Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Hüvelytabletta. Halvány bézs színű, pettyes, ovális, enyhén domború felületű tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMagnaPharm Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Min. 10 M csíra Lactobacillus acidophilus (50,0 mg Lactobacillus acidophilus lyophilisatum formájában) és 0,03 mg ösztriol hüvelytablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - A lactobacillus flóra helyreállítása antiinfektív vagy kemoterápiás szerrel történt helyi és/vagy szisztémás kezelés után; - A menopauza alatt vagy után kialakuló ösztrogénhiány következtében fellépő atrófiás hüvelygyulladás vagy szisztémás hormonpótló terápia kísérő gyógyszerelése; További lehetséges alkalmazása a kiújuló hüvelyi fertőzések megelőző kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Helyreállító kezelés, kiújuló hüvelyi fertőzések: Napi 1-2 hüvelytabletta 6-12 napig. A hüvelytablettát esténként lefekvés előtt kell felhelyezni mélyen a hüvelybe. Ehhez legjobb hátra dőlni, miközben lábait a beteg enyhén behajlított helyzetben tartja. A kezelést a menstruáció ideje alatt abba kell hagyni, majd újra kell kezdeni. Atrófiás hüvelygyulladás: Atrófiás hüvelygyulladás esetében az ajánlott adag napi 1 hüvelytabletta a kezelés első hetében, majd heti 1-2 tabletta fenntartó adagként. Ha a hüvely nagyon száraz, a hüvelytablettát felhelyezés előtt meg lehet nedvesíteni egy kis csapvízzel. A posztmenopauzális tünetek kezelésének során a legalacsonyabb hatékony dózist javasolt alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd 4.4 pont). Ha egy adag kimarad, folytatni kell a kezelést az előírásnak megfelelően. Különleges betegcsoportok: Idősek A dózis módosítása az életkor miatt nem szükséges. Gyermekek és serdülők A Gynoflor alkalmazása menarche előtti lányoknál ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Már menstruáló lányoknál a felnőtteknél javasolt adagolás alkalmazható, ha szükséges. Vesekárosodás: A Gynoflor alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, de a dózis módosítása valószínűleg nem szükséges. Májkárosodás: A Gynoflor alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A többi nemi hormonhoz hasonlóan a Gynoflor súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ismert, korábban igazolt vagy feltételezett emlőrák. - Ismert vagy feltételezett ösztrogén-függő malignus daganatok (endometrium karcinóma). - Diagnosztizálatlan hüvelyi vérzés. - Kezeletlen endometrium hiperplázia. - Korábbi vagy aktuális vénás tromboembólia (mélyvénás thrombosis, tüdő embólia). - Ismert thrombophilia (pl. protein C, protein S vagy antitrombin hiány, lásd 4.4 pont). - Aktív vagy a közelmúltban lezajlott artériás tromboembóliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). - Akut májbetegség, vagy a kórtörténetben szereplő májbetegség, a májfunkciós értékek normalizálódásáig. - Porphyria. - Súlyos gyulladással és infiltrátumokkal járó vaginitis. - A Gynoflor pubertás előtt lévő lányoknál nem alkalmazható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Gynoflor csak kis mennyiségű ösztradiolt tartalmaz és ennek csak kis része szívódik fel. A készítmény rövid ideig (legfeljebb 6-12 napig) tartó alkalmazása csak kismértékű kockázatot jelent súlyos májkárosodásban, vesekárosodásban vagy szívműködési zavarban, epilepsziában vagy migrénben (illetve ha ezek szerepelnek a kórtörténetben), hypertoniában, diabetesben, porphyriában és hyperlipidaemiában. