Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér színű, ovális alakú, domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású "SABRIL" felirattal ellátott filmbevonatú tabletta. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSANOFI-AVENTIS Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg vigabatrint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát, karboximetil-keményítő-nátrium (A típus), povidon, mikrokristályos cellulóz. Filmbevonat: "Opadry white OY-S-7298" (makrogol 8000, titán-dioxid (E171), hipromellóz). Javallat4.1 Terápiás javallatok Szekunder generalizációval járó vagy anélküli terápia rezisztens, parciális epilepsziás betegek egyéb antiepileptikummal való kombinált kezelése, olyan esetekben, amikor egyéb gyógyszerkombinációk hatástalannak bizonyultak vagy velük szemben intolerancia áll fenn. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Sabril-kezelést csak neurológus, gyermek neurológus vagy epilepszia kezelésében járatos szakember vezetheti be. A kezelés során neurológus/gyermek neurológus/epileptológus által végzett rendszeres orvosi ellenőrzés szükséges. Felnőttek A maximális hatás általában a 2-3 g/nap dózistartományban alakul ki. Napi 1 g kezdő dózist kell a beteg aktuális antiepileptikus gyógyszereléséhez adni. A napi dózis ezután 0,5 g-mal emelhető hetente, a gyógyszerre adott reakció és tolerancia függvényében. Az ajánlott legmagasabb dózis 3 g/nap. Napi 3 g feletti dózisokban történő alkalmazás csak kivételes körülmények esetén ajánlott a mellékhatások szoros monitorozása mellett. A hatás és a plazmakoncentráció között nincs közvetlen összefüggés. A hatástartam jobban függ a GABA-transzamináz enzim újraszintézisének mértékétől, mint a gyógyszer plazmaszintjétől (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Gyermekek és serdülők Rezisztens, parciális epilepszia Az ajánlott kezdő dózis újszülöttek, gyermekek és serdülők esetében 40 mg/ttkg/nap. A testtömeg szerinti adagolási ajánlások a következők: Testtömeg: 10-15 ttkg: 0,5-1 g/nap 15-30 ttkg: 1-1,5 g/nap 30-50 ttkg: 1,5-3 g/nap >50 ttkg: 2-3 g/nap Az ajánlott maximális dózisok nem léphetők túl. Idősek és vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a vigabatrin a vesén át eliminálódik, elővigyázatossággal alkalmazandó idős korban és főként 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. A dózis vagy az adagolás gyakoriságának módosítását fontolóra kell venni. Az érintett betegeknél ugyanis alacsonyabb fenntartó dózis is elegendő lehet. Ezen betegeket fokozottan figyelni kell egyes mellékhatások tekintetében, mint a szedáció és a zavartság (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Az alkalmazás módja A Sabril szájon át alkalmazandó, naponta egyszer vagy kétszer, étkezés előtt vagy után kell bevenni. Amennyiben az epilepszia nem javul klinikailag szignifikáns mértékben a megfelelő beállítást követően, a vigabatrin-kezelés nem folytatható. A vigabatrint ekkor fokozatosan kell megvonni, szoros orvosi ellenőrzés mellett. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A vigabatrinnal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vigabatrin az infantilis spasmus kezelésén kívül nem alkalmazható monoterápiában. Vigabatrin-kezelésben részesülő betegeknél nagy gyakorisággal (kb. a betegek 1/3 része) észleltek látótér-elváltozást (visual field defect, VFD). Egy nyílt klinikai vizsgálat során tapasztalt látótérkiesési gyakoriságokra vonatkozóan, lásd az 5.1 pontot. A látótér-rendellenesség általában hónapokkal-évekkel a vigabatrin-kezelés megkezdését követően alakul ki. A látótérkiesés súlyos fokú lehet. A perimetriavizsgálattal diagnosztizált betegek többsége ugyanakkor tünetmentes maradt. A látótér-rendellenesség megbízhatóan csak szisztémás perimetriavizsgálattal állapítható meg, ami általában csak 9 év feletti betegeknél végezhető el. 3 év feletti gyermekek esetében speciális módszerrel (specifikus VEP, Visual Evoked Potentials) vizsgálható a beteg perifériás látása, a módszert a cégtől lehet igényelni szükség esetén. Jelenleg ezt a módszert még nem validálták a vigabatrin-okozta