Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Halvány piros színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "CIL+", alatta "5+12.5" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy filmtabletta tartalma: 5 mg vízmentes cilazaprilnak megfelelő 5,22 mg cilazapril és 12,5 mg hidroklorotiazid. Ismert hatású segédanyagok: 119,18 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, nátrium-sztearil-fumarát, hipromellóz 3 cP, talkum. Filmbevonat: hipromellóz 6 cP, titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Inhibace Plus a magas vérnyomás kezelése javasolt azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek vérnyomását a cilazapril önmagában nem megfelelően szabályozza. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Vesekárosodásban szenvedő betegek Ha súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek a cilazapril-kezelés kiegészítésére diuretikum adása is szükséges, tiazid helyett kacsdiuretikum választandó. Tehát súlyos vesekárosodás esetén az Inhibace Plus alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). Májcirrhosisban szenvedő betegek Mivel jelentős hypotonia fordulhat elő cirrhosisos betegeknél a szokásos adagban alkalmazott ACE-gátló kezelés során, az egyes komponensek óvatos dózis titrálása szükséges, ha cirrhosisos beteget cilazaprillal és hidroklorotiaziddal szükséges kezelni (lásd 4.4 pont). Időskorúak Klinikai vizsgálatokban az együtt adott cilazapril és hidroklorotiazid hatékonysága és tolerálhatósága hasonló volt mind időskorú, mind fiatalabb hypertoniás betegeken, bár a farmakokinetikai adatok alapján mindkét összetevő clearance-e alacsonyabb az idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A cilazapril és a hidroklorotiazid biztonságosságát és a hatékonyságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek megfelelően nincs adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Az Inhibace Plus adagja egy tabletta (5,0 mg cilazapril és 12,5 mg hidroklorotiazid) naponta egyszer. Mivel az étkezésnek nincs klinikailag szignifikáns hatása az abszorpcióra, az Inhibace Plus bevehető étkezés előtt vagy étkezés után is. Az adagot minden nap körülbelül azonos időben kell bevenni. A tablettát nem szabad összerágni vagy összetörni és mindig egy korty vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, más ACE-gátlókkal, más tiazid diuretikumokkal, vagy szulfonamid-származékokkal, szembeni túlérzékenység. - Korábbi angioödéma kifejlődése előző ACE-gátló-kezelés során. - Örökletes vagy idiopátiás angioödéma. - Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m2) vagy anuria. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Az Inhibace Plus egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2). (lásd 4.5 és 5.1 pont). - Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A cilazapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más olyan alternatív antihipertenzív-kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg, és szükség esetén más megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Hypotonia Az Inhibace Plus-kezelést csak azután szabad elkezdeni, hogy a két hatóanyagot a kombinált készítménnyel megegyező dózisban alkalmazva a beteg vérnyomása stabilizálódott. Az ACE-gátlók súlyos hypotoniát okozhatnak, főként a kezelés elején. Az első adag beadásakor leginkább azoknál a betegeknél alakulhat ki hypotonia, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivált, úgy mint renovaszkuláris hipertenzióban vagy más, renális hipoperfúziót okozó állapotokban, nátrium- vagy volumenvesztés vagy egyéb vazodilatátorokkal történő korábbi kezelés esetén. Ezek az állapotok egyszerre is fennállhatnak, különösen súlyos szívelégtelenségben. Hypotonia esetén a beteget hátára kell fektetni és volumennövelő kezelést kell alkalmazni. A cilazapril-kezelés folytatható a beteg volumenpótlása után, azonban kisebb adagban kell adni és ismétlődő hypotonia esetén abba kell hagyni. A kockázatnak kitett betegek kezelését orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni, alacsony kezdőadaggal és az adag óvatos emelésével. A diuretikus-kezelést, ha lehetséges, átmenetileg fel kell függeszteni. Hasonló óvatosság javasolt angina pectoris vagy cerebrovascularis betegség fennállása esetén, amely esetben a hypotonia myocardialis vagy agyi ischaemiát okozhat. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is),ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Az Inhibace Plus ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e <30 ml/perc/1,73 m2. