Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.
ATC kód: R03A K06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások:
Az AirFluSol Forspiro szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, melyeknek hatásmechanizmusa eltérő. A két hatóanyag hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol:
A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta2-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatású béta2-agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát:
A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban glükokortikoid gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbációk gyakoriságát kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

Klinikai vizsgálatok asztmában
Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát (FP) és az önmagában adott inhalációs szteroid (ICS: flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a **teljes kontrollt (totally controlled - TC) vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/FP-vel kezelt betegek közül többnél érték el az asztmakontrollt, mint a csak ICS-t kapó betegek között, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adag mellett érték el.

A *jó asztmakontrollt (well controlled asthma - WC) szalmeterol/FP-vel gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nap volt szalmeterol/FP-vel, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid-naív asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a szalmeterol/FP-kezeléssel 16 nap volt, összehasonlítva az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A *Jó asztmakontroll (WC) és a **teljes asztmakontroll (TC) szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt

Vizsgálat előtti kezelés
Szalmeterol/FP
FP

WC
TC
WC
TC
ICS nélkül (csak SABA)
78%
50%
70%
40%
Kis dózisú ICS (napi ? 500mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
75%
44%
60%
28%
Közepes dózisú ICS (> 500-1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
62%
29%
47%
16%
A három kezelési szint összesített eredményei
71%
41%
59%
28%
* "Jó asztmakontroll": legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: "egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek"), SABA-használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.
** "Teljes asztmakontroll": nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, melyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm AirFluSol Forspiro mérlegelhető, mint elsőként alkalmazott fenntartó kezelés közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/FP biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben a dózist kétszeresére emelték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/FP esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a szokásos napi kétszeri adagolással (tremor: 1 beteg [1%] vs. 0, palpitatio: 6 [3%] vs. 1 [< 1%], izomgörcs: 6 [3%] vs.1 [< 1%]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (pl. orális candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség: 2 [2%] vs. 4 [2%]). Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos az AirFluSol Forspiro-adag megkétszerezését fontolgatja olyan betegnél, akinek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-terápia hozzáadására van szüksége.

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülőkorú betegeken, placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események kombinált számának elsődleges végpontjában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47%-ánál jegyezték fel az ICS-használatot.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülő betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve az asztma exacerbációja szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a LABA ICS-kezeléshez (szalmeterol-FP) történő hozzáadása non-inferior ("nem rosszabb, mint") volt-e az ICS- (FP) monoterápiához képest a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA- (szalmeterol-FP) kezelés jobb volt-e az ICS- (FP) monoterápiához képest a súlyos asztmaexacerbáció (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő romlása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak és kezeltek az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Összetett végpont
(asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)
34 (0,6%)
33 (0,6%)
27 (0,9%)
21 (0,7%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95%-os CI)
1029
(0,638-1,662)a

1285
(0,726-2,272)b

Halál
0
0
0
0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció
34
33
27
21
Endotrachealis intubáció
0
2
0
0
a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95%-os CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.
b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95%-os CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban, az első asztmaexacerbációig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP-monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma
480 (8%)
597 (10%)
265 (9%)
309 (10%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95%-os CI)
0,787
(0,698-0,888)
0,859
(0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők:

Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6-16 éves, szimptomatikus asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon-propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem tervezték az exacerbációkra gyakorolt hatás tanulmányozására.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyet vagy naponta kétszer alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát 50/100-zal, vagy szintén naponta kétszer alkalmazott 50 mikrogramm szalmeterollal + 100 mikrogramm flutikazon-propionáttal végeztek 4-11 éves gyermekeken (n = 257), mindkét kezelési karban a csúcsáramlási érték 14%-os növekedését észlelték, továbbá javulást tapasztaltak a tüneti pontszámban és a szalbutamol kisegítő kezelés szükségességében. A két kezelési kar között nem észleltek különbségeket. A biztonságossági paraméterekben sem mutatkozott eltérés a két kezelési kar között.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyben perzisztáló asztmában szenvedő, inhalációs kortikoszteroid-kezelés mellett tüneteket mutató 4-11 éves gyermekeket (n = 203) paralellcsoportos elrendezésben randomizáltak, a biztonságosság szerepelt elsődleges vizsgálati célkitűzésként. A gyermekek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát (50/100 mikrogramm), vagy önmagában adott flutikazon-propionát (100 mikrogramm) kezelésben részesültek, mindkét esetben naponta kétszer. Két szalmeterol/flutikazon-propionáttal és 5 flutikazon-propionáttal kezelt gyermek hagyta abba a vizsgálatot az asztma súlyosbodása miatt. Tizenkét hét után a két vizsgálati karban egyetlen gyermeknél sem figyeltek meg rendellenesen alacsony 24 órás kortizol-kiválasztást a vizeletben. A két kezelési kar között nem tapasztaltak egyéb különbségeket a biztonságossági profilban.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során

Egy obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek, az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiás vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, az FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az 5362 első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési redellenességet azonosítottak; 1612 (30%) esetben FP- vagy szalmeterol-FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95%-os CI: 0,5-2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95%-os CI: 0,7-2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0-2,9/100 FP-expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhest magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési renellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol:
A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló, alacsony plazmaszintek (kb. 200 pg/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon-propionát:
Felszívódás:
Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén egészséges embereknél a névleges dózis kb. 5-11%-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás vagy COPD-ben szenvedő betegekben megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója kisebb.
A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb, mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag nagyságával.

Eloszlás:
A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazmaclearance (1150 ml/perc), a nagy megoszlási térfogat (kb. 300 l), és a kb. 8 órás terminális felezési idő.
91%-ban kötődik plazmaproteinekhez.

Biotranszformáció:
A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP 3A4 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

Elimináció:
A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterol-xinafoáttal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatokban a klinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő észlelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.
Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidok alkalmazása során kialakultak malformatiók (szájpadhasadék, csontozat-deformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatók emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterol-xinafoáttal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinten jelentkezett embryofetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis arteria, az elégtelen nyakszirtcsont-csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek a glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált.