és p ?0,003 6 hónapig). 6 hónapos kezelés után az átlagos vérnyomáscsökkenés hasonló volt a perindopril/amlodipin-csoportban (22,0/10,1 Hgmm) és az irbezartán/hidroklorotiazid-csoportban (22,5/9,6 Hgmm), mind az SBP, mind a DBP esetén (p = 0,050). A klinikai vizsgálatok során előforduló leggyakoribb mellékhatások a szédülés, köhögés és ödéma voltak (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások megegyeztek a perindopril és az amlodipin biztonsági profilja alapján várható eredményekkel. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke a Covercard esetében nem különbözik szignifikánsan az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril és amlodipin felszívódásának sebességétől és mértékétől. Perindopril: Felszívódás A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. A perindopril egy "prodrug". Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek öt további metabolitja van - mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3 - 4 óra alatt alakul ki. Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást. A perindopril-arginint szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel, étkezés előtt kell adagolni. Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady-state állapot 4 napon belül alakul ki. Amlodipin: Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez való kötődés A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6 - 12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64 - 80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Biotranszformáció, elimináció A terminális plazmafelezési idő kb. 35 - 50 óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Különleges betegcsoportok: Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) Gyermekgyógyászati betegcsoport esetén farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegeknél az amlodipin clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ez által az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni időskorúak esetén, a vesefunkció függvényében. A perindoprilát eliminációja csökkent időskorúak esetén. A dózis emelése előtt a vesefunkciót ellenőrizni kell, ezért a szokásos orvosi megfigyelés részeként ellenőrizni kell a kreatinin- és a káliumszintet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc és 60 ml/perc közötti) a Covercard ajánlott kezdő dózisa 3,5 mg/2,5 mg minden másnap (lásd 4.2 pont). Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a vese károsodása. Az amlodipin nem dializálható. A perindoprilát eliminációja csökkent szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ezért a szokásos orvosi megfigyelés részeként ellenőrizni kell a kreatinin- és a káliumszintet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez. A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc. Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepaticus clearance felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Perindopril/Amlodipin: A preklinikai biztonságossági vizsgálat szerint a perindopril és amlodipin kombinációja jól tolerálható volt patkányoknál. Egy 13 hetes orális toxicitási vizsgálatból származó eredmények megfeleltek azoknak, ahol a perindoprilt és az amlodipint külön-külön alkalmazták. Bármelyik összetevővel kapcsolatba hozható új toxicitást vagy a toxicitások megnövekedett súlyosságát nem észlelték. Perindopril: Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak. Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban. A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. Hosszú távú vizsgálatok során, egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban. Amlodipin: Reproduktív toxicitás: Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás-csökkenés: Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás: Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5; 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 28 db, 30 db vagy 100 db tabletta nedvességmegkötő gélt (szilika) tartalmazó, kissűrűségű polietilén dugóval lezárt, kissűrűségű polietilén szűkítőbetéttel ellátott polipropilén tartályban. 1 db tartályt tartalmazó doboz 10 db tablettával. 1 db tartályt tartalmazó doboz 28 db tablettával. 3 db tartályt tartalmazó doboz 28 db tablettával. 1 db tartályt tartalmazó doboz 30 db tablettával. 2 db tartályt tartalmazó doboz 30 db tablettával. 3 db tartályt tartalmazó doboz 30 db tablettával. 1 db tartályt tartalmazó doboz 100 db tablettával. 5 db tartályt tartalmazó doboz 100 db tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 10 tablettát tartalmazó tartály: Felnyitás után a Covercard 10 napon belül felhasználandó. 28 tablettát vagy 30 tablettát tartalmazó tartály: Felnyitás után a Covercard 30 napon belül felhasználandó. 100 tablettát tartalmazó tartály: Felnyitás után a Covercard 90 napon belül felhasználandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20572/05 30 × tartály Covercard 3,5 mg/2,5 mg tabletta OGYI-T-20572/06 30 × tartály Covercard 7 mg/5 mg tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 5. 22 OGYÉI/43043/2022 OGYÉI/43053/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira: a Covercard alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott. A Covercard ellenjavallt a terhesség második és a harmadik trimeszterében. A Covercard alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Covercard-kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából. Terhesség: Perindoprilhez kapcsolódóan Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az első trimeszterbeli ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai tapasztalatok nem meggyőzőek; mindazonáltal a rizikó kisfokú növekedése nem zárható ki. Amennyiben az ACE-gátló-terápia folytatása nem feltétlenül szükséges, úgy gyermekvállalási szándék mellett a betegek átállítása javasolt más - terhesség alatt is megalapozott bizt | 