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cilazapril adagját a kreatinin-clearance értékétől függően kell beállítani. A kálium és a kreatinin rutinszerű ellenőrzése beletartozik a vesekárosodott betegek szokásos orvosi ellátásába. Az ACE-gátlók renoprotektív hatása ugyan ismert, de reverzíbilis vesefunkció károsodást okozhatnak csökkent veseperfúzió esetén, amit okozhat kétoldali artéria renalis szűkület, súlyos pangásos szívelégtelenség, volumenvesztés, hyponatraemia vagy nagy dózisú diuretikumok, valamint NSAID-kezelés. Megelőző lépés lehet a diuretikumok elhagyása vagy átmeneti felfüggesztése, az ACE-gátlók nagyon alacsony kezdőadagja és óvatos dózistitrálása. Artéria renalis szűkület fennállása esetén a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása segít a veseperfúzió fenntartásában az efferens arteriola konstrikciója által. Tehát, az angiotenzin-II keletkezésének gátlása és valószínűleg a bradikinin termelés fokozódása is az efferens arteriola vazodilatációját okozza, amely a glomeruláris filtrációs nyomás csökkenéséhez vezet. A hypotonia tovább csökkenti a veseperfúziót (lásd 4.4 pont "Hypotonia"). Mint más, renin-angiotenzin rendszerre ható szerekkel történő kezelésnél, úgy a cilazapril-kezelés esetében is nagyobb a veseelégtelenség kockázata, beleértve az akut veseelégtelenséget is, olyan betegeknél, akiknél artéria renalis szűkület áll fenn. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni. Veseelégtelenség kialakulása esetén a kezelést meg kell szakítani. Túlérzékenység/angioödéma Az angioödémát összefüggésbe hozták az ACE-gátló-kezeléssel, 0,1-0,5% közötti jelentési gyakorisággal. Az ACE-gátlók miatt kialakuló angioödéma jelentkezhet ismétlődő arcduzzanat formájában, amely a gyógyszer elhagyásakor megszűnik, vagy akut orofaringeális ödéma és légúti elzáródás formájában, amely sürgős orvosi kezelést igényel és életveszélyes lehet. Egyik variánsa a belek angioödémája, amely általában a kezelés első 24-48 órájában alakul ki. Az angioödéma kockázata úgy tűnik nagyobb fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél. Fokozott lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél korábban ACE-gátló-kezeléstől függetlenül előfordult angioödéma. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a cilazapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A cilazapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy DPP-IV-gátlóval (pl. vildagliptinnal) történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy DPP-IV-gátló- (pl. vildagliptin)-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Inhibace Plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Anafilaxia Hemodialízis Anafilaxiás reakció előfordult olyan ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél, akiket nagy teljesítményű (high-flux) membránnal (pl. AN 69) dializálnak. Ezen betegeknél mérlegelni kell egy más típusú dialízis membrán vagy más csoportba tartozó antihipertenzív gyógyszer alkalmazását. Alacsony denzitású lipoprotein (LDL) aferezis Egyes ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél dextrán-szulfáttal végzett LDL aferezis alatt életveszélyes anafilaxiás reakció alakult ki. Ez megelőzhető, ha az aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést. Deszenzitizáció ACE-gátló-kezelés alatt álló betegeknél darázs- vagy méhméreggel történő deszenzitizáció során anafilaxiás reakció alakulhat ki. A cilazaprilt abba kell hagyni a deszenzitizációs-kezelés elkezdése előtt és nem szabad béta-blokkolóval helyettesíteni. Májbetegségek Egyes esetekben cilazaprillal kezelt betegeknél jelentették májfunkciós zavarok kialakulását, úgy mint emelkedett értékeket a májfunkciós tesztekben (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz, gamma-GT) és cholestaticus hepatitist, nekrózissal vagy anélkül. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság lép fel, vagy a májenzimek jelentősen emelkednek, az Inhibace Plus-kezelést abba kell hagyni és a beteg állapotát orvosilag megfelelően nyomon kell követni. A májcirrózisban (ami ascitesszel nem jár) szenvedő és antihipertenzív-kezelést igénylő betegeknél a cilazapril-kezelést alacsony adaggal kell elkezdeni és fokozott óvatossággal, mivel jelentős hypotonia alakulhat ki (lásd 4.2 pont). Ascites fennállása esetén a cilazapril alkalmazása nem javasolt. A tiazidok alkalmazása májcirrhosisos betegeknél a víz- és elektrolit-háztartásában bekövetkező kismértékű változás révén hepaticus encephalopathiát válthat ki. Vérképzőszervi betegségek Thrombocytopenia, neutropenia és agranulocytosis kialakulását hozták összefüggésbe tiazidokkal és ACE-gátlókkal. Agranulocytosist, különösen veseelégtelenségben vagy kollagén vascularis betegségben szenvedő betegeknél, ill. azoknál jelentettek, akik immunszuppresszív-kezelést kaptak. Ezeknél a betegeknél periódikusan ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Tiazidokkal történő kezelés során autoimmun haemolyticus anaemia előfordult. Szérum elektrolitok Az elektrolitokat és a vesefunkciót minden Inhibace Plus-szal kezelt betegnél monitorozni kell. