Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Aripiprazole Orion 5 mg tabletta: [Mérete: 8 mm × 4,5 mm] Kék színű, módosított négyszögletes, bevonat nélküli tabletta, az egyik oldalán "62", a másikon "H" jelöléssel. Aripiprazole Orion 10 mg tabletta: [Méret: 8 mm × 4,5 mm] Fehér színű, módosított négyszögletes, bevonat nélküli tabletta, az egyik oldalán "63", a másikon "H" jelöléssel. Aripiprazole Orion 15 mg tabletta: [Méret: 7 mm] Fehér színű, kerek, bevonat nélküli tabletta, az egyik oldalán "64", a másikon "H" jelöléssel. Aripiprazole Orion 30 mg tabletta: [Méret: 9 mm] Fehér színű, kerek, bevonat nélküli tabletta, az egyik oldalán "66", a másikon "H" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Aripiprazole Orion 5 mg tabletta: Egy tabletta 5 mg aripiprazolt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 76,00 mg laktóz-monohidrát tablettánként Aripiprazole Orion 10 mg tabletta: Egy tabletta 10 mg aripiprazolt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 66,50 mg laktóz-monohidrát tablettánként Aripiprazole Orion 15 mg tabletta: Egy tabletta 15 mg aripiprazolt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 99,75 mg laktóz-monohidrát tablettánként Aripiprazole Orion 30 mg tabletta: Egy tabletta 30 mg aripiprazolt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 199,50 mg laktóz-monohidrát tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Aripirazole Orion 5 mg tabletta Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő Indigo-kármin alumínium lakk (E132) Hidroxipropil-cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Aripirazole Orion 10 mg, 15 mg és 30 mg tabletta Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő Hidroxipropil-cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Aripiprazole Orion a schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére. Az Aripiprazole Orion a közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott I-es típusú bipoláris zavarban, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek a mániás epizódja aripiprazol kezelésre reagált (lásd 5.1 pont). Az Aripiprazole Orion közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott I-es típusú bipoláris zavarban, 13 éves vagy idősebb serdülőknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: Schizophrenia: az Aripiprazole Orion javasolt kezdődózisa 10 vagy 15 mg naponta, fenntartó adagja napi 15 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. Az Aripiprazole Orion a napi 10-30 mg-os dózistartományban hatásos. A napi 15 mg-os adagnál nagyobb adagoknál nem bizonyított a nagyobb hatékonyság, azonban egyes betegeknél magasabb dózisra lehet szükség. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizódok I-es típusú bipoláris zavarban: az Aripiprazole Orion javasolt kezdődózisa naponta egyszer 15 mg, étkezéstől függetlenül, monoterápiaként vagy kombinált terápiában (lásd 5.1 pont). Néhány betegnek magasabb dózisra lehet szüksége. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizód kiújulásának megelőzése I-es típusú bipoláris zavarban: azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát azonos adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a dózis csökkentését is, a klinikai állapot alapján kell mérlegelni. Gyermekek 15 éves vagy idősebb schizophreniában szenvedő serdülők: az Aripiprazole Orion javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napon keresztül napi 2 mg-mal kell kezdeni (aripiprazol 1 mg/ml belsőleges oldat használatával), ezt a következő 2 napon 5 mg-ra kell emelni, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. Amennyiben szükséges, a következő dózisnöveléseket 5 mg-os lépésekben kell elvégezni a napi maximális 30 mg-os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont). Az Aripiprazole Orion a napi 10-30 mg-os dózistartományban hatásos. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis jobb hatású lehet. Az Aripiprazole Orion alkalmazása nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Mániás epizódok I-es típusú bipoláris zavarban, 13 éves vagy idősebb serdülőknél : az Aripiprazole Orion javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagolásban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napon keresztül napi 2 mg-mal kell kezdeni (aripiprazol 1 mg/ml belsőleges oldat használatával), ezt a következő 2 napon 5 mg-ra kell emelni, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges minimális ideig kell folytatni, és ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, és a 30 mg-os napi adag alkalmazása a jelentős nemkívánatos hatások, így az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a testtömeg-növekedés gyakoribb előfordulásával jár (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg-nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellet t adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának kockázata. Ezért az Aripiprazole Orion alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Autista betegséggel társult ingerlékenység: az Aripiprazole Orion biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a z 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik"): az Aripiprazole Orion biztonságosságát és hatásosságát 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a z 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Idősek Az Aripiprazole Orion kezelés hatékonyságát schizophreniában és I-es típusú bipoláris zavarban 65 éves vagy idősebb betegeken nem igazolták. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Hatékony CYP3A4 vagy CYP2D6 inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4 vagy CYP2D6 inhibitorok adását leállítják, az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Hatékony CYP3A4 induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4 induktor adását leállítják, az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az Aripiprazole Orion tablettát szájon át kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az egész időszakban. Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus terápia megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus terápiáját szoros felügyelet alatt kell végezni. Egy epidemiológiai vizsgálat eredményei arra utaltak, hogy a szuicid kockázata nem volt nagyobb az aripriprazollal kezelt, mint az egyéb antipszichotikumokkal kezelt schizophreniában vagy bipoláris zavarban szenvedő felnőtt betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő gyermekgyógyászati adat ennek a kockázatnak az értékelésére a fiatal betegek esetében (18 éves kor alatt), azonban igazolt, hogy az öngyilkosság kockázata a kezelés első négy hete után is fennáll az atípusos antipszichotikumok esetében, beleértve az aripiprazolt is. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél ( ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratáció, hypovolaemia és vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel történő kezelés) vagy magasvérnyomás betegség esetén, beleértve az akcelerált és malignus hipertenziót is. Az antipsychotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) esteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az Aripiprazole Orion kezelés előtt, illetve alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. Vezetési zavarok A z aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-intervallum megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Mint minden más antipszichotikumot, az aripiprazolt is óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a családi anamnézisben előfordul QT-intervallum megnyúlás(lásd 4.8 pont) Tardiv dyskinesia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az Aripiprazole Orionnal kezelt betegnél, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni. (lásd 4.8 pont)Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazollal gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az Aripiprazole Orionnal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) A NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. A klinikai vizsgálatokban aripiprazol kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. A NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin-foszfokináz szint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatinin foszfokinázszintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómávalHa a betegen a NMS-re jellemző jelek és tünetek jelennek meg, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikus gyógyszer, köztük az Aripiprazole Orion adagolását is fel kell függeszteni. Görcsrohamok A klinikai vizsgálatokba n aripiprazol kezelés alatt ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségük van .(lásd 4.8 pont). Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Három placebo kontrollos klinikai vizsgálatban (n=938; átlagos életkor: 82,4 év; tartomány: 56-99 év) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében az aripiprazollal kezelt betegek esetében a placebóhoz viszonyítva megnőtt a halálos kimenetel kockázata. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebo-csoportban 1,7% volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt.(lásd 4.8 pont) . Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatások (pl. stroke, átmeneti ischemiás attack) előfordulását jelentették, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; tartomány: 78-88 év). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat ezekben a vizsgálatokban. Ez a különbség statisztikailag nem szignifikáns. Azonban az egyik, fix dózisokat alkalmazó vizsgálatban a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban. (lásd 4.8 pont). Az Aripiprazole Orion a dementiához társuló psychotikus kórképek kezelésé re nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Atípusos antipszichotikumokkal, köztük Aripiprazole Orionnal kezelt betegek esetében néhány esetben akár extrém mértékű hyperglykaemiát, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris coma, illetve haláleset előfordulását jelentették. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebo csoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. Aripiprazollal és más atípusos antipszichotikummal kezelt betegek hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatásainak kockázatára vonatkozó, a közvetlen összehasonlítást lehetővé tevő becslések nem állnak rendelkezésre. Az antipszichotikummal, köztük Aripiprazole Orionnal kezelt betegeknél figyelni kell, hogy nem észlelhetők-e a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség érzet); a diabetes mellitusban szenvedő, vagy a cukorbetegség kialakulására hajlamosító kockázati tényezővel bíró betegeknél pedig rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukor-kontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Más gyógyszerekhez hasonlóan, allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók az Aripiprazole Orionnal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Testtömeg-növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeknél a komorbid állapotok, az antipszichotikumok által okozott súlygyarapodás, a nem megfelelő életmód következtében, ami akár súlyos szövődményeket is okozhat. A forgalomba hozatalt követően azoknál az aripiprazolt kapó betegeknél jelentettek testtömeg-növekedést, akiknek olyan rizikófaktoraik voltak, mint diabetes, pajzsmirigy betegség vagy hypophysis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg növekedést (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg-növekedést okozott. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömeg növekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg növekedés esetén a dózis csökkentését mérlegelni kell (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikus kezelés,az aripiprazolt is beleértve elégtelen nyelőcső-motilitással és aspirációval járt. Az Aripiprazole Oriont és egyéb antipszichotikus hatóanyagokat óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Kóros játékszenvedély Aripiprazolt kapó betegek körében a forgalomba hozatalt követően kóros játékszenvedélyről számoltak be, tekintet nélkül arra, hogy a betegeknek a korábban volt-e játékszenvedélyük. Azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében kóros játékszenvedély szerepel, nagyobb lehet a kockázat, és ezeket a betegeket szorosan kell ellenőrizni (lásd 4.8 pont). Laktóz Az Aripiprazole Orion tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy veszélyes gépeket - beleértve a gépjárműveket is - ne üzemeltessenek addig, amíg nem bizonyosodnak meg arról, hogy az aripiprazol kezelés nincs rájuk kedvezőtlen hatással. Néhány I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő gyermeknél megnőtt az aluszékonyság és a fáradtság előfordulásának gyakorisága (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal monoterápiában véletlen vagy szándékos akut túladagolásról számoltak be: felnőtt betegek maximálisan 1260 mg aripiprazolt vettek be fatális következmények nélkül. Orvosilag jelentős jele és tünete lehet a letargia, vérnyomás emelkedés, somnolencia, tachycardia, hányinger, hányás és hasmenés. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak monoterápiában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen aripiprazol túladagolásról fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapyramidális tünetek formájában jelentkeztek. A túladagolás kezelése Túladagolás esetén a szupportív kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutat, a megfelelő oxigénellátást, a légzést,továbbá tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes bevételének lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett Aripiprazole Orion túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell. Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol C max-értékét, illetve kb. 51%-kal az AUC-értéket, ami arra utal, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében. Hemodialízis Bár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aripiprazol az ?1-adrenerg receptor antagonista hatása miatt fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az Aripiprazole Orion tablettát alkohollal együtt veszik be vagy más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel (amelyek a mellékhatásokat elfedhetik, pl. ilyen a szedáció) kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha Aripiprazole Oriont olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyekről ismerten QT-megnyúlást, vagy elektrolit egyensúly zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az Aripiprazole Orion hatását A gyomorsav szekréciót gátló, H2 antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, amely magában foglalja a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeket, azonban a CYP1A enzimeket nem. Ennek következtében dohányosok esetén nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYP2D6 inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%-k al növelte az aripiprazol AUC-értékét, a C max értéke változatlan volt. Az aktív metabolit, a dehidro-aripiprazol AUC értéke 32%-kal, C max értéke pedig 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az Aripiprazole Orion-t kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más erős CYP2D6-inhibitorok esetében, pl. ilyen a fluoxetin és a paroxetin, hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4 inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC értékét 63%-kal, a C max értékét pedig 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC értéke 77%-kal, C max-értéke pedig 43%-kal emelkedett. A CYP2D6 enzimen keresztül rosszul metabolizálóknál az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti a CYP2D6 enzimen extenzív mértékben metabolizálókkal összehasonlítva. Ha a ketokonazol vagy más erős CYP3A4-inhibitor Aripiprazole Orionnal történő együttes adása felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az Aripiprazole Orion egyidejű alkalmazása esetén az Aripiprazole Orion dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Az egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. az itrakonazol, valamint a HIV-proteáz gátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. A CYP2D6-és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának leállításakor az Aripiprazole Orion dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell emelni. Ha gyenge CYP3A4-(pl. diltiazem vagy eszcitalopram) vagy CYP2D6-inhibitorokat együttesen alkalmaznak Aripiprazole Orionnal, az aripiprazol koncentráció mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4 induktorok A karbamazepin, egy erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazását követően az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal illetve 73%-kal alacsonyabbak voltak az önmagában alkalmazott aripiprazolhoz (30 mg) viszonyítva. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal illetve 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az Aripiprazole Orion dózisát kétszeresére kell emelni abban az esetben, ha a karbamazepint és az Aripiprazole Oriont együttesen alkalmazzák. Más erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) esetében hasonló hatások várhatóak, ez ért hasonlóképpen a dózis emelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának leállítását követően az Aripiprazole Orion dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra. Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem változott klinikailag jelentős mértékben az aripiprazol koncentrációja. Szerotonin szindróma Szerotonin szindróma eseteiről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek az állapotnak a lehetséges jelei és tünetei különösen olyan esetben jelentkezhetnek, ha más szerotonerg gyógyszerekkel (pl. SSRI/SNRI) vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel adják együtt az aripiprazolt (lásd 4.8 pont). Az Aripiprazole Orion lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10-30 mg dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP 2C9 (warfarin), CYP 2C19 (omeprazol) és CYP 3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az akathisia és a hányinger voltak, amelyek a per os aripiprazollal kezelt betegek több mint 3 %-ánál fordultak elő. A mellékhatások táblázatos felsorolásaMinden mellékhatás a szervrendszerek és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - < 1/10); nnem gyakori (? nem gyakori (1/1000 - < 1/100); ritka (?1/10000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett mellékhatások gyakorisága nem állapítható meg, mivel ezek spontán bejelentésekből származnak. Ebből következően az ilyen mellékhatások gyakorisága "nem ismert" besorolású. Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció (pl. anaphylaxiás reakció, angiooedema, beleértve a nyelvduzzanatot, nyelvoedema, arcoedema, pruritust vagy csalánkiütést is) Endokrin betegségek és tünetek: Diabeteses hyperosmolaris coma, diabeteses ketoacidosis, hyperglycaemia Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek: Hyponatraemia , anorexia, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, Pszichiátriai kórképek Álmatlanság, nyugtalanság, szorongás Depresszió Öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok és befejezett öngyilkosság (lásd 4.4 pont), kóros játékszenvedély, agresszió, izgatottság, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek: akathisia extrapiramidális zavarok, remegés, fejfájás, szedáció, aluszékonyság, szédülés Tardiv dyskinesia, dystonia Neuroleptikus malignus szindróma (NMS), grand mal típusú roham, szerotonin szindróma, beszédzavar, Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Diplopia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Hirtelen tisztázatlan eredetű halál, torsades de pointes, QT-intervallum megnyúlás, ventricularis arrhythmia, szívmegállás, Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hipotenzió Vénás thromboembolisatio (beleértve a pulmonalis emboliát és a mélyvénás thrombosist), hypertonia, syncope Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Csuklás Aspirációs pneumonia, laryngospasmus, oropharingealis görcs, , Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés, dyspepsia, hányinger, fokozott nyáltermelés, hányás Pancreatitis, nyelészavar, hasmenés, hasi diszkomfort, gyomortáji diszkomfort Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség , sárgaság, hepatitis, emelkedett alanin-aminotraszferáz (ALAT), emelkedett aszpartát aminotranszferáz (ASAT), emelkedett gammaglutamil-transzferáz (GGT), emelkedett alkalikus-foszfatáz A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, fényérzékenységi reakció, hajhullás, fokozott verejtékezés A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rhabdomyolysis, izomfájdalom, izommerevség Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet-inkontinenecia, vizeletretenció A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priaprismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság A testhőmérséklet szabályozás zavara (pl. hypothermia, láz), mellkasi fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Emelkedett vércukorszint, emelkedett glikozilált haemoglobinszint, a vércukorszint ingadozása, emelkedett CPK (kreatin-foszfokináz) szint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Extrapiramidális tünetek (EPS): Schizophrenia - egy 52 hetes, hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegekben EPS, beleértve a parkinsonismust, akathisiát, dystoniát és dyskinesiát összességében ritkábban fordult elő (25,8%), mint haloperidollal kezelteknél (57,3%). Egy 26 hetes, hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 13,1% a placebóval kezelteknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal, és 15,1% az olanzapinnal kezelt betegeknél. Mániás epizódok I-es típusú bipoláris zavarban - egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% a lítiummal kezelteknél. Egy placebo-kontrollos vizsgálat hosszú távú 26 hetes fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezel t betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia A placebo-kontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegeknél 12,1% volt aripiprazol és 3,2% placebo mellett. Schizophreniás betegeknél az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol és 3,0% placebo mellett. Dystonia Gyógyszercsoportra jellemző