Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Injekció (koncentrátum) oldatos infúzióhoz: tiszta, sárgás színű, enyhén viszkózus, látható részecskéktől mentes steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként. 100 mg etopozidot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. 200 mg etopozidot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag(ok): 241 mg etanol milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes citromsav, poliszorbát 80, vízmentes etanol, makrogol 300. Javallat4.1 Terápiás javallatok Heredaganat Az Etoposide-Teva recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Kissejtes tüdőrák Az Etoposide-Teva kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Hodgkin lymphoma Az Etoposide-Teva Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Non-Hodgkin lymphoma Az Etoposide-Teva a non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Akut myeloid leukemia Az Etoposide-Teva akut myleoid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Terhességi trophoblast-tumor Az Etoposide-Teva magas kockázatú terhességi trophoblast-tumorban szenvedő felnőttek első vonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Petefészekrák Az Etoposide-Teva nem-epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Az Etoposide-Teva platinarezisztens/-refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Etoposide-Teva kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható (lásd 4.4 pont). Adagolás Felnőttek Az Etoposide-Teva ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50-100 mg/m2/nap (etopozid-ekvivalens) az 1-5. napon vagy 100-120 mg/m2/nap az 1., 3. és az 5. napon 3-4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Az adagok módosítása lehet szükséges a kombinációban található gyógyszerek mieloszuppresszív tulajdonságát vagy az előzetes sugárterápiás és/vagy kemoterápiás kezelést figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek hatásai már károsíthatták a csontvelőtartalékot. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb, mint 500 sejt/mm3. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 000 sejt/mm3 alatti thrombocytaszám miatt. 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin-clearance esetén a következő dózisokat módosítani kell. 15-50 ml/perc csökkent kreatinin-clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt. A beadásra vonatkozó óvintézkedések: A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposide-Teva oldatot. Az Etoposide-Teva-val való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az Etoposide-Teva oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel, és öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont). Idősek Idős betegek (> 65 év) esetén nem szükséges az adagolást módosítani a vesefunkció alapján történő módosításon kívül (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphoma; akut myeloid leukaemia Az Etoposide-Teva-t gyermekeknél és serdülőknél 75-150 mg/m2/nap (etopozid ekvivalens) dózisban alkalmazták 2-5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). Az adagolási rendet a helyi kezelési irányelvek szerint kell meghatározni. Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast-tumor; heredaganat A Etoposide-Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem állapítható meg javallat. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis alábbi módosítását kell mérlegelni a mért kreatinin-clearance alapján. Mért kreatinin-clearance Az etopozid-foszfát dózisa > 50 ml/perc A dózis 100%-a 15-50 ml/perc A dózis 75%-a Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 15 ml/perc és dialíziskezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, a további adagolásnál figyelembe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkalmazható (lásd 4.9 pont). Az alkalmazás módja Az etopozid-foszfát (általában 30-60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Immunszupprimált betegeknél a sárgaláz vagy más, élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Szoptatás (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Etoposide-Teva kizárólag a daganatellenes gyógyszerkészítmények alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az Etoposide-Teva alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az Etoposide-Teva-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba. Myelosuppressio A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az Etoposide-Teva-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Az etopozid-foszfát adását követően fatális myelosuppressióról számoltak be. Az Etoposide-Teva-val kezelt betegeket szoros és folyamatos megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio szempontjából, mind a kezelés alatt, mind azt követően. A következő hematológiai paraméterek ellenőrzését kell elvégezni a terápia megkezdésekor és minden újabb Etoposide-Teva dózis előtt: thrombocytaszám, hemoglobin, fehérvérsejtszám és kvalitatív vérkép. Ha a beteg kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésben részesült az etopozid-kezelés megkezdése