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A tiazidok növelik a kálium ürítést és hypokalaemiát okozhatnak. Hypokalaemia előfordulhat az Inhibace Plus-t szedő betegeknél is, bár kisebb mértékben mint a tiazid-monoterápiával kezelt betegeknél. A tiazidok hyponatraemiát és dehidrációt is okozhatnak. A hyponatraemia kockázata nagyobb a nőknél, a hypokalaemiás betegeknél, vagy azoknál, akiknek nátrium/oldott anyag bevitele alacsony és az időseknél. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium ürítést és kalciumszint emelkedést okozhatnak, ezért a parathyreoid funkció vizsgálata előtt a tiazid-kezelést abba kell hagyni. Diabetes Diabeteses betegeknél az ACE-gátlók potenciálhatják az orális hipoglikémiás szerek vagy az inzulin vércukorszint csökkentő hatását, különösen vesekárosodott betegek esetén. A tiazidok ellensúlyozhatják az orális hipoglikémiás szerek vagy az inzulin vércukorszint csökkentő hatását és diabetest válthatnak ki a fokozott kockázatú betegeknél. Szorosan ellenőrizni kell a vércukorszintet az Inhibace Plus minden komponensével való kezelés megkezdése során. Egyéb metabolikus rendellenességek A tiazidok növelhetik a szérum húgysav szintjét és akut köszvényes rohamot idézhetnek elő. Ezért az Inhibace Plus-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél már előfordult köszvény. Az Inhibace Plus-t óvatosan kell alkalmazni porphyriás betegeknél. Műtétek/anesztézia ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a vérnyomáscsökkentő hatású anesztetikumok hypotoniát okozhatnak. Ezeknél a betegeknél a hypotoniát volumenbevitellel korrigálni lehet. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek, mint például a hidroklorotiazid, idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Aorta stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Obstruktív szívbetegségben szenvedő betegeknél (pl. mitralis stenosis, aorta stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia) az ACE-gátlók óvatosan alkalmazandók, mivel a szívből történő vérkiáramlás (cardiac output) nem tud megnövekedni olyan mértékben, hogy a szisztémás vazodilatációt kompenzálja és ez a súlyos hypotonia kockázatához vezethet. Az Inhibace Plus laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Inhibace Plus nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Etnikum Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása fekete bőrű betegeknél kisebb mértékű. Ezeknél a betegeknél az angioödéma kockázata is nagyobb. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés és fáradtság előfordulhat az Inhibace Plus-kezelés alatt (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Embereknél történő túladagolásról korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Tünetek Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavar, veseelégtelenség, hyperventilláció, tachycardia, palpitáció, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Fokozott kockázatnak kitett betegeknél (pl. prosztatamegnagyobbodás) a hidroklorotiazid túladagolás akut vizeletvisszatartást okozhat. Kezelés A javasolt kezelés Inhibace Plus túladagolás esetén 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldat intravénás infúzióban. Hypotonia esetén a beteget trendelenburg-helyzetbe kell helyezni. Amennyiben elérhető, az angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása is megfontolandó. Pacemaker-kezelés terápiarezisztens bradycardia esetén javasolt. Folyamatosan ellenőrizni kell az életjeleket, a szérum elektrolitokat és kreatinin koncentrációt. Szükség esetén a cilazaprilát, a cilazapril aktív formája az általános keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Főként a cilazaprillal összefüggő kölcsönhatások Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). A RAAS kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók együttes alkalmazásával abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók aliszkirennel való kombinációja ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél, és nem ajánlott más betegeknél (lásd 4.3 pont és 4.4 pont). Lítium A szérum lítium koncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedését jelentették a lítium ACE-gátlókkal történő együttadásakor. Tiazid diuretikumok együttadása emelheti a lítium toxicitás kockázatát és tovább növelheti az ACE-gátlók által már korábban megemelt lítium toxicitás kockázatát. A cilazapril lítiummal való együttadása nem ajánlott, de ha a kombináció adása szükségesnek bizonyul, a szérum lítium szinteket gondosan kell monitorozni. Egyéb vérnyomáscsökkentők Az Inhibace Plus-t egyéb vérnyomáscsökkentőkkel együtt adva additív hatás figyelhető meg. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók és a szérum káliumszint emelkedését előidéző készítmények Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes cilazaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a cilazapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a cilazapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt (például bizonyított hypokalaemia kezelése esetén), megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok) Korábbi, nagydózisú diuretikus-kezelés volumenvesztéshez és a hypotonia kialakulásának kockázatához vezethet a cilazapril-kezelés elkezdésekor (lásd 4.4 pont). A hypotensiv hatás csökkenthető a diuretikum elhagyásával, a volumen vagy sóbevitel fokozásával, vagy a cilazapril alacsony kezdőadagjával. Triciklusos antidepresszánsok / antipszichotikumok / anesztetikumok / narkotikumok Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása egyes anesztetikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és antipszichotikumokkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat napi 3 g vagy nagyobb dózisban Az ACE-gátlók nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (azaz acetilszalicilsav gyulladáscsökkentő adagolási sémában, COX-2-gátlók, és nem-szelektív NSAID-ok) való együttadásakor előfordulhat, hogy az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása mérséklődik. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatát eredményezheti, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét és a szérum káliumszint növekedését, különösen azoknál a betegeknél akiknél a vesefunkció már korábban is beszűkült volt. A kombináció alkalmazását megfelelő óvatossággal kell végezni, különösen idős betegek esetében. Biztosítani kell a betegek megfelelő folyadékbevitelét, és mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását a kombinációs terápia megkezdését követően, majd azután megfelelő időközönként. Szimpatomimetikus szerek A szimpatomimetikus szerek csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (pl. inzulin, orális antidiabetikumok) egyidejű alkalmazása a vércukorszint-csökkentő hatás fokozódásához és a hipoglikémia kockázatához vezethet. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben és vesekárosodott betegeknél jelentkezett. Az ACE-gátlók DPP-IV-gátló-kezeléssel (pl. vildagliptin) való egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Arany Nitritoid reakciókat (tünetei az arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) ritkán jelentettek olyan betegeknél, akik injekciós arany-kezelésben (nátrium aurothiomaleát) és egyidejű ACE-gátló kezelésben részesültek. Egyéb Nem figyeltek meg klinikailag fontos kölcsönhatást amikor a cilazaprilt digoxinnal, nitrátokkal, kumarin típusú antikoagulánsokkal és H2 receptor blokkolókkal együtt adták. Főként a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatások Digoxin Mivel tiazidok által kiváltott hipokalémia előfordulhat az Inhibace Plus-kezelés során, amely növelheti a digoxin-kezeléssel összefüggő arrhytmia kockázatát, a kálium-plazmaszint monitorozása javasolt. Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak A hipokalémia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak, úgy mint: * Ia. osztályba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) * III. osztályba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, defetilid, ibutilid) * Néhány antipszichotikum (pl. tioridazin, klórpromazin, trifluoperazin, szulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol) * Egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, halofantrin, ketanszerin, pentamidin, terfenadin) Nem depolarizáló izomrelaxánsok Nem depolarizáló izomrelaxánsokat nem szabad egyidejűleg alkalmazni az izom relaxációs hatás lehetséges felerősödése és meghosszabbodása miatt. Kalcium-sók és D-vitamin A hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása D-vitaminnal vagy kalcium-sókkal elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. Kolesztiramin/kolesztipol A kolesztiramin és kolesztipol csökkenti a hidroklorotiazid felszívódását. Antikolinerg szerek Antikolinerg szereg együttes alkalmazása (pl. atropin, biperiden) a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén növelheti a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Amantidin Az amantidin és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása növelheti az amantadin okozta mellékhatások kockázatát. Citotoxikus szerek (pl.: metotrexát, ciklofoszfamid) A hidroklorotiazidok és citotoxikus szerek együttes alkalmazása csökkentheti a citotoxikus gyógyszerek kiválasztódását és ezáltal növelhetik a mieloszuppresszió kialakulásának kockázatát. Jódtartalmú kontrasztanyagok A hidroklorotiazid által indukált dehidráció esetén fokozott az akut vesekárosodás kockázata, főként jódtartalmú kontrasztanyagok nagy dózisai esetén. Ciklosporin