hatás: Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűküléséig progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrusióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál is, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az első generációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia fokozott kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korú betegeknél. Prolaktin Az elfogadott indikációkban végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően, a kiindulási értékhez képest mind a szérum prolaktiszint emelkedését, mind csökkenését megfigyelték az aripiprazollal kapcsolatosan (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol és a placebo kezelés összehasonlítása nem mutatott orvosilag jelentős különbségeket a rutin labor és lipid paraméterekben klinikailag jelentős mértékű változásokat mutató betegeknél (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) általában átmeneti és tünetet nem okozó emelkedését figyelték meg az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, szemben a placebót kapó betegek 2,0%-ával. Gyermekek Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövidtávú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő serdülőkorút (13-17 éves) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, a következő mellékhatásokat kivéve, amelyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülőkorúak, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): álmosságot /szedációt és extrapiramidális zavart nagyon gyakran jelentettek (? 1/10); szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostatikus hipotenziót gyakran jelentettek (? 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövidtávú, placebo-kontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Az összevont serdülőkorú schizophren populációban (13-17 éves korban) a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 29,5%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. A serdülőkorú (13-17 éves) skizofrén populációban, akik akár 72 hónapig 5-30 mg aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 25,6%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt. Mániás epizódok I-es típusú bipoláris zavarban, 13 éves vagy idősebb serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő serdülőkorúaknál hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (? 1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); gyakori (? 1/100, < 1/10) felhasi fájdalom, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, placebo 1,7%). Az I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval 30 hetes kezelés után. A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél. A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10-1 7 év) maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (< 3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (< 2 ng/ml) 53,3% volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX12 Hatásmechanizmus Feltevések szerint schizophreniában és I-es típusú bipoláris zavarban az aripiprazol hatását a D2-dopamin receptorokon és az 5HT1a-szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5HT2-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hyperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hypoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2-és D3-dopamin receptorokhoz, az 5HT1a-és az 5HT2a-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5HT2c-és az 5HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa 1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarinerg receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5-30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges önkéntesekben dózisfüggő mértékben csökkent a 11C-rakloprid, egy D2/D3-receptor ligand, kötődése a nucleus caudatushoz és a putamenhez, amit pozitronemissziós tomográffal mutattak ki. Klinikai hatásosság és biztonságosság Schizophrenia Három rövid távú (4-6 hetes) placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben a placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai javulás fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidol csoportban (30%). A másodlagos végpontnak használt értékelő skálákon elért pontszámok (a PANSS és a M ontgomery-Asberg Depresszió Mérőskála) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebo-kontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a relapszus arányt: 34% az aripiprazol csoportban és 57% a placebo csoportban. Testtömeg-növekedés: A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős-vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os test tömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (N=18, vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (N=45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek:Felnőtteken végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, HDL-és LDL-szintekben. * Összkoleszterin: a koleszterinszintek normál szintről (< 5,18 mmol/l) magasra (? 6,22 mmol/l) történő változásának előfordulási gyakorisága 2,5% volt az aripiprazol és 2,8% volt a placebo esetén, és a kiindulási értékről való átlagos változás-0,15 mmol/l (95%-os CI:-0,182,-0,115) volt az aripiprazol és-0,11 mmol/l (95%-os CI:-0,148,-0,066) a placebo esetén. * Éhomi trigliceridek: az éhomi trigliceridszintek normál szintről (< 1,69 mmol/l) magasra (? 