előtt, elegendő időt kell hagyni a csontvelőfunkció rendeződésére. Az Etoposide-Teva nem adható azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofilszám kevesebb, mint 1500 sejt/mm3 vagy ha a thrombocytaszámuk kevesebb, mint 100 000 sejt/mm3, kivéve, ha azokat a rosszindulatú betegség okozta. A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több mint 5 napon keresztül 500 sejt/mm3 alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a thrombocytaszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mm3; ha bármilyen más, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás alakul ki, illetve, ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték. Fertőzést és/vagy vérzést okozó súlyos myelosuppressio léphet fel. Az Etoposide-Teva-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell. Másodlagos leukaemia Myelodysplasiás szindrómával kapcsolatosan fellépő, vagy anélkül jelentkező akut leukaemia előfordulásáról számoltak be egyes betegeknél, akiket etopozidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezeltek. A másodlagos leukaemia kialakulásának sem a kumulatív kockázata, sem a prediszponáló tényezői nem ismertek. Mind az alkalmazott protokollok, mind az etopozid kumulatív dózisainak szerepe felmerült, de ezeket még nem bizonyították egyértelműen. A 11q23 kromoszóma rendellenességét figyelték meg a másodlagos leukaemia egyes eseteiben azoknál a betegeknél, akik epipodofillotoxinokat kaptak. Ez a rendellenesség ugyancsak megfigyelhető volt azoknál a betegeknél, akiknél másodlagos leukaemia alakult ki azután, hogy epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás protokollal kezelték őket, illetve de novo kialakuló leukaemiában is. Az epipodofillotoxinokat kapó betegeknél kialakuló másodlagos leukaemia másik jellemző tulajdonsága a rövid latenciaidő, aminek középértéke a leukaemia jelentkezéséig megközelítőleg 32 hónap. Túlérzékenység Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az Etoposide-Teva esetén esetleg anaphylaxiás reakció jelentkezhet, amely hidegrázás, láz, szapora szívverés, hörgőgörcs, nehézlégzés és vérnyomáscsökkenés formájában jelentkezhet, és akár halálos is lehet. A kezelés tüneti. Az Etoposide-Teva alkalmazását azonnal le kell állítani és az orvos döntése szerint presszor ágenseket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in-line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In-line szűrők nem használhatók. Hypotonia Az Etoposide-Teva (általában 30-60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható, mivel a gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotoniáról számoltak be. Az injekció beadásának helyén fellépő reakció Az Etoposide-Teva alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Mivel az extravasatio lehetősége fennáll, az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre. Alacsony szérum albuminszint Az alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid-expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata. Vesekárosodás Közepesen súlyos (ClKr = 15-50 ml/perc) vagy súlyos (ClKr < 15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és a klinikai hatás alapján. Akut veseelégtelenség Többnyire gyermekeknél reverzibilis akut veseelégtelenségről számoltak be, amikor nagy dózisú (2220 mg/m2 vagy 60 mg/ttkg) etopozidot és teljes test besugárzást alkalmaztak a hematopoetikus őssejt-transzplantációhoz. A vesefunkciót az etopozid beadása előtt és után monitorozni kell a vesefunkció teljes helyreállásáig (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt. Tumorlízis szindróma Tumorlízis szindrómáról számoltak be (esetenként fatális kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata. Mutagén hatások Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfi- és a nőbetegnek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően. Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz (lásd 4.6 pont). Segédanyag(ok) Etanol tartalom A készítmény 241 mg etanolt tartalmaz mililiterenként (ez 2 térfogat % etanol, azaz az 5 ml-es kiszerelés 1,2 g, a 10 ml-es kiszerelés 2,4 g etanolt tartalmaz), amely egyenértékű 20,66 mg/ttkg/ml alkohollal. A készítmény 120 mg (maximális) dózisát 70 ttkg-os felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 20,66 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 3,44 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. A készítmény 5 ml-es kiszerelésében található alkoholmennyiség 30 ml sörnek vagy 20 ml bornak felel meg, a 10 ml-es kiszerelésben található alkoholmennyiség 60 ml sörnek vagy 40 ml bornak felel meg. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekkel kapcsolatosan nem végeztek vizsgálatokat. Az etopozid-foszfát olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a kimerültség, aluszékonyság, émelygés, hányás, corticalis vakság, alacsony vérnyomással társuló túlérzékenységi reakciók. Javasolni kell az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A három napon keresztül intravénásan adott 2,4 g/m2 - 3,5 g/m2 közötti dózisok súlyos mucositist és myelotoxicitást okoztak. Az etopozid ajánlottnál nagyobb intravénás dózisainak alkalmazása kapcsán metabolikus acidózist és súlyos májtoxicitást jelentettek. Hasonló toxicitás várható a per os készítménynél. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre, ezért tüneti és szupportív kezelés javasolt a beteg szoros megfigyelése mellett. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid-foszfát farmakokinetikájára A 2000 ng/ml feletti plazmaszintet eredményező nagy dózisú ciklosporin per os etopoziddal együtt alkalmazva 80%-kal növelte az etopozid-expozíciót (AUC) és 38%-kal csökkentette az etopozid teljestest-clearance-ét az etopozid monoterápiás alkalmazásával szemben. Az egyidejű ciszplatin-kezelés az etopozid teljestest-clearance-ének csökkenésével járt. Az egyidejű fenitoin-terápia az etopozid-clearance emelkedésével és a hatásosság csökkenésével járt, továbbá az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az Etoposide-Teva clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével járhat. Mivel az etopozid-foszfát in vivo foszforilációval alakul át etopoziddá, óvatosan kell eljárni, ha az etopozid-foszfátot olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek ismerten gátolják a foszfatáz aktivitását, mivel ez a kombináció csökkentheti az etopozid-foszfát hatásosságát. Az in vitro plazmafehérje-kötődés 97%-os. A fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatja az etopozidot a plazmafehérje-kötésből. Az etopozid-foszfát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok és az Etoposide-Teva együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethet. Warfarin és etopozid együttes adása a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését idézheti elő. Az INR szoros monitorozása ajánlott. Farmakodinámiás interakciók Sárgaláz elleni vakcina alkalmazásakor fokozott a fatális szisztémás oltási betegség kockázata. Immunszupprimált betegeknél élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az előzetesen vagy párhuzamosan alkalmazott, az etopozidhoz hasonló csontvelőkárosító hatású kemoterápiás szerek várhatóan additív vagy szinergista hatásúak lehetnek (lásd 4.4 pont). Preklinikai vizsgálatok során az antraciklinek és az etopozid keresztreakciójáról számoltak be. Gyermekek és serdülők Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Az Etoposide-Teva koncentrátum, ill. infúziós oldat nem keverhető más gyógyszerrel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az Etoposide-Teva-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként legfeljebb ? 450 mg/m2 dózisban adott Etoposide-Teva esetén a leggyakrabban előforduló különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%) thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során az Etoposide-Teva esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és gyakoriság szerint történt, ez utóbbi a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások (MedDRA terminológia szerint) Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori fertőzés***** Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) gyakori akut leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia, leukopenia, myelosuppressio*, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori anaphylaxiás reakciók** nem ismert angiooedema, bronchospasmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nem ismert tumorlízis szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori szédülés nem gyakori perifériás neuropathia ritka átmeneti kérgi vakság, neurotoxicitások (pl. aluszékonyság és kimerültség), látóideg-gyulladás, görcsroham*** Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori arrhythmia, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek gyakori hypertonia, átmeneti szisztolés hypotonia következett be a gyors intravénás adagolást követően nem gyakori haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ritka interstitialis pneumonitis, pulmonalis fibrosis nem ismert bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasi fájdalom, anorexia, obstipatio, hányinger és hányás gyakori hasmenés, mucositis (beleértve a stomatitist és oesophagitist is) ritka dysgeusia, dysphagia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nem ismert akut veseelégtelenség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubinszint, hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori alopecia, pigmentáció gyakori pruritus, bőrkiütés, urticaria ritka irradiációs "recall" dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem ismert infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori asthenia, rossz közérzet gyakori extravasatio****, phlebitis ritka láz * Beszámoltak fatális kimenetelű myelosuppressióról ** Az anaphylaxiás reakció halálos kimenetelű lehet *** A görcsroham esetenként allergiás reakciókkal volt összefüggésbe hozható. **** A forgalomba hozatalt követően jelentett extravasatióval kapcsolatos szövődmények között szerepelt a helyi lágyszöveti toxicitás, a duzzanat, a fájdalom, celullitis és necrosis, beleértve a bőr