A ciklosporin és a hidroklorotiazid együttadása növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú szövődmények kockázatát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a) A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események, amelyeket az ACE-gátló monoterápiával kezelt betegeknél figyeltek meg a következők voltak: köhögés, bőrkiütés és vesefunkciós zavarok. A köhögés gyakoribb volt nőknél és nem-dohányzóknál. Ha a beteg tolerálja a köhögést, indokolt lehet a kezelés folytatása. Néhány esetben a dózis csökkentése segíthet. Az ACE-gátló monoterápiás kezelésben részesülő betegek kevesebb, mint 5%-ánál fordul elő olyan, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, amely a kezelés abbahagyásához vezetett. A leggyakoribb gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény, amelyet a tiazid monoterápiával kezelt betegeknél figyeltek meg, a szédülés volt. Néhány, a tiazid diuretikumokkal összefüggő biokémiai és metabolikus rendellenesség a cilazapril együttadásával valószínűleg csökkenthető. A tiazid monoterápiával kezelt betegek körülbelül 0,1%-ánál fordul elő olyan, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, amely a kezelés abbahagyásához vezetett. Az Inhibace Plus-kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulásának teljes kockázata hasonló a cilazapril monoterápiával kezelt betegeknél megfigyelt kockázathoz. b) A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatás-listát a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján állították össze és a cilazaprillal és/vagy más ACE-gátlóval önmagában, hidroklorotiaziddal és/vagy más tiazid-típusú diuretikumokkal önmagában és a kombinációval kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakoriságot az alapján becsülték meg, hogy az összesen 1097 beteget magába foglaló Inhibace Plus-szal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek mekkora hányada jelentette az adott mellékhatást. Azokat a mellékhatásokat, amelyeket nem az Inhibace Plus klinikai vizsgálataiban figyeltek meg, de valamelyik komponens monoterápiás alkalmazása során, vagy más ACE-gátlókkal vagy tiazid diuretikumokkal kapcsolatban jelentettek vagy a forgalomba hozatalt követően tapasztaltak, a 'nem gyakori' (<1/100) kategóriába sorolták, amennyiben a pontos gyakoriságuk nem ismert. A 'nem gyakori' kategória magába foglalja a 'ritka' (? 1/10 000 - < 1/1000) és 'nagyon ritka' (<1/10 000) kategóriákat, amelyek néhány más termék alkalmazási előírásában használatosak lehetnek. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 és < 1/10 Nem gyakori < 1/100 Ritka ?1/10 000 és <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg A cilazapril mellékhatásai Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Angioödéma (érintheti az arcot, ajkakat, nyelvet, gégét és a gastrointestinalis rendszert) (lásd 4.4 pont), anafilaxia (lásd 4.4 pont), Lupus-szerű szindróma (tünete lehet a vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, pozitív antinukleáris antitestek, megnövekedett vörösvérsejt süllyedési arány, eosinophilia és leukocytosis) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Nem gyakori Dysgeusia, agyi ischaemia, tranziens ischaemiás attak, ischaemiás stroke, perifériás neuropátia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis ischaemia, angina pectoris, tachycardia, palpitatio, myocardialis infarctus, arrhytmia Érbetegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia (lásd 4.4 pont). A hypotonia tünete lehet a syncope, gyengeség, szédülés és a látáskárosodás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Nem gyakori Dyspnoe, bronchospasmus, rhinitis, intersticialis tüdőbetegség, bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Szájszárazság, aftás szájnyálkahártya-gyulladás, étvágycsökkenés, hasmenés, hányás, glossitis, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Kóros májfunkció tesztek (pl. transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz, gamma GT) Cholestaticus hepatitis necrosissal vagy anélkül A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, psoriasis-szerű dermatitis, psoriasis (kiújulás), lichen planus, exfoliatív dermatitis, urticaria, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, bullosus pemphigoid, pemphigus, Kaposi-sarcoma, vasculitis/purpura, fényérzékenységi reakciók, alopecia, onycholysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök, myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vesekárosodás, akut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett vérkreatinin-szint, emelkedett vérkarbamid-szint, hyperkalaemia, hyponatraemia, proteinuria, nephrosis szindróma, nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Szexuális diszfunkció, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Nem gyakori Túlzott izzadás, kipirulás, asthenia, alvászavar A hidroklorotiazid mellékhatásai Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia haemolytica, csontvelő elégtelenség, neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység (angioödéma, anafilaxia), lupus-szerű szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hypokalaemia, hyponatraemia, hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, hypocalciuria, hypovolaemia/dehidráció, metabolikus alkalózis, hyperglycaemia, hyperuricaemia, köszvény, hypercholesterinaemia (emelkedett összes, LDL és VLDL koleszterin), hypertriglyceridaemia. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Alvászavar, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Zavart állapot Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Fokozott könnyezés, látáskárosodás, xanthopsia Nem ismert Akut myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Arrhytmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi, és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Intersticiális pneumonitis, akut pulmonális ödéma Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Szájszárazság, sialoadenitis, étvágytalanság, pancreatitis Máj- és epebetegségek és tünetek Nem gyakori Cholestaticus sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Kiütés, fényérzékenység, pszeudoporphyria, cutaneus vasculitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Intersticiális nephritis, vesekárosodás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság c) Egyes mellékhatások leírása Hypotonia és orthostaticus hypotonia alakulhat ki a kezelés elején vagy az adag emelésekor, főként fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás és akut veseelégtelenség nagyobb valószínűséggel alakul ki olyan betegeknél, akiknél súlyos szívelégtelenség, artéria renális szűkület, már meglévő vesebetegség vagy volumenvesztés áll fenn (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlókkal kapcsolatban ritkán jelentett agyi ischaemia, tranziens ischaemiás attak és ischaemiás stroke a hypotoniaval állhat összefüggésben olyan betegeknél, akik cerebrovaszkuláris alapbetegségben szenvednek. Hasonlóképpen, a myocardialis ischaemia a hypotoniaval állhat összefüggésben olyan betegeknél, akiknek alapbetegsége ischaemiás szívbetegség. Hypokalaemia előfordulhat Inhibace Plus-t szedő betegeknél, bár kevésbé gyakran, mint a tiazid monoterápiával kezelt betegeknél. A hyponatraemia kockázata nagyobb a nőknél, a hypokalaemiás betegeknél, vagy azoknál, akiknek nátrium/oldott anyag bevitele alacsony és az időseknél. Az elektrolitokat és a vesefunkciót minden Inhibace Plus-szal kezelt betegnél monitorozni kell. A fejfájás egy gyakran jelentett mellékhatás, bár a fejfájás incidenciája nagyobb azoknál a betegeknél akik placebót kapnak, mint azoknál akik cilazaprilt és hidroklorotiazidot kapnak. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). A kombinációs terápiával (cilazapril+hidroklorotiazid) kezelt betegeknél jelentkező, cilazaprilnak tulajdonítható mellékhatások gyakorisága eltérhet a cilazaril monoterápiával kezelt betegeknél tapasztaltaktól. Az okok között az Inhibace Plus-szal és az Inhibace-szal kezelt célcsoportok különbsége (i), a cilazapril dózisok különbsége (ii) és a kombinációs terápia specifikus hatásai (iii) szerepelhetnek. d) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibítorok, kombinációkban ATC kód: C09B A08 Hatásmechanizmus Az Inhibace Plus a cilazapril és a hidroklorotiazid kombinációja. A cilazapril és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatása a kombinációban additív, így a hypertoniás betegek nagyobb százalékban reagálnak a kombinációra és nagyobb vérnyomáscsökkenés érhető el, mint a két összetevő esetén külön-külön. A cilazapril a szervezetben az aktív metabolitjává, a cilazapriláttá, egy specifikus, tartós hatású, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóvá alakul át, ami gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ezáltal gátolja az inaktív angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakulását, mely erélyes érszűkítő hatású. A javasolt adagokban a cilazapril hatása 24 órán át tart hipertenziós betegeknél. A hidroklorotiazid egy tiazid diretikum, amely úgy fejti ki a vízhajtó és vérnyomáscsökkentő hatását, hogy a vesekéreg hígító szegmensében gátolja a nátrium tubularis visszaszívódását. Ez a tényező fokozza a nátrium és a klór vizeletbe történő kiválasztását, kisebb mértékben pedig a kálium és a magnézium kiválasztását, ami által nő a vizeletelválasztás és vérnyomáscsökkentő hatás lép fel. Ezen hatóanyag alkalmazása növeli a plazma-renin aktivitást és az aldoszteron szekréciót, ami a szérum káliumszint csökkenését eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Inhibace