Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy csaknem fehér, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 milliliter koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, amennyiben a feloldást 6.6 pontnak megfelelően végzik el. 25 mg bendamusztin-hidroklorid injekciós üvegenként. 100 mg bendamusztin-hidroklorid injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus lymphoid leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) elsővonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabin kombinációs kemoterápia nem alkalmazható. Monoterápiaként indolens non-Hodgkin limfómák kezelésére olyan betegeknél, akiknél a rituximab vagy rituximab tartalmú kezelés ideje alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül a betegség progrediált. Myeloma multiplex (Durie-Salmon szerinti II. stádium progresszióval vagy III. stádium) elsővonalbeli kezelésére prednizonnal kombinálva olyan 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt transzplantációra és akiknek a diagnózis felállítása idején fennálló klinikai neuropátiájuk kizárja a talidomid vagy bortezomib tartalmú kezelést. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az infúzió csak a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos felügyelete alatt adható be. A csontvelőműködés csökkenése összefügg a kemoterápia indukálta fokozott hematológiai toxicitással. A kezelés nem kezdhető meg, amennyiben a leukocyta és/vagy thrombocyta érték 3 000 /µl illetve 75 000 /µl alá süllyed (lásd 4.3 pont). Adagolás Krónikus lymphoid leukaemia kezelése monoterápiában 100 mg/ m2 testfelület bendamusztin-hidroklorid az első és második napon adva, minden 4. héten alkalmazva. Rituximab-refrakter, indolens non-Hodgkin lymphoma monoterápiája 120 mg/m2 testfelület bendamusztin-hidroklorid az első és második napon adva, minden 3. héten alkalmazva. Myeloma multiplex 120-150 mg/m2 testfelület bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, és 60 mg/m2 testfelület prednizon iv. vagy per os az első 4 napon, minden 4. héten adva. Amennyiben a leukocyta és/vagy thrombocyta érték 3 000 /µl, illetve 75 000 /µl alá csökken, a kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani. A kezelés tovább folytatható, ha a leukocyta és/vagy thrombocyta érték 4 000 /µl illetve 100 000 /µl fölé emelkedik. A leukocyták és thrombocyták nadir (legalacsonyabb) értékei 14-20 nap után alakulnak ki, majd 3-5 hét elteltével történik a regeneráció. A gyógyszermentes időszak alatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont). Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentés mértékét az előző ciklus legrosszabb CTC (Common Terminology Criteria) fokozatai alapján kell meghatározni. 3. fokozatú CTC toxicitás esetén az adag 50%-os csökkentése javasolt, míg 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés leállítása ajánlott. Amennyiben az adagolás módosítása válik szükségessé, az egyénre kiszámított csökkentett dózist kell adni a megfelelő kezelési ciklus 1. és 2. napján. Speciális betegcsoportok: Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) nincs szükség az adag módosítására. Mérsékelt májkárosodásban (szérum bilirubin 1,2 - 3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés ajánlott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) kezelésével kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre; a készítmény adása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség az adag módosítására olyan betegeknél, akiknek creatinin clearance-e > 10 ml/min. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülőkorúak esetében a készítmény alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Idősek Időskorú betegek esetében nincs bizonyíték arra, hogy az adagolást módosítani szükséges (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazása előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 30-60 perces időtartamú intravénás infúzióban kell beadni a készítményt (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás. - Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl). - Icterus - Súlyos csontvelő szuppresszió és súlyos vérkép eltérések (leukocyta és/vagy thrombocyta értékek 3 000 /µl illetve 75 000 /µl alá csökkenése). - Nagy műtéti beavatkozás a kezelés megkezdése előtt kevesebb, mint 30 nappal. - Infekciók (főleg, ha leukocytopeniával társulnak) - Sárgaláz elleni vakcináció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a leukocyta-, és thrombocytaszámot, a hemoglobin-értékeket, valamint a neutrofilszámot legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus elkezdése előtt az alábbi paraméterek megléte ajánlott: leukocytaszám > 4000/mikroliter és/vagy thrombocytaszám > 100 000/mikroliter. Fertőzések A bendamusztin-hidrokloriddal összefüggésben előfordultak súlyos és fatális kimenetelű fertőzések, beleértve a bakteriális (sepsis, pneumonia) és az olyan opportunista fertőzéseket, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV) által okozott infekciók. Bendamusztin alkalmazása kapcsán - főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben - multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelő eseteket is. A bendamusztin-hidrokloridal végzett kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikroliter) és alacsony CD4 pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (< 200/mikroliter) okozhat a kezelés befejezése után még legalább 7-9 hónapig. A lymphocytopenia és a CD4 pozitív T-sejt-szám csökkenése kifejezettebb, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal kombinálva alkalmazzák. Hajlamosabbak az opportunista fertőzésekre azok a betegek, akik a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelést követően lymphopeniában szenvednek és alacsony a CD4 pozitív T-sejt-számuk. Alacsony CD4 pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását. Minden betegnél monitorozni kell a légzőrendszeri jeleket és tüneteket a kezelés teljes időtartama alatt. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be a fertőzés új jeleiről, beleértve a lázat és a légzőrendszeri tüneteket is. Megfontolandó a bendamusztin-hidroklorid-kezelés leállítása, ha (opportunista) fertőzés jelei mutatkoznak. A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig. Hepatitis B reaktiváció Bendamusztin-hidroklorid-kezelést követően a hepatitis B reaktivációja következett be a krónikusan vírushordozó betegeknél. Néhány esetben ez akut májelégtelenséget vagy fatális kimenetelt okozott. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés elindítása előtt a betegnél HBV-fertőzés irányában vizsgálatot kell végezni. A kezelés elindítása előtt a májbetegségek és a hepatitis B terápiájában jártas szakorvossal kell konzultálni azon betegek esetében, akiknél a hepatitis B-teszt pozitívnak bizonyult (beleértve az aktív fertőzésben szenvedőket is), valamint abban az esetben, ha a betegnél a kezelés alatt elvégzett tesztvizsgálat lesz HBV-pozitív. A bendamusztin-hidroklorid-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés jeleit és tüneteit (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Számos bőrreakciót jelentettek. Ezen események közé tartoznak a bőrkiütések, súlyos bőrreakciók és hólyagos exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről, amelyek némelyike fatális kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket az ilyen reakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezeket a tüneteket tapasztalják. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot egyéb antineoplasias gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták, ezért az ok-okozati összefüggés nem bizonyított. Ha bőrreakciók jelentkeznek, ezek progrediálhatnak és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelések során. Amennyiben a bőrreakciók progresszívnek mutatkoznak, a bendamusztin-hidroklorid-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. A bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel gyaníthatóan összefüggésben lévő súlyos bőrreakciók esetén a terápiát abba kell hagyni. Nem melanóma típusú bőrrák Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók. Szívbetegségek A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés alatt a vér kálium-koncentrációját a szívbetegségben szenvedő betegeknél szoros monitorozás alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K+ < 3,5 mEq/l, továbbá EKG vizsgálatot is kell végezni. Myocardialis infarctus és szívelégtelenség végzetes kimenetelű eseteiről számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggésben. Azokat a betegeket, akik a kezelés idején szívbetegségben szenvednek vagy kórtörténetükben szívbetegség szerepel, szoros monitorozás alatt kell tartani. Hányinger, hányás A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható. Tumor-lízis szindróma (TLS) A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél, a bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggő tumor-lízis szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A TLS rendszerint a bendamusztin-hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez, illetve halálhoz vezethet. A terápia megkezdése előtt megfontolandók az olyan megelőző intézkedések, mint például a megfelelő hidratáltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és a húgysavszint szoros monitorozása, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő gyógyszerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása. Néhány esetben Stevens-Johnson szindrómáról és toxikus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazásakor. Anafilaxia Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin-hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, többek között láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anafialxiás és anafilaktoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során mindenképpen megfontolandók a súlyos reakciókat megelőző intézkedések, többek között antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél az előző kezelési ciklusban infúziós reakciókat tapasztaltak. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták Fogamzásgátlás A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén. A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt. A férfibetegeknek nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. Az irreverzíbilis infertilitás lehetősége miatt a bendamusztin-hidroklorid-kezelés előtt kérjenek tájékoztatást a spermakonzerválás lehetőségeiről. Extravasatio Az extravasalis infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett területet hűteni kell, a kart fel kell emelni. További kezelés, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem egyértelműen előnyös. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat nem vizsgálták. Ataxia, perifériás neuropathia és aluszékonyság előfordulásáról azonban beszámoltak a bendamusztin-hidrokloriddal történő kezelés során (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha ilyen tüneteket észlel, kerülje az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a vezetés és gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A bendamusztin-hidrokloridot 3 hetenként egyszer 30 perces infúzióban adva 280 mg/m2 a maximálisan tolerálható dózis (MTD). A vizsgálat során előfordultak ischémiás EKG eltérésekként megjelenő, dózis limitálónak tekinthető, CTC (Common Terminology Criteria) 2-es fokozatú cardiális események. Egy következő vizsgálat során, ahol a bendamusztin-hidrokloridot minden 3. hét 1. és 2. napján 30 perces infúzióban adagolták, az MTD 180 mg/m2 volt. A dózis limitáló toxicitás 4. fokozatú thrombocytopenia volt. Ennél az adagolási rendnél nem fordult elő dózis limitáló cardiális toxicitás. Teendők túladagolás esetén Nincs specifikus antidótum. Csontvelő transzplantáció és transzfúzió (thrombocyták, koncentrált vörösvértestek) végezhető vagy haemopoetikus növekedési faktorok adhatók a hematológiai mellékhatások hatékony kezelésére. A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kis mértékben dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A készítményt myelosuppressiv szerekkel kombinálva a bendamusztin-hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre kifejtett hatása fokozódhat. Minden olyan kezelés, amely csökkenti a beteg performance státuszát vagy károsítja a csontvelő működést, fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását. A bendamusztin-hidroklorid és ciklosporin vagy takrolimusz kombinációja nagyfokú immunszuppresssziót és a lymphoproliferáció kialakulásának kockázatát eredményezheti. A citosztatikumok csökkenthetik az élő vírussal történő vakcinációt követő antitestképződést és fokozhatják a fertőzés kialakulásának kockázatát, mely halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat magasabb azoknál a betegeknél, akik már immunszupprimáltak az alapbetegségük miatt. A bendamusztin metabolizmusában a P450 (CYP) 1A2 izoemzim is szerepet játszik (lásd 5.2 pont), ezért CYP1A2 inhibitorokkal, mint pl. a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin, fennáll az interakció kialakulásának lehetősége. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A bendamusztin-hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás). Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidrokloriddal kapott adatokat tartalmazza. MedDRA szervrendszer osztály Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés KMN, beleértve az olyan opportunista fertőzéseket, mint pl. a herpes zooster, cytomegalo-virus, hepatitis B Pneumocystis jirovecii pneumonia Sepsis Primer atípusos pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumor-lízis szindróma Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia KMN thrombocyto-penia, lymphopenia Haemorrhagia, anaemia, neutropenia Pancytopenia Csontvelő elégtelenség Haemolysis Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység KMN Anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció Anafilaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Insomnia, szédülés Somnolentia, aphonia Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenességek, ataxia, encephalitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardialis diszfunkció, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia Pericardialis effusio, myocardialis infarctus, szívelégtelenség Tachycardia Pitvar-fibrilláció Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonia Akut keringési elégtelenség Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonalis dysfunctio Tüdőfibrózis Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Émelygés, hányás Hasmenés, székrekedés, stomatitis Haemorr-hagiás oesophagitis, gastrointes-tinalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, bőrbetegségek KNM, urticaria Erythema, dermatitis, pruritus, maculo-papularis bőrkiütés, hyperhidrosis Stevens - Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhea Infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nyálkahártya-gyulladás, kimerültség, láz Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia Több szervet érintő szerv-elégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Hemoglobin-szint csökkenés, kreatininszint emelkedés, karbamidszint emelkedés Emelkedett ASAT és ALAT értékek, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese-elégtelenség KMN = külön megnevezés nélkül *=rituximabbal kombinált kezelés esetén Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumor-lízis szindrómáról, valamint anafilaxiáról. Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, mustárnitrogén analógok ATC kód: L01AA09 A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyesszálú és kettősszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként a DNS mátrix funkciók, valamint a DNS-szintézis és javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumor sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészek-carcinoma és a különböző leukaemiák) és különböző egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumor modellekkel végzett in vivo vizsgálatok (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és a kissejtes tüdőrák) igazolták. A bendamusztin- hidroklorid humán tumor sejtvonalakra vonatkozó aktivitása eltér a többi alkiláló szerétől. A hatóanyag nem vagy csak nagyon kisfokú keresztrezisztenciát mutat a humán tumor sejtvonalak különböző rezisztencia mechanizmusaival szemben, legalábbis azokra vonatkozólag, amelyek a DNS interakciók összehasonlításának állandó részét képezik. Klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. Ebből aszempontból azonban csak kevés betegeket vizsgáltak. Krónikuslymphoid leukaemia A krónikus lymphoid leukaemia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a chlorambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban kezeletlen, de kezelést igénylő, a krónikus lymphoid