necrosisát is ***** beleértve az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi bekezdésekben az Etoposide-Teva-val végzett monoterápiát alkalmazó vizsgálatokból származó mellékhatások százalékos középértékkel vannak megadva. Haematológiai toxicitás Az etopozid-foszfát adását követően fatális csontvelő-szuppresszióról (lásd 4.4 pont) számoltak be. A myelosuppressio a legtöbb esetben a dózislimitáló tényező. A csontvelő regenerációja általában a 20. napra teljessé válik, kumulatív toxicitásról nem számoltak be. Az alkalmazás módjától és a kezelési sémától függően a granulocyta- és thrombocytaszám az etopozid-foszfát beadását követő 10-14 nap múlva érik el a legalacsonyabb értékeket (nadír). A mélypont hamarabb következik be intravénás alkalmazáskor, mint a per os adagolásnál. Az etopozid-foszfát esetében leukopenia a betegek 91%-ánál és súlyos leukopenia (kevesebb, mint 1000 sejt/mm3) a betegek 17%-ánál volt megfigyelhető. Az etopozid-foszfát esetében thrombocytopenia a betegek 23%-ánál és súlyos thrombocytopenia (kevesebb, mint 50 000 sejt/mm3) a betegek 9%-ánál volt megfigyelhető. Lázról és neutropeniáról ugyancsak nagyon gyakran számoltak be az etopozid-foszfáttal kezelt neutropeniás betegeknél. Vérzésről is beszámoltak. Gastrointestinalis toxicitás Az etopozid-foszfát legfőbb gastrointestinalis toxicitása a hányinger és a hányás. A hányinger és hányás általában antiemetikus terápiával kontrollálható. Alopecia Reverzibilis, esetenként teljes kopaszságig progrediáló alopeciát az etopozid-foszfáttal kezelt betegek legfeljebb 44%-ánál figyeltek meg. Hypotonia Etopozid-foszfáttal kezelt betegeknél átmeneti hypotoniáról számoltak be a gyógyszer gyors intravénás adagolásakor, és ez nem járt együtt cardialis toxicitással vagy elektrokardiogramm változásokkal. A hypotonia általában megszűnik az etopozid infúzió leállítására és/vagy más, megfelelő szupportív terápiára. Az infúzió újraindításakor lassúbb beadási sebesség javasolt. Késleltetett hypotoniát nem figyeltek meg. Hypertonia Etopozid-foszfáttal végzett klinikai vizsgálatok során hypertoniás epizódokat jelentettek. Amennyiben klinikailag jelentős hypertonia jelentkezik az etopozid-foszfáttal kezelt betegnél, megfelelő szupportív terápiát kell alkalmazni. Túlérzékenység Anaphylactoid reakciókat is jelentettek az etopozid-foszfát intravénás adásakor, ill. közvetlenül a beadását követően. A koncentráció vagy az infúzió beadási sebességének a szerepe az anaphylactoid reakciók kialakulásában nem tisztázott. A vérnyomás az infúzió adásának megszakítását követően néhány órával normalizálódik. Anaphylactoid reakciók az etopozid-foszfát első dózisának beadásánál jelentkezhetnek. Anaphylactoid reakcióról (lásd 4.4. pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertonia vagy hypotonia, syncope, hányinger és hányás, az Etoposide-Teva-val kezelt betegek 3%-ánál (az Etoposide-Teva-val 7 klinikai vizsgálatban kezelt 245 beteg közül 7-nél) számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%-ánál, míg a bőrkiütést a betegek 3%-ánál jelentették. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén presszor szerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására. Akut, bronchospazmussal járó, fatális reakciókat jelentettek az etopozid-foszfáttal összefüggésben. Az infúzió abbahagyását követően a légzés spontán újraindulását figyelték meg az apnoéval együtt. Anyagcsere szövődmények Tumorlízis szindrómáról számoltak be (esetenkéntfatális kimenetellel) az etopozid-foszfát és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Akut veseelégtelenség Reverzibilis akut veseelégtelenségről számoltak be a forgalombahozatalt követő tapasztalatok során (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, podophyllotoxin-származékok; ATC-kód: L01C B01 Hatásmechanizmus Az etopozid-foszfát in vivo defoszforilációval metabolizálódik etopozid hatóanyaggá. Az etopozid-foszfát hatásmechanizmusát hasonlónak kell tekinteni az etopozidéhoz. Az etopozid fő hatását az emlőssejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G2 fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: Magas koncentrációknál (10 mcg/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentrációknál (0,3-10 mcg/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS szálak kettős kötésének szétválása, ami a DNS topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyökképződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Intravénás infúzió vagy a per os kapszula bevételét követően a Cmax- és az AUC-értékek magas egyénen belüli és egyének közötti variabilitást mutattak. Eloszlás Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogatok átlagértéke 18-29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérum albuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegekben szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel. Biotranszformáció Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav metabolit [4'-dimetil-epipodofillinsav-9-(4,6-0-etilidén-béta-D-glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz-izomerként. Az etopozid glükuronid és/vagy szulfát konjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O-demetilezése, és a megfelelő katekolszármazék kialakulása. Elimináció Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb. 