Plus-szal történt vizsgálatok azt mutatták, hogy a cilazapril és a hidroklorotiazid kombinációja naponta egyszer különböző adagokban adva, csökkenti a szisztolés és diasztolés vérnyomást a placebóhoz képest, 24 órával a beadás után olyan mértékben, amely statisztikailag szignifikáns és klinikailag is jelentős. A kombináció különböző adagokban adva statisztikailag és klinikailag szignifikánsan nagyobb vérnyomás csökkenést idéz elő, mint a két hatóanyag bármelyike önmagában. Azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak az önmagában adott 5 mg cilazaprilra, a kezelést naponta egyszer adott kis dózisú, 12,5 mg hidroklorotaziddal kiegészítve a kezelés hatékonysága lényegesen fokozódott. A kombináció korra, nemre és rasszra való tekintet nélkül hatásos. A RAAS kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A cilazapril jól szívódik fel és gyorsan alakul át az észterkötés felbomlásával az aktív formájává, cilazapriláttá. A cilazaprilát biohasznosulása orális cilazaprilból kb 60%-os a vizeletből történő visszanyerési adatok alapján. A cilazaprilát maximum plazma-koncentrációja beadás után következetesen két órán belül alakul ki. A hidroklorotiazid gyorsan szívódik fel az Inhibace Plus orális adása után. Maximális plazmakoncentráció a beadás után 2 órán belül alakul ki. A hidroklorotiazid biohasznosulása kb 65% vizeletből történő visszanyerési adatok alapján. Mind a cilazaprilát, mind a hidroklorotiazid AUC értékei arányosan nőnek a cilazapril és hidroklorotiazid növekvő dózisaival a kombinációs formában. A cilazaprilát farmakokinetikai paramétereit nem változtatják meg a hidroklorotiazid-komponens növekvő dózisai. A cilazapril és hidroklorotiazid együttadásakor sem a cilazaprilát, sem a cilazapril vagy hidroklorotiazid biológiai hasznosulása nem változik. A kombinációt beadva étel jelenlétében a cilazaprilát Tmax 1,5 órával nő és a Cmax 24%-kal csökken, a hidroklorotiazid Tmax 1,4 órával nő és a Cmax 14%-kal csökken, de ez nem hat a két molekula általános biohasznosulására, amint azt az AUC (0-24) értéke mutatja. A felszívódás sebességére tehát van hatás, de mértéke egyik összetevő esetén sem változik. Eloszlás A cilazaprilát megoszlási térfogatát körülbelül 0,5-0,7 l/kg-nak határozták meg. A plazma protein kötődés körülbelül 25-30%. A hidroklorotiazid 65%-ban kötődik a plazma fehérjékhez; a relatív megoszlási térfogatot 0,5-1,1 l/kg-nak határozták meg. Elimináció A cilazaprilát változatlan formában ürül a vesék által, az effektív felezési idő 9 óra. A hidroklorotiazid nagyrészt változatlan formában ürül a vesék által, 7-11 órás felezési idővel. Farmakokinetika különleges betegpopulációkban Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a cilazaprilát magasabb plazmakoncentrációt ér el, mint normál vesefunkció mellett, mivel eliminációja csökken alacsonyabb kreatinin-clearance esetén. Teljes veseelégtelenségben már nem választódik ki, de a hemodialízis mind a cilazapril, mind a cilazaprilát koncentrációját korlátozott mértékben csökkenti. A hidroklorotiazid vesén keresztüli ürülése csökkent a károsodott veseműködésű betegeknél. A hidroklorotiazid renalis clearance-e arányosan függ össze a kreatinin clearance-szel. Ez emelkedett hidroklorotiazid plazmakoncentrációhoz vezet, ami jóval lassabban csökken mint a normál veseműködésű betegeknél. Időskorú betegek Idős betegek esetében, akiknek vesefunkciója a kornak megfelelően normális, a cilazaprilát plazmakoncentrációja akár 40%-kal is magasabb, a clearance pedig 20%-kal alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegeknél. Korlátozott számú adatok alapján a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e alacsonyabb az egészséges és a hipertenziós idős betegeknél is, mint a fiatal egészséges önkénteseknél. Májkárosodás Májcirrhosisos betegeknél emelkedett plazma koncentrációt és csökkent plazma- és renális-clearance-t figyeltek meg, a hatás kifejezettebb a cilazaprilra, mint az aktív metabolitjára a cilazaprilátra. A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxicitás A cilazapril akut orális toxicitása alacsony. Az átlagos halálos dózis patkányokban, egerekben és cynomolgus majmokban magasabb volt, mint 2000 mg/testtömegkilogramm. Egerekben a cilazapril akut orális toxicitását a hydrochlorothiaziddal történő kombináció nem növelte. Más ACE-inhibitorokhoz hasonlóan az önmagában adott cilazaprillal végzett szubkrónikus és krónikus toxicitás vizsgálatokban is a szisztémás toxicitás elsődleges célja a vese volt. Az eltérések között megnövekedett plazma urea és kreatinin értékek valamint a glomerularis arteriolák elvékonyodása szerepelt, ami alkalmanként a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájával járt. Ezek a változások bizonyítottan reverzíbilisek voltak és