Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. "00"-ás méretű kapszula, amelynek alsó és felső része karamell színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 50,072 mg laktóz-monohidrát kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Kroszpovidon (A típusú), Laktóz-monohidrát, Magnézium-sztearát. Kapszulahéj Zselatin Sárga vas-oxid (E172), Titán-dioxid (E171), Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nibix az alábbiak kezelésére javallott: * újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli terápiaként nem jöhet szóba. * Ph+ CML-ben szenvedő, sikertelen alfa-interferon-kezelés utáni krónikus fázisban, vagy akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben lévő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése. * újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve. * recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként. * PDGFR ("platelet derived growth factor receptor") génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése. * FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. Az imatinib csontvelő-transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg. A Nibix alkalmazása javallott: * felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis tumorainak (GIST) kezelésére. * olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív GIST reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony. * nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának ezen betegségekben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát - a betegségtől függően - a hematológiai malignitások és malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. A 400 mg-tól eltérő adagok alkalmazásához (ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os kapszula áll rendelkezésre. Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os dózisokat naponta egyszer, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Azon betegek (gyermekek) számára, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszula tartalmát fel lehet oldani egy pohár vízben vagy almalében. Mivel az állatkísérletes vizsgálatok reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak, és a humán magzatot érintő potenciális kockázat nem ismert, ezért azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akik kapszulát nyitnak fel, azt kell tanácsolni, hogy a kapszula tartalmát megfelelő óvatossággal kezeljék, és kerüljék a bőr-szem kontaktust, illetve ne lélegezzék be a szert (lásd 4.6 pont). A kapszulák felnyitása után azonnal kezet kell mosni. Adagolás CML-ben szenvedő felnőtt betegek számára A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, míg a thrombocytaszám > 100 × 109/l. Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ? 20%, thrombocytaszám < 100 × 109/l a terápiától függetlenül. Blasztos krízisben levő, CML-es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A blasztos krízis meghatározása: a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ? 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn. A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a teljes citogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták. Krónikus fázisban lévő betegeknél - amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszermellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia - megfontolható a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta kétszer 400 mg) emelése a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. Adagolás CML-ben szenvedő gyermekek számára Gyermekeknél az adagolást a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámolni. Gyermekek esetében krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m2 dózis ajánlott (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózisban adható, vagy alternatív megoldásként a napi adagot két (reggeli és esti) részre osztva is be lehet adni. Az adagolási javaslat jelenleg csupán kisszámú gyermekkorú kezelt beteg adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. Ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos - nem a leukaemiával összefüggő - neutropenia vagy thrombocytopenia, gyermekeknél és serdülőknél megfontolható a napi adag 340 mg/m2-ről 570 mg/m2-re emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel a magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. Adagolás Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A kezelés minden fázisát az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél a kemoterápiával kombinált 600 mg/nap dózisú imatinib hatásos és biztonságos a kemoterápia indukciós, valamint konszolidációs és fenntartó fázisaiban (lásd 5.1 pont). Az imatinib-terápia időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára Gyermekeknél az adagolást a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámítani. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2 dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg összdózist). Adagolás MDS/MPD-ben MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegek számára az imatinib ajánlott dózisa 400 mg/nap. A kezelés időtartama: Az eddig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap-60 hónap) volt. Adagolás HES/CEL-ben HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegek számára az imatinib ajánlott dózisa 100 mg/nap. Gyógyszer-mellékhatások hiánya esetén megfontolható a dózis 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése, ha az eredmények értékelése elégtelen terápiás választ mutat. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. Adagolás GIST-ben Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi adagja 400 mg. Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A terápiás válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem tanulmányozták. Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400 mg. A terápia optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont). Adagolás DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 800 mg/nap. Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése miatt Nem hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető, az esemény kezdeti súlyosságától függően. Ha a bilirubinszint emelkedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal/IULN) a háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére, illetve a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére csökken. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400 mg-ról 300 mg-ra, vagy 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, illetve gyermekeknél 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. Dózismódosítás neutropeniában és thrombocytopeniában: HES/CEL (kezdő dózis 100 mg) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ? 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ? 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. CML krónikus fázis, MDS/MPD és GIST (kezdő dózis 400 mg) HES/CEL (400 mg-os dózis) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ? 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ? 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg-ra csökkentett dózissal indítsa újra. Gyermek- és serdülőkori krónikus fázisú CML (340 mg/m2 dózisban) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ? 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ? 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260 mg/m2-re csökkentett adaggal folytassa. CML akcelerált fázis és blasztos krízis, és Ph+ALL (kezdő dózis: 600 mg) aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib dózisát 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten keresztül fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ? 1,0×109/l és a thrombocytaszám ? 20×109/l lesz, majd folytassa a kezelést 300 mg-mal. Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő dózis: 340 mg/m2) ANC < 0,5× 109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib dózisát 260 mg/m2-re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 200 mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ? 1×109/l, a thrombocytaszám pedig a ? 20×109/l értéket, majd folytassa a kezelést 200 mg/m2 dózissal. DFSP (800 mg-os dózis) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ? 