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre, akiknél a koraterhességben súlyos pruritus, terhességi herpesz jelentkezik vagy recidivál az otosclerosis, illetve akiknek a kórtörténetében thrombophlebitis vagy tromboembóliás esemény szerepel. Azonban a fenti állapotok bármelyikének rosszabbodása esetén a Gynoflor alkalmazását abba kell hagyni. Ha az alkalmazás során kóros hüvelyi vérzés jelentkezik, szintén abba kell hagyni az alkalmazást. Gynoflor hosszú távú alkalmazása során a következő további figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. A posztmenopauzális tünetek kezelése során a lokális ösztrogénkezelést csak az életminőséget rontó tünetek esetében szabad elkezdeni. Minden esetben gondosan kell mérlegelni a kockázatokat és a kezelés előnyeit, legalább évenkénti rendszerességgel, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előnyök felülmúlják a kockázatokat. A korai menopauza hormonpótló kezelésével összefüggő kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. Mivel a fiatalabb nőknél az abszolút kockázat alacsony, a haszon/kockázat arány ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint idősebb nőknél. Orvosi vizsgálat /utánkövetés A kezelés elkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes személyes és családi anamnézist. Ennek, valamint az ellenjavallatoknak és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetéseknek kell irányítania a fizikális vizsgálatot (ami magában foglalja a kismedence és az emlők vizsgálatát is). A kezelés alatt rendszeres ellenőrzés javasolt egyénileg meghatározott gyakorisággal és jelleggel. A nők figyelmét fel kell hívni, hogy az emlőjükben észlelt változásokat jelentsék kezelőorvosuknak vagy a nővérnek (lásd "Emlőrák" lent). A megfelelő képalkotó vizsgálatokat, pl. mammográfiát kell végezni az érvényben lévő szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyéni klinikai szükségletek alapján módosítva. Felügyeletet igénylő állapotok A posztmenopauzában lévő, hüvely atrófia miatt Gynoflor fenntartó kezelést kapó betegeket szorosan kell ellenőrizni. Ha a következő állapotok bármelyike fennáll, korábban fennállt és/vagy romlott a terhesség vagy a korábbi hormonpótló kezelés során, a beteget szorosan kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak a Gynoflor kezelés alatt: - Leiomyoma (mióma) vagy endometriosis - Tromboembóliás betegségek kockázati tényezői (lásd lent) - Ösztrogén-függő daganatok kockázati tényezői, pl. emlőrák első fokú rokonoknál - Magas vérnyomás - Májbetegség (pl. máj adenoma) - Cukorbetegség érrendszeri érintettséggel vagy anélkül - Epekövesség - Migrén vagy súlyos fejfájás - Szisztémás lupus erythematosus - Endometrium hiperplázia a kórtörténetben (lásd lent) - Epilepszia - Asthma - Otosclerosis A kezelést azonnal le kell állítani a következő esetekben: A kezelést le kell állítani, ha ellenjavallat merül fel, valamint a következő állapotokban: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása - A vérnyomás jelentős emelkedése - Újonnan kialakuló migrén-típusú fejfájás Endometrium hiperplázia Intakt uterus esetén fokozott az endometrium hiperplázia és karcinóma kockázata szisztémás ösztrogén önmagában történő, tartós adása esetén. A Gynoflor esetében, aminek a szisztémás ösztrogén expozíciója a normál posztmenopauzális tartományon belül van, nem javasolt a progeszteron kiegészítés. A hosszú távon (egy éven túl) vagy ismételten alkalmazott lokális hüvelyi ösztrogénalkalmazás endometriális biztonságossága bizonytalan. Ezért a kezelés szükségességét ismétlés esetén legalább évenként mérlegelni kell. Az ösztrogén stimuláció a reziduális endometrium szigetek premalignus vagy malignus átalakulását okozhatja. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a készítményt olyan nőknél alkalmazzák, akiknél endometriosis miatt hysterectomia történt, különösen akkor, ha ismert, hogy reziduális endometriosisuk van. Ha a kezelés alatt vérzés vagy pecsételés jelentkezik, keresni kell annak okát, ennek során endometrium biopsziára is szükség lehet az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárására. A szisztémás hormonpótló kezeléssel a következő kockázatok lehetnek összefüggésben, amelyek kisebb mértékben a Gynoflor-ra is vonatkoznak, aminek a szisztémás ösztrogén expozíciója a normál posztmenopauzális tartományon belül van. Azonban ezeket a kockázatokat figyelembe kell venni a Gynoflor tartós vagy ismételt alkalmazása esetén. Emlőrák Egy nagy meta-analízis epidemiológiai bizonyítékai arra utalnak, hogy azoknál a nőknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepel emlőrák, az alacsony dózisú, hüvelyben alkalmazott ösztrogének nem fokozzák az emlőrák kockázatát. Nem ismert, hogy az alacsony dózisú, hüvelyben alkalmazott ösztrogén elősegíti-e az emlőrák kiújulását. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkábban fordul elő, mint az emlőrák. Egy nagy meta-analízis epidemiológiai bizonyítékai arra utalnak, hogy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél ennek mérsékelten nő a kockázata, ami 5 éves használat után észlelhető, és a kezelés leállítása után a kockázat csökken. Vénás tromboembólia Szisztémás hormonpótló kezelés során 1,3-3-szorosára nő a vénás tromboembólia (VTE) (azaz mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) kialakulásának kockázata. Ezeknek az eseményeknek az előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első éve során, mint később (lásd 4.8 pont). Ismerten thrombophiliás állapotban lévő betegeknél fokozott a VTE kockázata, és a hormonpótló kezelés fokozza ezt a kockázatot. Ezért a hormonpótló kezelés ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Általánosságban a VTE kockázati tényezői az ösztrogén, az idősebb életkor, nagy műtét, tartós immobilizáció, túlsúly (BMI > 30 kg/m2), terhesség/szülés utáni időszak, szisztémás lupus erythematosous (SLE) és a daganatos betegség. Nincs egyetértés a visszeresség lehetséges szerepére vonatkozóan a VTE kialakulásában. Mint minden posztoperatív betegnél, a műtétet követően mérlegelni kell a profilaktikus eljárásokat a VTE megelőzésére. Ha elektív műtétet követően tartós immobilizáció várható, a műtét előtt 4-6 héttel le kell állítani a hormonpótló kezelést. A kezelés a beteg teljes mobilizációjáig nem kezdhető újra. Azoknál a nőknél, akiknek a saját kórtörténetében nem szerepel VTE, de az első fokú rokonaiknál fiatal korban igen, alapos tanácsadás után javasolni kell a szűrővizsgálatok elvégzését, azok korlátainak kiemelése mellett (a szűrővizsgálatok a thrombophiliás zavarok csak egy részét mutatják ki). Olyan thrombophiliás zavar azonosítása esetén, ami családtagnál trombózist okozott, vagy ha a defektus súlyos (pl. antitrombin, protein S vagy protein C hiány vagy a defektusok kombinációja), a hormonpótló kezelés ellenjavallt. A krónikusan antikoagulált nőknél gondosan kell mérlegelni a hormonpótló kezelés előny/kockázat arányát. Ha a kezelés elkezdését követően VTE alakul ki, a készítmény alkalmazását le kell állítani. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha tromboembóliára utaló tüneteket észlelnek (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés). Koszorúér betegség Önmagában alkalmazott ösztrogén A randomizált kontrollos adatok alapján a koszorúér betegség kockázata nem nőtt szisztémás, csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést alkalmazó, hysterectomizált nőknél. Ischaemiás stroke A szisztémás, csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén akár 1,5-szeresére is nőhet az ischaemiás stroke kockázata. A relatív kockázat nem nő az életkorral vagy a menopauza óta eltelt idővel. Azonban mivel az alap stroke kockázat erősen életkor-függő, a stroke kockázata a hormonpótló kezelést alkalmazó nőknél az életkorral nő (lásd 4.8. pont). Egyéb állapotok Az ösztrogének folyadék visszatartást okozhatnak, ezért a szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek gondos megfigyelése javasolt. Fennálló hypertrigliceridaemia esetén a betegeket szorosan kell követni az ösztrogénpótló vagy hormonpótló kezelésé alatt, mivel ritkán előfordult a plazma triglicerid értékek jelentős, pancreatitist okozó emelkedése az ösztrogénkezelés során. Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogének emelik a thyroidea-kötő globulin (TBG) szintjét, ami a proteinhez kötött jóddal (PBI) mért keringő össz pajzsmirigy szintek, (oszlop vagy radioimmunoassay-vel mért) T4 szintek vagy (radioimmunoassay-vel mért) T3 szintek emelkedéséhez vezet. A T3 rezin felvétel csökken, ami az emelkedett TBG-re utal. A szabad T4 és T3 értékek változatlanok. Egyéb kötőfehérjék szintje is megnőhet a szérumban, pl. kortioid-kötő globulin (CBG), szexhormon-kötő globulin (SHBG), ami emelkedett keringő kortikoszteroid, illetve nemi hormon szintekhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonok szintje változatlan marad. Egyéb plazmafehérje szintje is nőhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-1 antitripszin, cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív működéseket. Van arra vonatkozó adat, hogy a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést 65 éves koruk után kezdő nőknél nő a demencia valószínűségének kockázata. GPT májenzim-szint emelkedés Klinikai vizsgálatok során, azoknál a betegeknél, akiknél hepatitis C vírus (HCV) kezelésére ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral vagy anélkül alkalmaztak, szignifikánsan több esetben fordult elő a normálérték felső határát 5-ször meghaladó GPT (glutamát-pirivát-transzamináz [ALAT] májenzimszint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket (mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Emellett a glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt betegek körében is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azoknál nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert (pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót) szedtek. Azoknál a nőknél, akik etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmaztak, hasonló GPT- szint emelkedés volt, mint azoknál, akik nem kaptak ösztrogéneket; bár ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia (dazabuvirral vagy anélkül) és a Gynoflor együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. Lásd 4.5 pont. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Gynoflor nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Hüvelyi túladagolást követően mellékhatásokat nem figyeltek meg. Egyszerűen emelkedik a laktobacillusok száma a hüvely környezetében. Ez azonban a készítménytől elvárt hatás. Az ösztriol vonatkozásában a szérum koncentráció átmeneti emelkedése lehetséges. Szisztémás hatás általában nem észlelhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Lactobacillus acidophilus számos olyan gyógyszerre érzékeny, melyek a fertőzésekkel szemben hatásosak. Ezen gyógyszerekkel folytatott egyidejű (helyi vagy általános) alkalmazás esetén a Gynoflor hatása csökken. A hüvelyi alkalmazásnak és a minimális szisztémás abszorpciónak köszönhetően nem valószínű, hogy a Gynoflor-ral bármilyen klinikailag jelentős interakció kialakulna. Azonban az egyéb, hüvelyben alkalmazott helyi készítményekkel kialakuló interakció lehetőségét figyelembe kell venni. Nem állnak rendelkezésre vizsgálatok a Gynoflor hüvelytabletta és a latex készítmények (pl. kondom, pesszárium, stb.) közötti lehetséges kölcsönhatásra vonatkozóan. Elővigyázatosságként, más fogamzásgátló módszer használata javasolt a Gynoflor alkalmazása alatt és a kezelés leállítását követő első néhány napban. Farmakodinámiás interakciók A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs gyógyszerterápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Gynoflor együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont). A hüvelyi adagolás során elkerülhető a májban kialakuló first-pass effektus, így a vaginálisan alkalmazott ösztrogénekre kevésbé lehetnek hatással az enziminduktorok, mint az orális hormonkészítményekre. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Gynoflor-ral végzett klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint adjuk meg, a következő gyakorisági kategóriák szerint: Szervrendszer (MedRA SOC szerint) Nem gyakori mellékhatások >1/1000, <1/100 Ritka mellékhatások >1/10 000, <1/1000 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Viszketés a szeméremtesten-hüvelyben, hüvelyi folyás, égő érzés a szeméremtesten-hüvelyben (különösen a kezelés kezdetén) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Hüvelygyulladás Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció pirossággal és viszketéssel Véletlen orális alkalmazást követően negatív szájüregi hatásokat nem figyeltek meg. A szisztémás hormonpótló kezeléssel kapcsolat, a gyógyszerosztályra jellemző hatások A szisztémás hormonpótló kezelést a következő kockázatokkal hozták összefüggésbe, és amelyek a hüvelyi alkalmazású ösztrogén készítményekre csak kisebb mértékben alkalmazhatók, mivel ezek szisztémás ösztrogén expozíciója a normál posztmenopauzális tartományon belül marad. Petefészekrák A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazása kismértékben növeli a petefészekrák diagnosztizálásának kockázatát (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat meta-analízise a petefészekrák fokozott kockázatát jelentette az aktuálisan hormonpótló kezelést alkalmazó nőknél azokkal összehasonlítva, akik sosem alkalmaztak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI 1,31-1,56). Az 50-54 éves, 5 éve hormonpótló kezelést alkalmazó nőknél ez körülbelül 1 extra esetet eredményez 2000 használónként. Az 50-54 év közötti, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőknél 2000 nőből körülbelül 2-nél diagnosztizálnak petefészekrákot 5 év alatt. A vénás tromboembólia kockázata A szisztémás hormonpótló kezelés 1,3-3-szorosára növeli a vénás tromboembólia (VTE) (azaz mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) kialakulásának relatív kockázatát. Ezeknek az eseményeknek az előfordulása a legvalószínűbb a hormonpótló kezelés első éve során (lásd 4.4 pont). Bemutatjuk a WHI vizsgálatok eredményeit: WHI vizsgálatok - A VTE kockázatemelkedése 5 éves alkalmazás során Korcsoport (évek) Incidencia 1000 nőként a placebo karon 5 év alatt Kockázati arány és 95%-os CI Esetszám emelkedés 1000 hormonpótló kezelést alkalmazónként Csak ösztrogént tartalmazó orális készítmény * 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10) *a vizsgálatban résztvevő, uterus nélküli nők Az ischaemiás stroke kockázata A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazása 1,5-szeresére növeli az ischaemiás stroke relatív kockázatát. A vérzéses stroke kockázata nem fokozott a hormonpótló kezelés alatt. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás hosszúságától, de mivel a kiindulási kockázat életkorfüggő, a hormonpótló kezelést alkalmazó nőknél fokozott a stroke általános kockázata, lásd 4.4 pont. WHI vizsgálatok kombinált - Az ischaemiás stroke kockázatemelkedése *5 éves alkalmazás során Korcsoport (évek) Incidencia 1000 nőként a placebo karon 5 év alatt Kockázati arány és 95%-osCI Esetszám emelkedés 1000 hormonpótló kezelést alkalmazónként 5 év alatt 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * nem volt különbség ischaemiás és haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hüvelyi terápiás szer, nőgyógyászatban használt fertőzés elleni szerek és antiszeptikumok ATC kód: G01AX99, G03CC06 Hatásmechanizmus A Gynoflor-nak egyedi, kettős hatásmechanizmusa van. A Gynoflor-ban lévő ösztriol stimulálja a hüvelyhám proliferációját és érését, és ez a hüvelyváladékban lévő glikogén és glikogén melléktermékek mennyiségének növekedését eredményezi. A glikogén és melléktermékei tápanyagforrást jelentenek a laktobacillusoknak és az ösztriol elősegíti a laktobacillusok hüvelyhámhoz történő tapadását. A Lactobacillus acidophilus tejsavra bontja a glikogént és melléktermékeit, ami segít fenntartani a normál hüvelyi pH-t (4,5 alatt) és egészséges hüvelyi ökoszisztémát hoz létre. A Lactobacillus az egészséges