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4-11 óra közötti. A teljestest-clearance-értékek 33-48 ml/perc vagy 16-36 ml/perc/m2 közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100-600 mg/m2 közötti tartományban függetlenek a dózistól. A 14C-etopozid (100-124 mg/m2) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás a dózis 56%-a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%-át tette ki. Linearitás/nem-linearitás A teljestest-clearance-értékek és a terminális eliminációs felezési idő 100-600 mg/m2 adagok között dózisfüggetlenek. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax ) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő, etopozidot kapó betegek esetében a teljestest-clearance csökken, az AUC-érték nő, és magasabb az egyensúlyi megoszlási térfogat (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő felnőtt, daganatos betegeknél nem csökken az etopozid teljestest-clearance-e. Idősek Bár megfigyeltek csekély különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%-a 24 óra alatt kiválasztódik a vizelettel etopozidként. Az etopozid átlagos vese-clearance értéke 7-10 ml/perc/m2, vagyis a teljestest-clearance 35%-a 80-600 mg/m2 dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renalis, mind extrarenalis folyamatok (pl. metabolizmus, biliaris kiválasztódás) révén kiürül a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid-clearance-ére. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett SGPT-szintek összefüggésben vannak a csökkent teljestest-clearance-szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljestest-clearance értékét. Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazma albuminszintek és az etopozid vese-clearance között. Nem Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyógyszerkölcsönhatások Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szerek 14C-etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorolt hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmafehérje-kötődésből az általában in vivo elért koncentrációtartományban (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg a kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m2 dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül ? 0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányokban hereatrófiáról, spermatogenesis leállásáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be. Mutagenitás Az etopozid mutagén az emlőssejtekben. Reprodukciós toxicitás Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak. Karcinogenitási potenciál Hatásmechanizmusa alapján az etopozid-foszfátot potenciális humán karcinogénnek kell tekinteni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 vagy 10 ml oldat rózsaszín műanyag lepattintható védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegben. 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A daganatellenes készítmények helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat be kell tartani. A koncentrátum az injekciós üveg gumidugójának többszöri átszúrása után is legalább 72 órán keresztül megőrzi kémiai stabilitását. A koncentrátum 5%-os glükóz oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 0,2 mg/ml végkoncentrációig hígítható (lásd 6.3 pontot). Az elszíneződött vagy zavaros oldatot nem szabad felhasználni! A citosztatikumokat elővigyázatossággal kell kezelni. Mindig lépéseket kell tenni az expozíció megelőzése érdekében. A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposide-Teva oldatokat. Az Etoposide-Teva-val való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az etopozid-foszfát a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel és öblítse ki a nyálkahártyát vízzel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Hígítást követően: Az 5%-os glükóz vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal készített, 0,2 mg/ml töménységű infúziós oldat szobahőmérsékleten (15-25 °C) 120 óráig tartható el. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6350/01 (100 mg/5 ml, 1×) OGYI-T-6350/02 (100 mg/5 ml, 10×) OGYI-T-6350/03 (200 mg/10 ml, 1×) OGYI-T-6350/04 (200 mg/10 ml, 10×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. április 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 14. 12 NNGYK/GYSZ/3227/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbeesést. Az etopozid egerekben és patkányokban igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Terhesség Az etopozid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az Etoposide-Teva alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Szoptatás Az etopozid kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az Etoposide-Teva által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Etoposide-Teva-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz. | 