leukaemia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként 100 mg/m2 iv. adott bendamusztin-hidroklorid (BEN) adagolását hasonlították össze a 1. és 15. napon 0,8 mg/kg klorambucil (CLB) alkalmazásával , 6 cikluson keresztül adva, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumor lízis szindróma megakadályozására. A BEN-t kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb progresszió mentes medián túlélési időt mértek, mint a CLB kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap p<0,0001 az utolsó utánkövetési napon). A teljes túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián értéket nem érte el). A remisszió hosszának medián értéke 19 hónap volt a BEN esetében és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p < 0,0001). Biztonságossági szempontból egyik karnál sem mutatkozott sem megjelenésében, sem gyakoriságában váratlan, nem kívánatos hatás. A BEN dózisát a betegek 34%-ában csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9 %-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt. Indolens non-Hodgkinlymphomák Az indolens non-Hodgkin limfómákat tekintve az indikációt két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá. A pivotális, prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteget kezeltek BEN-nel, monoterápiában. A betegek ezt megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Rituximab tartalmú kezelés megelőzőleg átlagosan két alkalommal történt. A betegek nem reagáltak a rituximab kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m2 volt iv. alkalmazva az 1. és 2. napon, tervezetten legalább 6 cikluson keresztül. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). A teljes válaszadási arány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t a betegek általánosságban jól tolerálták ebben a dózisban és kezelési sémában. Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálat is alátámasztja. A beteganyag itt még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek. A betegek nem reagáltak a rituximab kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab kezelés során. A betegek megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Megelőzően átlagosan 2 rituximab tartalmú kezelés történt. A teljes válaszadási arány 76% volt, 5 hónapos medián válaszadási időtartammal (29 [95% CI 22,1, 43,1] hét). Myeloma multiplex Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban 131 előrehaladott myeloma multiplexben (Durie-Salmon II. stádium progresszióval, vagy III. stádium) szenvedő beteg vett részt. Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednison kombinációját (BP) hasonlították össze melfalan és prednison kombinációs kezeléssel (MP). Sem a transzplantációra való alkalmasság, sem a speciális társbetegségek jelenléte nem játszott szerepet a beválasztásban. A bendamusztin-hidroklorid dózisa 150 mg/m2 volt iv. alkalmazás mellett az 1. és 2. napon, a mephalant 15 mg/m2 adagban kapták iv. az 1. napon, mindkét esetben prednisonnal kombinálva. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP csoportban és 8.7 ciklust az MP csoportban. A BP csoportban a betegeknek hosszabb progresszió mentes medián túlélési ideje volt, mint az MP csoport betegeinek (15 [95%-os CI 12-21] versus 12 [95%-os CI 10-14] hónap) (p = 0,0566). A terápia hatástalanná válásáig eltelt medián idő 14 hónap volt BP kezelés mellett és 9 hónap MP kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP csoportban. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP csoportban versus 33 hónap az MP csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt a gyógyszerek ismert biztonságossági profijával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentéssel a BP karon. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az eliminációs felezési idő 120 mg/testfelület m2 dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően t1/2ß 28,2 perc volt, 12 alany esetében. A 30 perces iv. infúzió beadása után a centrális megoszlási térfogat 19,3 l volt. Iv. bolus injekciót követően steady state körülmények között a megoszlási térfogat 15,8-20,5 l volt. A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz). Biotranszformáció A bendamusztin metabolizmusának fő útvonala a hidrolízis monohidroxi- és dihidroxi bendamusztinná. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló hepaticus metabolizmus által képződnek. A bendamusztin metabolizmus egy másik fontos útvonala a glutation konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket. Elimináció A 120 mg/testfelület m2 dózisú, 30 perces i.v. infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin> bendamusztin> dihidroxi-bendamusztin> oxidált metabolit> N-dezmetil bendamusztin. Az epében elsősorban a poláris metabolitok ürülnek. Májkárosodás Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30-70%-ban érintették a májat (szérum bilirubin <1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellemzők nem változtak. A Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, megoszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normál máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamustine AUC és teljes test clearance fordítottan korrelál a szérum bilirubin szinttel. Vesekárosodás Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, (beleértve a dialízis-függő betegeket is), a Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, megoszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől. Idősek A farmakokinetikai vizsgálatokban 84 éves korig voltak résztvevők. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem figyeltek meg mellékhatásokat a preklinikai vizsgálatok során, de a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett észleltek olyan eltéréseket az állatokon, amelyeknek lehet klinikai jelentősége: kutyákban elvégzett szövettani vizsgálat során makroszkopikus nyálkahártya hiperémiát és a gyomor-bél tarktus haemorrhagiáját észlelték. A mikroszkópos vizsgálatok immunszupressziót jelző kiterjedt nyirokszöveti eltéréseket mutattak, valamint a vese tubulusok és a here elváltozásait, továbbá a prosztata epithelium atrófiás, nekrotikus átalakulását. Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén. A bendamusztin kromoszóma-rendellenességeket indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekben végzett hosszú távú vizsgálatai során rákkeltő hatású volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú, borostyánszínű, 20 ml töltőtérfogatú (karimáig töltve 26 ml térfogatú) injekciós üveg vagy 50 ml töltőtérfogatú (karimáig töltve 60 ml térfogatú) injekciós üveg I-es típusú szürke brómbutil gumidugóval és polipropilén védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üvegek védőcsomagolásban kerülnek forgalomba. 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó injekciós üvegek: 5, 10 illetve 20 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba. 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó injekciós üvegek: 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény kezelése során kerülni kell az anyag belélegzését, bőrre, illetve nyálkahártyára kerülésének lehetőségét (védőkesztyűt, védőszemüveget és védőruházatot kell viselni). A vegyülettel szennyezett testrészt alaposan le kell mosni vízzel és szapannal, a szemet ki kell öblíteni fiziológiás sóoldattal. Amennyiben lehetséges, az elkészítés során speciális biztonsági berendezés (laminar airflow) alkalmazása ajánlott, továbbá folyadékot át nem eresztő, nedvszívó, eldobható fólia használata. Terhes nők számára tilos a citosztatikumokkal kapcsolatos munkavégzés. Az oldatos infúzióhoz való port az injekcióhoz tartozó vízben kell feloldani, a továbbiakban az injekcióhoz tartozó 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal kell higítani, majd ezt követően adható intravénás infúzóban. Az elkészítésnek aszeptikus körülmények között kell zajlania. 1. Feloldás Oldja fel a 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó injekciós ampulla tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével. Oldja fel a 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó injekciós ampulla tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével. Az így elkészített koncentrátum milliliterenként 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, mely tiszta, színtelen oldat. 2. Hígítás Amint elkészül a tiszta oldat (körülbelül 5-10 perc elteltével) hígítsa a teljes ajánlott adagot 0,9% NaCl-oldattal úgy, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen. A készítményt 0,9%-os NaCl oldattal kell higítani, más injektálható oldat nem alkalmazható. 3. Alkalmazás A kapott oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni. Az injekciós ampulla csak egyszeri használatra alkalmas. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A port az injekciós ampulla felnyítását követően azonnal fel kell oldani. A feloldott koncentrátumot azonnal fel kell hígítani 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal. Oldatos infúzió Feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitást 25 °C-on normál fényviszonyok mellett 3,5 óráig, illetve 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, fénytől védve 1 napig igazolták. Mikrobiológiai okok miatt az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig tartó tárolási idő és körülmények a felhasználó felelősségét képezik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ONKOGEN Kft. , 1037 Budapest, Bécsi út 77-79. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22829/01 5×25 mg 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg OGYI-T-22829/02 10×25 mg 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg OGYI-T-22829/03 20×25 mg 20 ml töltőtérfogatú injekciós üveg OGYI-T-22829/04 5×100 mg 50 ml töltőtérfogatú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015.04.23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020.10.20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 26. 11 OGYÉI/68559/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat a bendamusztin-hidroklorid terhes nőkön való alkalmazására vonatkozóan. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embrio- és foetus elhalást okozott, teratogén és genotoxikus volt (lásd 5.3 pont). Ezért a készítményt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha ez mindenképpen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Amennyiben a készítmény alkalmazása feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a terhesség a kezelés időtartama alatt jön létre, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket érintő kockázatokról és az anyát szoros megfigyelés alatt kell tartani. A genetikai tanácsadás lehetőségét meg kell fontolni. Termékenység, fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a terápia előtt és közben. A készítménnyel kezelt férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. A terápia által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan. Szoptatás Nem ismert, hogy a bendamusztin kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a szoptatás időtartama alatt a készítmény alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A bendamusztin-hidroklorid kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. | 