hüvelyben természetes körülmények között lakó baktériumfaj. A laktobacillusok olyan nem patogén baktériumok, amelyek gátolják a patogén mikroorganizmusok kolonizációját és növekedését a hüvelyben. A hüvelyhámban tárolt glikogént tejsavvá fermentálják. Ez savas környezetet eredményez (pH 3,8 - 4,5), ami kedvezőtlen körülményeket teremt a patogén mikroorganizmusok kolonizációjának és növekedésének, és optimális közeget biztosít a laktobacillusok szaporodásának. A tejsavon kívül a lactobacillusok hidrogén-peroxidot és bakteriocineket termelnek, amik szintén gátolják a patogén mikroorganizmusok növekedését. Az ösztriol egy endogén ösztrogén hormon, ami természetesen is előfordul az emberi szervezetben, és az ösztradiol és ösztron fő metabolitja. Az ösztriol nem tud ösztradiollá és ösztronná alakulni. Az ösztriol egy rövid hatású ösztrogén, az összes természetes ösztrogén közül ez kötődik a legrövidebb ideig a receptorhoz (körülbelül az ösztradiol kötődésének egytizedéig). Az ösztrogének az ösztrogénre érzékeny szövetekben található sejtmagokban lévő ösztrogén receptorokhoz, DNS-kötő fehérjékhez kötődve hatnak, és meghatározott számú gén transzkripcióját szabályozzák. Valamennyi ösztrogénhatás, az úgy nevezett korai hatás, megfigyelhető egyszeri ösztriol alkalmazás után is, míg a késői hatások csak a célszervekben hosszabb retenciós idővel rendelkező ösztradiol esetében észlelhetők, de ösztriol esetében nem. Farmakodinámiás hatások A Gynoflor terápiás koncepciója, hogy helyreállítsa az egészséges hüvelyhámot és a fiziológiás laktobacillus flórát, és visszaállítsa az atrófia és fertőzések elleni természetes védekező mechanizmusokat az ösztriolt és Lactobacillus acidophilus-t tartalmazó tabletta lokális alkalmazásával. A hüvelyi laktobacillus flóra zavara vagy károsodása leggyakrabban az ösztrogén szintek ingadozása, anti-infektív szerrel végzett lokális vagy szisztémás kezelés, súlyos szisztémás betegségek, nem megfelelő higiénés eljárások és hüvelyi fertőzések miatt jön létre. A nem fiziológiás hüvelyi környezetben a laktobacillusok száma csökken, vagy akár hiányozhatnak is, és így a védő funkciójuk nem biztosított. A Gynoflor-ban lévő ösztriol biztosítja a hüvelyhám proliferációját és érését. A jól proliferált és érett hüvelyhám fiziológiás barrierként működik és glikogént tárol, ami a laktobacillusok tápanyaga. Hormonális zavar esetén, ami gyakrabban figyelhető meg a kor előrehaladtával, a hüvelyhám károsodik és a glikogén tartalma csökken. A hüvelyi fertőzések szintén a hüvelyhám károsodásához vezethetnek. Az exogén ösztriol, még a Gynoflor-ban található nagyon alacsony mennyiségben is javítja a hám proliferációját és érését, és így optimális feltételeket teremt a hüvelyi laktobacillus flóra helyreállításához. A Gynoflor-ban lévő L. acidophilus helyreállítja az egészséges hüvelyi laktobacillus flórát az atrófia, fertőzés vagy anti-infektív szer alkalmazása miatt kialakult dysbiosis esetén. A L. acidophilus olyan anyagokat termel, mint a tejsav és hidrogén-peroxid, amik gátolják a patogén mikroorganizmusok szaporodását. Azonkívül, a L. acidophilus képes a hüvelyhámhoz kötődni, és ezzel megakadályozza a patogének kolonizációját. A Lactobacillus acidophilus és az ösztriol lokálisan, a hüvelyben fejtik ki hatásukat. A hüvelytabletta gyártása során használt laktózt szintén tejsavvá alakíthatják a tejsavbaktériumok. A tejsavbaktériumok szaporodása és a hüvelyflóra kolonizációja ezekkel a baktériumokkal már a Gynoflor első alkalmazását követően megkezdődik. Klinikai hatásosság Posztmenopauzában lévő, hüvelyatrófiás tüneteket mutató nőknél Gynoflorral végzett klinikai vizsgálatok a tünetek, a hüvelyi érési index (vaginal maturation index, VMI) és a laktobacillus flóra szignifikáns javulását igazolták. Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 12 napon át, napi egyszer Gynoflor-ral (n=44) vagy placebóval (n=43) kezeltek posztmenopauzában lévő nőket, majd ezt a szakaszt egy nyílt fenntartó szakasz követte, amikor a Gynoflor-t hetente kétszer alkalmazták 12 héten át (n=87). A VMI szignifikánsan nőtt a Gynoflor esetében (35,2%) a placebóhoz képest (9,9%, p<0,001). A mérsékelt vagy súlyos hüvelyszárazságban szenvedő nők aránya szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent és a tejsavbaktérium fokozat is szignifikánsan javult a Gynoflor esetében a placebóhoz viszonyítva (p<0,001). A fenntartó heti 2 Gynoflor tabletta elégséges volt a javult érés fenntartására és a szimptómás hüvely atrófia kialakulásának megelőzésére. Egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban 48 posztmenopauzában lévő, atrófiás hüvelygyulladásban szenvedő nőt kezeltek 12 napon át naponta Gynoflor-ral vagy nagy dózisú (0,5 mg) hüvelyben alkalmazott ösztriollal. A tünetek, az epiteliális proliferáció és a hüvelyi pH hasonló mértékben javultak a két csoportban. Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálatba összesen 360 pre- és posztmenopauzában lévő, hüvelyi fertőzésben szenvedő nőt vontak be. Először mindegyik nő anti-infektív kezelést kapott, majd 2:1 arányban randomizálták őket 6 napon át (premenopauza esetén) vagy 12 napon át (posztmenopauza esetén) naponta egyszer Gynoflor-t vagy placebót kapó csoportba. A normál flóra index (NFI), amit a laktobacillusok, patogének, fehérvérsejtek száma és a hüvelyi pH határoz meg, szignifikánsan jobban javult Gynoflor esetében, a placebóval összehasonlítva (p<0,005). Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 32 posztmenopauzában lévő, bakteriális vaginosissal diagnosztizált nő kapott Gynoflor-t vagy placebót 6 napon át. A Gynoflor csoportban a nők 77%-a gyógyult meg a kezelést követően, szemben a placebocsoportban észlelt 25%-kal (p<0,05). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ahogy a hüvelytabletta érintkezik a hüvelyváladékkal, a tabletta elkezd szétesni, és a Lactobacillus acidophilus valamint az ösztriol felszabadul. In vitro kísérletek kimutatták, hogy a Lactobacillus acidophilus anyagcseréje beindul, és ez néhány órán belül a pH csökkenését okozza. Az ösztriol által kiváltott pozitív ösztrogén hatás szintén gyorsan észlelhető, és a hüvelyhám proliferációja és érési állapota a kezelés során progresszíven javul (6-12 nap). Az alacsony ösztriol dózis (0,03 mg), a lokális alkalmazás és a korlátozott abszorpció miatt az ösztriol nem kumulálódik és a szisztémás ösztrogén hatása nagyon valószínűtlen. Felszívódás A Gynoflor-ban lévő ösztriol felszívódását egészséges, posztmenopauzában lévő, atrófiás hámú nőknél vizsgálták. A Gynoflor egyszeri hüvelyi alkalmazását követően a kiindulási érték fölé emelkedett a plazma konjugálatlan (biológiailag aktív) formájának plazmakoncentrációja, és a maximális ösztriol koncentráció 5 óra után alakult ki. 8 óra után a konjugálatlan ösztriol plazma koncentrációja már nem volt emelkedett. 12 napos, napi egyszeri kezelés után egy dózisnyi Gynoflor jelentősen kisebb mértékben, 2,3 pg/ml-rel (a kiindulási értéket kivonva) emelte a konjugálatlan ösztriol csúcs plazma koncentrációját, ami csaknem megkülönböztethetetlen volt a kiindulási érték normál tartományától. A 12 napos kezelés során az ösztriol kumulációját nem figyelték meg. A Gynoflor ismételt alkalmazása után mért plazma koncentrációk a konjugálatlan ösztriol endogén, posztmenopauzális plazma szintjeinek normál tartományába estek. A Gynoflor-ban lévő ösztriol felszívódását 16, súlyos hüvely atrófia miatt nem-szteroid aromatáz-gátló szert kapó nőnél vizsgálták. A nők napi 1 Gynoflor tablettát alkalmaztak 28 napon át, majd fenntartó kezelésként heti 3 tablettát 8 héten keresztül. A farmakokinetikai paramétereket az 1. és 28. napon, az adagolás előtti (pre-dózis) értékeket az 56. és 84. napon vizsgálták. A kiindulási értékkel összehasonlítva a szérum E1 (ösztron) és E2 (ösztradiol) szintje nem nőtt egyetlen nőnél sem a hüvelyi alkalmazás során. A szérum E3 (ösztriol) átmenetileg emelkedett az első alkalmazást követően a 16 nőből 15-nél, az átlagos cmax 104,5 pg/ml volt, és az alkalmazás után 2-3 órával volt mérhető. 4 hét után a szérum E3 mérsékleten emelkedett volt 8 nőnél, a cmax 15,8 pg/ml volt. Az ösztriol kumulációját nem figyelték meg. Eloszlás Az exogén ösztrogének eloszlása az endogén ösztrogénekéhez hasonló. Az ösztrogének az egész szervezetben eloszlanak és általában nagyobb koncentrációban találhatók meg a nemi hormon célszervekben. Az ösztrogén a szervezetben nagyrészt nemi hormonkötő globulinhoz (SHBG) és albuminhoz kötődve kering. Biotranszformáció Az ösztriol fő metabolitjai a 16?-glükuronid, 3-glükuronid, 3-szulfát és 3-szulfát-16-glükuronid, amelyek a vérben nagy koncentrációban keringenek; ezek a konjugátumok farmakológiailag inaktívak. Elimináció Az ösztriol eliminációs felezési ideje 9-10 óra. Az ösztriol több mint 95%-a a vizelettel ürül, döntően glükuronid formájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hüvelyi úton alkalmazott gyógyszer esetében két toxikológiai szempontot kell figyelembe venni: a lokális toleranciát és az összetevők felszívódása miatti szisztémás toxicitás lehetőségét. A laktobacillusok az egészséges emberi hüvelyben a domináns mikroorganizmusok, és nem tekintik őket patogénnek. Emiatt ezeknek a baktériumoknak a hüvelybe történő bejutása várhatóan nem okoz helyi irritációt vagy hámkárosodást. Az ösztriol egy szteroid nemi hormon, amely szinte kizárólag az emberekben található meg. Következésképpen az állatkísérletek adatainak emberre történő extrapolálásának nem sok értelme van. Állatkísérletek (Wistar patkányok) eredményei kimutatták, hogy csak az ösztriol nagy dózisa vezethet a hím magzat feminizálódásához. Figyelembe véve a Gynoflor nagyon alacsony ösztriol tartalmát, akut vagy krónikus toxicitás nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6 db, ill. 12 db hüvelytabletta PVC/PE/PVdC-alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélkül) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN), 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A Gynoflor 1-2 héten át szobahőmérsékleten történő tárolása nem befolyásolja a hatékonyságát. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MagnaPharm Hungary Kft. 1119 Budapest, Fehérvári út 97-99., 4.emelet Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-5910/01 6 × OGYI-T-5910/02 12 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2007. október 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 31. 11 OGYÉI/36724/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Gynoflor hüvelytabletta terhesség és szoptatás idején alkalmazható. A Gynoflor terhesség alatt az előnyök és kockázatok gondos orvosi mérlegelése után adható. Korlátozott számú (159) terhességre vonatkozó adat alapján az ösztriol és a Lactobacillus acidophilus nincs káros hatással a terhességre vagy a magzat, illetve az újszülött egészségére. Továbbá, a Gynoflor hüvelytablettát több mint 15 éve alkalmazzák anélkül, hogy bármilyen káros mellékhatást észleltek volna. Állatkísérletekben az ösztriol káros mellékhatásait észlelték hím magzatokban (lásd 5.3 pont). Azonban az ösztriol humán specifikus nemi hormon, és nem található meg más emlős fajokban. Ezért az állatokon végzett kísérletek toxikológiai adatai csak korlátozott értékűek, és nem extrapolálhatóak emberre. A készítmény ösztriol tartalma nagyon csekély. Nem terhes nőkben kimutatták, hogy a Gynoflor első adagja után a plazma ösztriol-koncentrációja átmenetileg emelkedik, majd a 12. adag után már nem észleltek koncentrációnövekedést. Ismételt adagolás után az ösztriol plazma-koncentrációja a menopauza utáni nőkre jellemző élettani tartományon belül található. Továbbá, terhesség idején az anyai ösztriol-plazmakoncentráció körülbelül 1000-szeresére emelkedik a nem terhes nőkéhez képest. | 