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ? 75×109/l értéket. 2. Az imatinib-kezelést 600 mg-mal indítsa újra. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd a kezelést 400 mg-ra csökkentett imatinib dózissal indítsa újra. ANC = abszolút neutrophilszám a legalább egy hónapos kezelés után következik be Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők: 2 éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekeknél pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib hatásosságát és biztonságosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatóak ajánlások. Májkárosodás: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára a napi 400 mg-os minimális dózis javasolt. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont). A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT (ASAT): > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Közepesen súlyos Összbilirubin: > 1,5-3,0 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték Súlyos Összbilirubin: > 3-10 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa GOT/ASAT = glutamát-oxálacetát-transzamináz / aszpartát-aminotranszferáz Vesekárosodás: Vesekárosodásban szenvedő, vagy dialízis-kezelésben részesülő betegek kezdő adagjaként a napi 400 mg-os legalacsonyabb ajánlott dózist kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél azonban megfelelő körültekintés ajánlott. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan idősekben. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Időskorban nincs szükség specifikus adagolási javaslatra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszer-kölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-gátlókkal, azol-típusú gombaelleni szerekkel, bizonyos makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum /más néven közönséges orbáncfű/) egyidejű alkalmazása jelentősen csökkentheti az imatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva ezzel a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során hypothyreosis klinikai eseteiről számoltak be (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén át. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzim-értékeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit - beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist - figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Amennyiben az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges. Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása, vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben jelentkező cardiogén sokk/balkamra-diszfunkció összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint az állapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának alapos értékelése. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophil sejtszám esetén, az imatinib-kezelés elindítása előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása a terápia megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása. Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome [TLS]) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib-kezelés megkezdése előtt, javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Hepatitis B-reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. A Nibix-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A Nibix-kezelést igénylő HBV-hordozókat a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül gondosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont). Fototoxicitás Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet. Thromboticus microangiopathia A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha a Nibixszel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, a Nibix-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban, valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában lévő betegeknél vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában. Ilyen esetben az imatinib-kezelést le kell állítani, vagy csökkenteni kell az alkalmazott adagot, a 4.2 pontban javasoltak szerint. A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus-foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy az ilyen a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a legkisebb kezdő dózist kell alkalmazni. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Fontos a veseműködés (beleértve glomerulus filtrációs ráta) ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően az imatinib-kezelés alatt havonta, kifejezetten odafigyelve azokra a betegekre, akik a veseműködést befolyásoló külső vagy belső rizikófaktorokkal rendelkeznek, beleértve a GFR-t befolyásoló gyógyszerek, mint pl. a diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin-receptor-blokkolók és nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) egyidejű alkalmazását. Gyermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében beszámoltak retardált növekedés kialakulásának eseteiről. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb alcsoportjában, a pubertás státusztól és nemtől függetlenül, a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). Segédanyag A Nibix 400 mg kemény kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az imatinib-terápia ideje alatt előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a szédülés, homályos látás és aluszékonyság. Ezért óvatosság javasolt, ha a beteg gépjárművet vezet vagy gépeket kezel. 4.9 Túladagolás A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában "javult" vagy "gyógyult" volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak: Felnőttek 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyetlen dózis): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek. 8-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os dózist kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját: Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. olyan proteáz-gátlók, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaelleni szerek, többek között a ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, egyes makrolidok, mint pl. az eritromicin, klaritromicin és a telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Egészséges önkénteseknél az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését észlelték (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%-kal, illetve 40%-kal emelkedtek) egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adásakor. Imatinib és CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját: A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikáns mértékben csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő, egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, valamint az AUC0-?-értékeiben sorrendben legalább 54%, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. Rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és imatinib egyidejű adása kerülendő. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét sorrendben 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét. Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagiás) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk az olyan kumarin-származékok helyett, mint amilyen a warfarin. In vitro az imatinib a CYP3A4 működést befolyásoló koncentrációhoz hasonló koncentrációban gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását. Az imatinib napi 2×400 mg dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16-1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegeknél megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatást in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem tapasztalták. Magasabb imatinib és paracetamol dózis egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. Ezért imatinib és paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél imatinib egyidejű alkalmazása esetén a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében rendelkezésre áll az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), bár az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatást még nem határozták meg pontosan. Az imatinib által kiváltott mellékhatások (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan, orvosi kezelést igénylő probléma jelentkezhet, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ában kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt. A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden indikáció esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-ben szenvedő betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 beteg esetében (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és mindkettő 1 betegnél. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve tumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (> 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib dózisának csökkentésével kezelhetőek voltak. Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedéseként és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, a "folyadékretenciós szindróma" gyűjtőnévvel jellemezhetőek. Ezen mellékhatások általában az imatinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetőek. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet és számos blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat. Mellékhatások Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel. Az 1. táblázatban kerülnek ismertetésre a mellékhatások és azok gyakorisága. 1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: Tumorlízis-szindróma Nem ismert: Tumorvérzés/tumornecrosis* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Anaphylaxiás shock* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Gyakori: Pancytopenia, lázas neutropenia Nem gyakori: Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Insomnia Nem gyakori: Depresszió, csökkent libidó, szorongás Ritka: Zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás2 Gyakori: Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia Nem gyakori: Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: Koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis Nem ismert: Cerebralis oedema* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: Szemirritáció, szemfájdalom, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaoedema Nem ismert: Üvegtesti vérzés* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert: Pericarditis*, szívtamponád* Érbetegségek és tünetek4 Gyakori: Kipirulás, vérzés Nem gyakori: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség Nem ismert: Thrombosis/embolia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés Nem ismert: Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus Ritka: Májelégtelenség8, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12 Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus* Nem ismert: Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10 Gyakori: Ízületi duzzanat Nem gyakori: Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis* Ritka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia Nem ismert: Retardált növekedés gyermekeknél* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert: Krónikus veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő-megnagyobbodás, scrotalis oedema Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság Gyakori: Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés Gyakori: Testtömegcsökkenés Nem gyakori: A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokinázszint emelkedése, a vér laktát-dehidrogenázszint emelkedése, a vér alkalikus-foszfatázszint emelkedése Ritka: A vér amilázszint emelkedése *Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinib forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Közéjük tartozik a spontán esetek ismertetetése, valamint a folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni és az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegek esetében. 4 A kipirulás a GIST-ben szenvedő betegek esetében, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról. 9 A forgalomba hozatalt követően imatinibterápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után a vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát figyelték meg. 10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát és az ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyelték meg a CML-ben, mint a GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek. 12 Beleértve az erythema nodosumot. Laboratóriumi eltérések Hematológia CML-ben a cytopenia (elsősorban a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban folyamatosan jelen volt, és gyakoribbnak tűnt a magas, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). A cytopeniák előfordulása azonban egyértelműen függött a betegség stádiumától, mivel 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC > 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4-6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (sorrendben 59% és 64%, illetve 44% és 63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek sorrendben 3,6%-ánál, illetve ? 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama sorrendben 2-3, illetve 3-4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetőek, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekek esetében a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ában jelentettek, ami - legalábbis esetenként - a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ában figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (ALAT) (glutamát-piruvát-transzamináz / alanin-aminotranszamináz) szint 3. vagy 4. fokú, és 4,8%-nál a GOT (ASAT) (glutamát-oxálacetát-transzamináz / aszpartát-aminotranszamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint-emelkedés 3% alatt volt. Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt is) halálos kimenetellel. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy fatális kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-gátlók, ATC kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib az ezen receptor-kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is képes gátolni. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor-aktivitást. Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően. Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+), előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrumos, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket. Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38-40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10-12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt. Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: Ez a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) - citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18-70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% afrikai származású volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ? 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja. 2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok) A legjobb válaszarányok Imatinib n=553 IFN+Ara-C n=553 Hematológiai válasz CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95%-os CI] [94,7%; 97,9%] [52,4%; 60,8%] Cytogenetikai válasz Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95%-os CI] [85,7%; 91,1%] [19,9%; 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p < 0,001 Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ? 4 hét múlva): Fvs < 10 × 109/l, thrombocytaszám < 450 × 109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio. A cytogenetikai válasz kritériumai: Komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1-35%; minor: 36-65%; minimális: 66-95%. A nagyfokú választ (0-35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: A Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ? 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az "eseményig eltelt idő" végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a "jobb, mint" hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg. Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be. Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra oszlottak: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést ? 25 ×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0-35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%-ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be. Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő, felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normal | 