2,26 mmol/l) történő változásának előfordulási gyakorisága 7,4% volt aripiprazol és 7,0% placebo esetén; a kiindulási értékről való átlagos változás-0,11 mmol/l (95%-os CI:-0,182,-0,046) volt az aripiprazol és-0,07 mmol/l (95%-os CI:-0,14 8, 0,007) a placebo esetén. * HDL: a HDL-szintek normál szintről (< 1,04 mmol/l) alacsonyra (< 1,04 mmol/l) történő változásának előfordulási gyakorisága 11,4% volt aripiprazol és 12,5% volt placebo esetén, és a kiindulási értékről való átlagos változás-0, 03 mmol/l (95%-os CI:-0,046,-0,017) volt aripiprazol és 0,04 mmol/l (95%-os CI:-0,056,-0,022) a placebo esetén. * Éhomi LDL: az éhomi LDL-szintek normál szintről (< 2,59 mmol/l) magasra (? 4,14 mmol/l) történő változásának előfordulási gyakorisága 0,6% volt aripiprazol és 0,7% volt placebo estén és a kiindulási értékről való átlagos változás-0,09 mmol/l (95%-os CI:-0,139,-0,047) volt aripiprazol és-0,06mmol/l (95% CI:-0,116,-0,012) a placebo esetén. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n =28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél ( 0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolal kezeltbetegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód I-es típusú bipoláris zavarban Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebo-kontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid-és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebo-kontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont I-es típusú bipoláris zavar mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo-és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo, és a fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium vagy valproát monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítuim vagy valproát monoterápia. Egy 26 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú I-es típusú bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Y-MRS és MADRS teljes pontszám ? 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/ nap-30 mg/nap), a kiegészítő aripiprazol terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát , de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol terápia jobb volt a placebónál a másodlagos végpont, a CGI-BP betegség (mánia) súlyossági pontszám vonatkozásában. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős-vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan-Meier érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében. Gyermekek Schizophrenia serdülőkorúaknál Egy 6 hetes placebo-kontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophreniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató serdülőkorúnál (13-17 éves) az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben javította, mint a placebo. A 15-17 év közötti serdülőkorú betegeken - akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki - végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradását észlelték. Mániás epizód ok I-es típusú bipoláris zavarban, gyermekeknél és serdülőkorúaknál Az aripiprazolt egy olyan 30 hetes placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 296 olyan gyermeket és serdülőkorút (10-17 éves) vontak be, akik megfeleltek az I-es típusú bipoláris zavarban előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV kritériumoknak, és a kiindulási Y-MRS pontszámuk ? 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az Y-MRS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. 1. táblázat: Az YMRS pontszám kiindulási értékhez viszonyított javulásai komorbid pszichiátriai kórképek szerint Komorbid pszichiátriai kórképek 4. hét 12. hét ADHD 4. hét 12. hét Aripiprazole Orion 10 mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg (n=44) 15,2 15,6 Aripiprazole Orion 30 mg (n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg (n=48) 15,9 16,7 Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0 Komorbid pszichiátriai kórképek nélkül 4. hét 12. hét ADHD nélkül Aripiprazole Orion 10 mg (n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg (n=37) 12,7 15,7 Aripiprazole Orion 3 mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg (n=30) 14,6 13,4 Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0 an=51 a 4. héten bn=46 a 4. héten A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot kapó betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%) voltak. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt 15 betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeknél két 8 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2-15 mg/nap) és egy fix dózisú (5, 10 vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg /napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns viselkedést vizsgáló teszt Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) és férfiaknál (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%) volt az aripiprazollal kezelt betegeknél. A placebo-kontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebo-kontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13-26 hetes stabilizációs aripiprazol kezelést (2-15 mg/nap) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten a Kaplan-Meier-féle relapszus-arány 35% volt aripiprazol kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív hazárdja (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeg-gyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelen tettek az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik") gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekeken (aripiprazol: n=99, placebo: n=44) vizsgálták egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testsúly alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7 és 17 év közöttiek voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a " tik"-összpontszámuk a " tik"-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekeknél (aripiprazol : n=32, placebo: n=29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A betegek 6 és 18 év közöttiek voltak, és a " tik"-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 10. hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó csoportban. A fent említett két rövid távú vizsgálat egyikében sem határozták meg a hatásossági eredmények klinikai relevanciáját, tekintettel a kezelés hatásának mértékére a nagy placebo hatáshoz képest, valamint a nem tisztázott hatásokra a pszichoszociális funkciót illetően. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok arra vonatkozóan, hogy az aripiprazol mennyire hatásos és biztonságos az ilyen fluktuáló zavarban szenvedő betegeknél. Az Európai Gyógyszerügynökség haladékot adott az aripiprazollal schizophrenia és a bipoláris zavar kezelésében gyermekek csoportján végzett tanulmányok eredményeinek beadására. (lásd 4.2 információ gyermekek részére történő alkalmazás esetében). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aripiprazol jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában a bevételt követő 3-5. órában éri el. Az aripiprazol minimális pre-szisztémás metabolizmuson megy keresztül. A tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 87%. Magas zsírtartalmú ételeknek nincs hatása az aripiprazol farmakokinetikájára. Eloszlás A szervezetben az aripiprazol mindenhol eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/kg, amely extenzív extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUC-értékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálóknál 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. [14C]-gyel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 27% volt és kb. 60%-os volt a székletben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a széklettel. Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál Gyermekek Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 13-17 éves gyermekkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve-egy populációs farmakokinetikai analízis szerint schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nemek közti különbség Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve-egy populációs farmakokinetikai analízis szerint a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta a dohányzás klinikailag szignifikáns különbségét aripiprazol farmakokinetikájára. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú májcirrhosisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazo l farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és a reprodukcióra-, és a fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20-60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3-10-szerese), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlag os AUC-értéknek 10-szerese). A legmagasabb nem-tumorkeltő expozició nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25-125 mg/ttkg ismételt orális adagolást követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1-3-szorosa, illetve a mg/testfelület m2-re számított javasolt maximális humán dózis 16-81-szerese). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mértkoncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett-vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték. Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3-és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Buborékcsomagolás (PA/Alumínium/PVC/Alumínium): 14, 28, 56 és 98 tabletta HDPE palack PP kupakkal: 100 és 200 tabletta. A tartály deszikkáns szilika gélt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Aripiprazole Orion 5 mg tabletta OGYI-T-22846/01 28x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22846/02 56x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Aripiprazole Orion 10 mg tabletta OGYI-T-22846/03 28x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22846/04 56x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Aripiprazole Orion 15 mg tabletta OGYI-T-22846/05 28x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22846/06 56x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Aripiprazole Orion 30 mg tabletta OGYI-T-22846/07 28x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22846/08 56x PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015.06.10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016.10.17. 4 OGYÉI/43857/2016 OGYÉI/43856/2016 OGYÉI/43855/2016 OGYÉI/43852/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön aripiprazollal nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Fejlődési rendellenességeket jelentettek, bár az aripiprazollal való ok-okozati összefüggéstét nem tudták igazolni. Állatokon végzett kísérletek alapján nem lehet kizárni a fejlődésre gyakorolt toxicitás lehetőségét (lásd 5.3 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha teherbe esnek vagy terhességet terveznek Aripiprazole Orionnal történő kezelés ideje alatt. A humán gyógyszerbiztonsági adatok elégtelensége és állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból származó adatok alapján, ez a gyógyszer terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve ha a várható előny egyértelműen meghaladja a potenciális magzati kockázatot. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (így aripiprazolnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus-fokozódás, izomtónus-csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Az aripiprazol kiválasztódik a humán anyatejbe. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassanak az Aripiprazole Orion szedése alatt. | 
