Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta Rózsaszín, korong alakú, mindkét oldalán domború, 9,5 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású "MSD 275" másik oldalán "SINGULAIR" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg montelukaszttal egyenértékű montelukaszt-nátrium rágótablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Ez a gyógyszer 1,5 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. Ez a gyógyszer legfeljebb 0,45 mg benzil-alkoholt (E 1519) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E 421) Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz (E 463) Vörös vas-oxid (E 172) Kroszkarmellóz-nátrium Mesterséges cseresznyearoma, mely benzil-alkoholt (E 1519) tartalmaz Aszpartám (E 951) Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Singulair kombinációs terápiaként javallott az asztma kezelésében azon betegek esetében, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású béta-agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. A Singulair az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiája is lehet azoknál a betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, közeli kórtörténetükben nem szerepel komoly asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Singulair az asztma megelőzésére is javallt olyan esetekben, mikor a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A készítmény ajánlott adagja 6-14 év közötti gyermekgyógyászati betegek részére napi egy 5 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Singulair-t étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt egy órával vagy étkezés után két órával kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Általános ajánlások A Singulair terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Singulair-t az asztma egyensúlyi állapotában és romlásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. Nem szükséges a dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a férfiak és a nők részére. A Singulair az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe perzisztáló asztmában A montelukaszt nem ajánlott monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel komoly asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint akiről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente többször, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztmakontroll), az asztma kezelésének lépésenkénti módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e egy kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek asztmakontrollját rendszeresen ellenőrizni kell. A Singulair-terápia más asztma-kezeléssel összefüggésben Az inhalációs kortikoszteroidok mellé kiegészítő kezelésként adott Singulair esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Singulair-rel (lásd 4.4 pont). 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére a 10 mg-os filmtabletta áll rendelkezésre. Gyermekek 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Singulair Junior 5 mg rágótabletta nem adható. A Singulair Junior 5 mg rágótabletta biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. 2-5 éves gyermekek részére az 4 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. 6 hónap és 5 év közötti gyermekek részére a 4 mg-os granulátum áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettát össze kell rágni lenyelés előtt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta-agonistára van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Az asztma-ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritka esetekben szisztémás eosinophilia lépett fel, néhány esetben a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg-Strauss szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Habár a leukotrién receptor gátlással ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, az orvosoknak figyelniük kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonáris tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket módosítani kell. Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak. Aszpartám A Singulair aszpartámot tartalmaz, amely egy fenilalanin-forrás. Minden 5 mg-os rágótabletta 1,5 mg aszpartámot tartalmaz, mely adagonként 0,842 mg fenilalaninnak megfelelő mennyiség. Ez ártalmas lehet a fenilketonuriában szenvedő betegeknek. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Benzil-alkohol Ez a gyógyszer legfeljebb 0,45 mg benzil-alkoholt tartalmaz tablettánként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint terhesség vagy szoptatás esetén, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Singulair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről. 4.9 Túladagolás A Singulair-túladagolás kezelésére vonatkozóan nincs specifikus infomáció. Perzisztáló asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámolnak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A túladagolás tünetei A leggyakrabban jelentett mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának és ide tartozott a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás. A túladagolás kezelése A montelukaszt túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt alkalmazható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukaszt CYP 3A4-, 2C8- és 2C9-induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) kerül együttadásra. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8-at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl.: paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzimek szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8- és 2C9-inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8-inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8-inhibitorokkal (pl. trimetoprim). Montelukaszt és az erős CYP 3A4-inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következők szerint értékelték klinikai vizsgálatokban: * a 10 mg-os filmtablettát kb. 4000 felnőtt, 15 éves, vagy annál idősebb asztmában szenvedő serdülő betegen, * az 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 év közötti asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegen. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb (? 1/100, < 1/10) arányban: Szervrendszer 15 éves vagy annál idősebb asztmás felnőttek (két 12 hetes vizsgálat, n=795) 6-14 éves asztmás gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n=201); (két 56 hetes vizsgálat, n=615) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom Korlátozott számú betegen végzett, (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatás-terminológia szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Mellékhatás megnevezése Gyakorisági kategória* Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés† Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek megnövekedett vérzési hajlam Ritka thrombocytopenia Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát Nem gyakori hepaticus eosinophil-beszűrődés Nagyon ritka Pszichiátriai kórképek rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat), insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§) Nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, tic Ritka hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív-kompulzív tünetegyüttes, dysphemia Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, álmosság, paraesthesia/hypoesthesia, görcsroham Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek epistaxis Nem gyakori Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ Gyakori szájszárazság, dyspepsia Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT) Gyakori hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kiütés‡ Gyakori véraláfutások, urticaria, pruritus Nem gyakori angiooedema Ritka erythema nodosum, erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket) Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyermekeknél enuresis Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia‡ Gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema Nem gyakori * Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). † Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. ‡ Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a "Gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Gyakori" jelentett kategóriába tartozott. § Gyakorisági kategória: ritka. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Leukotrién-receptor-antagonista ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg-os adagban is már jelentős mértékű blokádot hozott létre a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictióban. Szájon át történő alkalmazását követően 2 órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigénnel szembeni reakció folyományaként fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát a felnőtt és a gyermekkorú betegeknél. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt-kezelés szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti, valamint a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtteken végzett vizsgálatokon a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV1) (10,4% a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta-agonista-használatban (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai tünetek értékelése szignifikánsan javult. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt képes hozzáadni az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" béta-agonista-használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztmakontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál az asztma kisegítő asztmakezelés nélküli napok (rescue-free days, RFD) százalékos növelésében, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD-k százalékos aránya 61,6-ről 84,0-ra növekedett a montelukaszt-csoportban és 60,9-ről 86,7-re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztmakontroll másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: A FEV1 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV1 növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%. Azon napok százalékos aránya, amelyeken béta-agonista-használatra volt szükség, lecsökkent 38,0-ról 15,4-re a montelukaszt-csoportban és 38,5-ről 12,8-ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta-agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5. Azon betegek aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon-csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid-használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt-csoportban és 10,5% a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan gátolta a montelukaszt (a FEV1 maximális esése 22,33%, míg placebo esetén ez az érték 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén ez az érték 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése 18,27%, míg placebo esetén ez az érték 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes béta-agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt gyorsan felszívódik per os történő alkalmazást követően. A 10 mg-os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (Cmax) éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követően 3 óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóság és a Cmax értékét. A biztonságosságot és a hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban bizonyították, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8-11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér-agy-gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció A montelukaszt átlagos plazma-clearance-e 45 ml/perc egészséges felnőttekben. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletben, és kevesebb mint 0,2%-ban a vizeletben volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Idős, vagy veseelégtelenségben, ill. enyhe-középsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, nem várható, hogy dózismódosítás szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20-60-szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi 10 mg-os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kísérleti állatokkal végzett vizsgálatokban kismértékű átmeneti biokémiai változások voltak megfigyelhetőek a szérum ALAT, glükóz, foszfor és triglicerid összetételében. A toxicitás jelei állatokban a nyálexcretio növekedése, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmoknál a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232-szerese a klinikai dózis expozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre a klinikai szisztémás expozíciót több, mint 24-szeres mértékben meghaladó dózisokban. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető a kölykök testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (több mint 69-szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulaknál végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén a befejezetlen csontosodás magasabb incidenciáját figyelték meg összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m2 egerekben és 30 000 mg/m2 patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén). A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és látható fényspektrumok esetén 500 mg/kg/nap (kb. több mint 200-szorosa a szisztémás expozíciónak). A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorképző a rágcsálófajokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 és 200 tabletta poliamid/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 49, 50 és 56 tabletta (adagonként perforált csomagolás) poliamid/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6680/06 (Singulair Junior 5 mg rágótabletta) 28 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 30. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 11. 3 OGYÉI/37545/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a terhesség vagy az embrionális/magzati fejlődés tekintetében. A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A Singulair terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás A patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A Singulair szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. | 
