Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú, metszett élű, mindkét oldalán domború, kb. 10 mm hosszú és kb. 5 mm széles filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában). Ismert hatású segédanyagok: 55,735 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Povidon K30 Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon (E1202) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Tabletta bevonat: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Makrogol 6000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ibandronate Pharmacenter felnőtteknek javallott a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Ibandronate Pharmacenter-rel történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Adagolás Az ajánlott adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta. Különleges betegcsoportok Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ? 50 és <80 ml/perc). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 és <50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg-os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott adag egy 50 mg-os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást. Idős betegek (65 év felett) Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (legalább 6 óra) a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az Ibandronate Pharmacenter filmtabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Tiszta vizet bármikor szabad fogyasztani az Ibandronate Pharmacenter kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni. - A filmtablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár vízzel (180 - 240 ml), a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia a tabletta bevételekor. - A beteg az Ibandronate Pharmacenter bevétele után 60 percig nem fekhet le. - A filmtablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis fekélyesedést okozhat. - Az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Az ibandronsavval vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Hypocalcaemia * Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia * A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek Az Ibandronate Pharmacenter terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Gastrointestinalis irritáció Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély). Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, amelyek néhány esetben súlyosak voltak és kórházi kezelést tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont). Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronate Pharmacenter szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála. Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges. Állkapocs osteonecrosis Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a száju¨regu¨kben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: - A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát. - Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás. - Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése. - Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek. Külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochcanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktájéki fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktájéki fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Vesefunkció A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós ibandronsav-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása az ibandronsavval kezelt betegeknél. Ritka, örökletes betegségek Az Ibandronate Pharmacenter filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek Elővigyázatosság szükséges, ha ismert, hogy a beteg más biszfoszfonátra érzékeny. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok és a jelentett mellékhatások alapján valószínűsíthető, hogy az ibandronsav nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az Ibandronate Pharmacenter túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az Ibandronate Pharmacenter megkötésére és az egyéb mellékhatásokra tüneti kezelést kell alkalmazni. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen függőleges helyzetben kell magát tartania. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszer-étel kölcsönhatások Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják az Ibandronate Pharmacenter filmtabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak az Ibandronate Pharmacenter filmtabletta bevétele után legalább 30 perc elteltével szabad fogyasztani. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökken, ha az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát a standard étkezés után 2 órával veszik be. Ezért javasolják, hogy a betegek az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) vegyék be, és az éhezést még legalább 30 percig folytassák a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Metabolikus kölcsönhatás nem valószínű, hogy előfordul, mivel az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányoknál (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav kizárólag a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik. H2-antagonisták és egyéb gyógyszerek, amelyek növelik a gyomor pH-ját Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha az Ibandronate Pharmacenter filmtablettát H2-antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek növelik a gyomor pH-ját. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Aminoglikozidok Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két, III. fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg-os ibandronsavval orálisan kezelve). A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Orális ibandronsav-kezelés során jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység†, bronchospazmus †, angioedema†, anafilaxiás reakció/sokk†** Az asthma súlyosbodása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalcaemia** Idegrendszeri betegségek és tünetek Paraesthesia, dysgeusia (ízérzés zavara) Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemgyulladás†** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Oesophagitis, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger Vérzés, duodenum fekély, gastritis, dysphagia, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Stevens-Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† Állkapocs osteonecrosis†** A külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)† Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Azotaemia (uraemia) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A parathormonszint emelkedése a vérben ** További információt lásd alább † A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján határozták meg A kiemelt mellékhatások leírása Hypokalcaemia A csökkent renalis kalcium kiválasztás gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcamiás értékeket is elérhet. Állkapocs osteonecrosis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg az ibandronsav-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakciók/sokk Anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket jelentettek intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06 Hatásmechanizmus Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, amely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, amelyet nem ellensúlyoz megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg-os ibandronsavat tartalmazó tablettákkal 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg ibandronsavat (287 beteg). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatásossági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate - SMPR) volt. Ez egy összetett végpont, mely a következő, csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events - SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket: - csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére - a fraktúrák műtéti kezelése - vertebrális fraktúrák - nem vertebrális fraktúrák Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os adott 50 mg ibandronsav tabletta szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,041). Ugyancsak 38%-kal csökkent az SRE kifejlődésének rizikója az ibandronsavval kezelt betegeken a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,62, p = 0,003). A hatásossági eredményeket foglalja össze a 2. táblázat. 2. táblázat Hatásossági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n = 277 50 mg ibandronsav n = 287 p-érték SMPR (per betegév) 1,15 0,99 P=0,041 SRE relatív kockázat - 0,62 P=0,003 Szekunder hatásossági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg ibandronsavval történő kezelés hatására a placebóhoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebokezeléshez hasonlítva. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státusban szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A csont reszorpció markerének, a CTx-nek a vizeletben lévő koncentrációja (C-terminális telopeptid, mely I típusú kollagénből szabadul fel) szignifikánsan csökkent az ibandronsav csoportban a placebóhoz hasonlítva. Ez a csökkenés a vizelet CTx szintjében szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatásossági végpont SMPR-rel [Kendall-tau-b (p <0,001)]. A szekunder hatásossági eredményeket foglalja össze a 3. táblázat. 3. táblázat Szekunder hatásossági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) Placebo n = 277 50 mg ibandronsav n = 287 p-érték Csontfájdalom* 0,20 -0,10 p = 0,001 Analgetikum fogyasztás* 0,85 0,60 p = 0,019 Életminőség* -26,8 -8,3 p = 0,032 WHO teljesítmény pontszám* 0,54 0,33 p = 0,008 Vizelet CTx** 10,95 -77,32 p = 0,001 *Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig **Median változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. A maximális plazmakoncentrációt 0,5 - 2 óra alatt éri el (median 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság 0,6%. A felszívódás mértékét befolyásolja, ha étellel vagy itallal (kivéve a tiszta vizet) veszik be. A biológiai hasznosíthatóság 90%-kal csökken az éhezés állapotában történő bevételhez hasonlítva, ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biológiai hasznosíthatóság kb. 30%-kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökkent, ha az ibandronsavat tartalmazó tablettát standard étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott, hogy a tablettát egy éjszakán át történő éhezés után (minimum 6 óra) vegye be a beteg, és még legalább 30 percig tovább éhezzen a tabletta bevétele után (lásd 4.2 pont). Eloszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberben a látszólagos terminális eloszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 - 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű. Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (40 - 50% a becslések szerint), a fennmaradó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül. A megfigyelt látszólagos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a látszólagos terminális felezési idő általában 10 - 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3, ill. 8 órán belül érte el, intravénás, ill. orális adás után. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 - 160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 - 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin-clearance-szel. A valóságos össz- és renális clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges populációknál Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőknél és férfiaknál hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (CLcr ? 30 ml/perc), akik napi 10 mg orális ibandronsav kezelést kaptak 21 napig, 2 - 3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint normális vesefunkciójú betegeknél (CLcr ? 80 ml/perc). Az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/percre csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perccel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ? 50 ml/perc és <80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (CLcr ? 30 ml/perc és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) Nincsenek májkárosodott betegektől nyert, ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem szükséges a dózist módosítani a betegeknél. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor, melyet figyelembe kell venni (lásd a "Vesekárosodásban szenvedő betegek" című bekezdést). Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont) Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás: Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket. A genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás: Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányokon és nyulakon. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ennél a gyógyszercsoportnál (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Ibandronate Pharmacenter 50 mg filmtabletta buborékcsomagolása (típusa: PVC/PVdC//Al) 28 vagy 84 darab filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor u. 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22839/01 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22839/02 84× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 18. 12 OGYÉI/49878/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert, ezért az Ibandronate Pharmacenter nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ibandronate Pharmacenter nem adható szoptatás esetén. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