a cilazapril túlzott farmakodinámiás aktivitásának következményei, amely csak a humán terápiás dózisok sokszorosainál jelenik meg. A hidroklorotiaziddal patkányokon és kutyákon végzett szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok nem mutattak figyelemre méltó eltéréseket, kivéve az elektrolit-egyensúly változásokat (hypokalaemia). A cilazapril és hidroklorotiazid kombinációs vizsgálataiban hasonló eltéréseket figyeltek meg mint a cilazaprillal önmagában. A fő kombinációs hatások a tiazid által indukált káliumvesztés csökkentése és a motoros aktivitás csökkenése volt nagy dózisoknál majmokban. Karciogenitás A cilazapril karcinogenitását nem bizonyították és hydrochlorothiaziddal kapcsolatban egerekben és patkányokban nem tapasztaltak eltéréseket. A kombinációval karciogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Mutagenitás A cilazapril nem mutatott mutagén vagy genotoxikus hatást a különböző in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokban. A cilazapril és hydrochlorothiazid kombináció terápiás kezelés esetében a mutagenitási potenciál releváns jeleit nem tapasztalták. A fertilitás károsodása A peri- és postnatális fejlődésre és fertiliásra gyakorolt hatásra vonatkozó vizsgálatokat a kombinációval nem végeztek. Teratogenitás Cilazapril nem volt teratogén hatású patkányokban és cynomolgus majmokban. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, patkányokban a foetotoxicitás jeleit észlelték. A fő eltérés a beágyazódás előtti vetélések számának emelkedése és kevesebb látható magzat volt. Ezek csak 50 mg/kg-os dózisnál jelentek meg, ami a humán terápiás dózis sokszorosának felel meg. A medence dilatáció kissé magasabb incidenciáját figyelték meg patkányokon 5 mg/kg/nap dózisnál. A cilazaprilnak nem volt hatása a nőstény vagy hím fertilitásra patkányokon. A cilazapril és hidroklorotiazid kombináció karcinogenitására vonatkozóan nem volt bizonyíték patkányokban és egerekben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 98 db filmtabletta Alumínium/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 28 db, 100 db filmtabletta gyermekbiztos PE zárókupakkal ellátott barna színű üvegben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5286/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. október 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. április 2. A gyógyszerről részletes információ az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, www.ogyei.gov.hu internetes honlapján található. 18 OGYÉI/11166/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Cilazapril: Az ACE-gátlók, így a cilazapril alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók, így a cilazapril alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók terhesség első trimeszterében történő alkalmazása esetében epidemiológiai bizonyítékok a teratogenitás kockázatára vonatkozóan nem voltak meggyőzőek, azonban a kockázat kismértékű növekedését nem lehet kizárni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan alternatív antihipertenzív-kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossági profilja megalapozott terhesség alatt. Az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni a terhesség megállapításakor és szükség esetén más alternatív kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohidramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd az 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid: Kevés tapasztalat áll rendelkezésre a hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatosan terhesség alatt, különösen az első trimeszterben. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve harmadik trimeszterben történő alkalmazása, károsíthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, elektrolit-egyensúly zavara valamint thrombocytopenia. Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazma térfogat és a placenta hypoperfúziója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentiális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás Cilazapril: Mivel az Inhibace Plus szoptatás alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, a készítmény alkalmazása nem javasolt és olyan alternatív kezeléseket kell előnyben részesíteni, amelyeknek a biztonságossági profilja jobban megalapozott szoptatás alatt, különösen újszülött vagy koraszülött csecsemő szoptatásakor. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését. Az Inhibace Plus alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Amennyiben az Inhibace Plus szoptatás alatti alkalmazása feltétlenül szükséges, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani. Termékenység A termékenységre gyakorolt hatásra vonatkozó preklinikai vizsgálatokat a cilazapril és a hidroklorotiazid fix kombinációjával nem végeztek. | 