látótér-elváltozások kimutatására. Elektroretinográfia is alkalmazható a perimetriavizsgálatra nem alkalmas (együttműködni nem tudó) felnőtt betegek és a kisgyermekek esetében (lásd Látótérkiesés). A rendelkezésre álló adatok alapján a látótérkiesések irreverzibilisek a vigabatrin megvonását követően is. A látótérkiesés romlása a kezelés megszakítását követően sem zárható ki. Ezért a vigabatrin-kezelés csak az előny/kockázat arány egyéb alternatívákkal való, összehasonlító mérlegelését követően alkalmazható. A vigabatrin-kezelés nem ajánlott olyan betegek esetében, akiknél előzetesen klinikailag szignifikáns látótérkiesés áll fenn. A betegeknek a vigabatrin-kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeresen szűrővizsgálaton kell részt venniük az esetleges látótér-elváltozások és a látásélesség csökkenésének meghatározása céljából. A látótérvizsgálatokat és a látásélesség csökkenésének meghatározását 6 havonta el kell végezni, a kezelés teljes időtartama alatt (lásd Látótérkiesés és Látásélesség). Látótérkiesés A rendelkezésre álló adatok alapján a szokásos tünet a mindkét szemet érintő koncentrikus látótér-beszűkülés, ami általában kifejezettebb nasalisan, mint temporalisan. A látótér centrumában (30 fokon belül) gyakran gyűrű alakú, nasalis kiesés észlelhető. A vigabatrin-kezelésben részesülő betegeknél észlelt látótér-rendellenességek az enyhe fokútól a súlyosig terjednek. Súlyos esetekben csőlátás is kialakulhat. Vakság kialakulásának súlyos eseteit is jelentették. A betegek többségénél a perimetriával igazolt elváltozásoknak nem volt előzetes spontán észlelhető tünete, még azokban az esetekben sem, amikor a perimetria súlyos elváltozást jelzett. Az eddigi adatok alapján a látótérkiesés irreverzibilis, a vigabatrin megvonását követően is fennmarad. A látótérkiesés romlása a kezelés megszakítását követően sem zárható ki. Az előfordulási gyakoriság elemzése során nyert adatok azt mutatják, hogy a vigabatrint szedő betegek 1/3 részében alakul ki látótér-elváltozás. A férfiak veszélyeztetettebbek lehetnek, mint a nők. Egy nyílt klinikai vizsgálat során tapasztalt látótérkiesési gyakoriságokra vonatkozóan lásd az 5.1 pontot. Ebben a vizsgálatban lehetséges összefüggést mutattak ki a látótérkiesés kockázata és a vigabatrin-kezelés között, mind a napi dózis (1 grammtól több mint 3 grammig), mind a kezelés időtartamának (maximum az első három év során) vonatkozásában. A vigabatrin-kezelés megkezdése előtt minden betegnél látótérvizsgálattal egybekötött szemészeti vizsgálatot kell végezni. A kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során 6 havonta kell látótérvizsgálatot (perimetria) végezni a standard statikus perimetria (Humphrey vagy Octopus), illetve a kinetikus (Goldmann) perimetria alkalmazásával. Általában a statikus perimetria használatos a vigabatrin-kezelés okozta látótérkiesések vizsgálatára. Elektroretinográfiás vizsgálat is alkalmazható, de csak olyan felnőtt betegek esetében, akik a perimetriás vizsgálat során nem tudnak együttműködni. A rendelkezésre álló adatok alapján az elektroretinogramon jelentkező első oszcillátoros potenciál és a 30 Hz-es flikker válaszok utalnak a vigabatrin-kezeléssel összefüggő látótérkiesésre. Ezen válaszok latenciája megnyúlt, amplitúdójuk csökkent. A vigabatrinnal kezelt, de látótérkiesésben nem szenvedő betegeknél ilyen elváltozások nem figyelhetők meg. A betegnek és/vagy ápolójának részletes ismertetést kell adni a vigabatrin-kezelés alatt előforduló látótér-rendellenesség gyakoriságáról és tüneteiről. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsenek minden újonnan kialakuló látászavart és olyan tünetet, ami összefüggésben lehet a látótér-beszűküléssel. Ha látászavar jelentkezik, a beteget szemészeti szakrendelésre kell irányítani. Ha az orvosi ellenőrzések során látótér-beszűkülést észlelnek, egyéni előny/kockázat értékelés alapján kell dönteni a kezelés megszakításáról vagy annak folytatásáról. A kezelés megszakítását fokozatosan kell végrehajtani. Amennyiben a kezelés folytatása mellett döntenek, akkor gyakoribb szemészeti ellenőrzés (perimetria) válhat szükségessé, a látótér-beszűkülés progressziójának vagy a látást veszélyeztető elváltozások felismerésére. A vigabatrin nem adható együtt egyéb retinotoxikus gyógyszerekkel. Gyermekek 9 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ritkán lehetséges a perimetria elvégzése. Ezért gyermekkorban nagyon gondosan fel kell mérni a kezelés kockázatát a lehetséges előnyökkel szemben. Jelenleg nincs elfogadott/hitelesített módszer a látótér-rendellenesség diagnosztizálására vagy kizárására azon gyermekeknél, akiknél a standard perimetria nem végezhető el. 3 év feletti gyermekek esetében speciális módszerrel (specifikus VEP, Visual Evoked Potentials) vizsgálható a beteg periferiális látása, az eljárást a cégtől lehet igényelni szükség esetén. Jelenleg ezt a módszert még nem validálták a vigabatrin-okozta látótér elváltozások meghatározására. Ha a módszer normál centrális látótér válasz mellett a perifériás válasz hiányát igazolja, akkor ismét felül kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatát, valamint a gyógyszer fokozatos elhagyásának lehetőségét. A perifériás látás megléte nem zárja ki a látótérkiesés kialakulásának lehetőségét. Az elektroretinográfiás vizsgálat hasznos lehet, alkalmazása azonban csak 3 év alatti gyermekek esetében javasolt. Látásélesség A vigabatrinnal kezelt betegeknél a csökkent látásélesség előfordulásának gyakorisága nem ismert. A retinaelváltozások, a homályos látás, a látóideg-sorvadás, látóideg-gyulladás a látásélesség csökkenéséhez vezethet (lásd 4.8 pont). A látásélességet szemészeti vizsgálatok alkalmával ellenőrizni kell a vigabatrin-kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt 6 hónapos időközönként. Neurológiai és pszichiátriai hatások A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján (lásd 5.3 pont) a vigabatrin-kezelésben részesülő betegek esetében szoros orvosi megfigyelés javasolt a neurológiai funkciókat érintő mellékhatások észlelésére. Ritkán, rövid idővel a vigabatrin-kezelés kezdetét követően kifejezett szedáció, stupor és zavartság jelentkezett nem specifikus, lassú hullámú EEG-aktivitással. Ezen reakciók kialakulásában kockázati tényezőként szerepel az ajánlottnál magasabb kezdő dózis, az ajánlottnál gyorsabb és nagyobb mértékű dózisemelés és a vesekárosodás. A tünetek a dóziscsökkentés vagy a kezelés leállítása után reverzibilisek voltak (lásd 4.8 pont). Egyéb antiepileptikumhoz hasonlóan a vigabatrin-kezelés során egyes betegeknél növekedhet a rohamok gyakorisága, illetve új típusú rohamok jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek kialakulhatnak túladagolás következtében, vagy a kísérő antiepileptikus gyógyszer plazmaszintjének csökkenése, illetve paradoxhatás révén. Egyéb antiepileptikumokhoz hasonlóan a kezelés hirtelen megszakítása rebound rohamokat okozhat. Ha a beteg vigabatrin-kezelését meg kell szakítani, akkor a dózis fokozatos csökkentése javasolt 2-4 héten keresztül. A vigabatrin elővigyázatossággal alkalmazandó azon betegek esetén, akiknek a kórelőzményében pszichózis, depresszió vagy magatartásproblémák fordultak elő. Vigabatrin-kezelés során pszichiátriai tüneteket (pl. agitáció, depresszió, gondolkodási zavarok, paranoid reakciók) észleltek. Ezek a tünetek pszichiátriai kórelőzménnyel vagy anélkül is előfordultak, és általában reverzibilisek voltak a vigabatrin dózisok csökkentését vagy fokozatos megvonását követően. Vigabatrin magas dózisokban történő alkalmazása mellett kóros agyi MRI-felvételekről számoltak be, különösen infantilis spasmus miatt kezelt fiatal csecsemőknél. Ezen eredmények klinikai jelentősége jelenleg még ismeretlen. Ezen túlmenően intramyelin ödéma (IME) eseteit jelentették, különösen infantilis spasmus miatt kezelt csecsemőknél (lásd 4.8 és 5.3 pontok). Az IME jelentések szerint reverzibilis volt a vigabatrin dózisának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását követően, ezért a vigabatrin fokozatos megvonása javasolt IME jelentkezése esetén. Gyermekkori görcsök miatt kezelt betegek körében mozgási rendellenességekről számoltak be, beleértve a dystoniát, dyskinesiát és izom-hypertoniát. A vigabatrin kockázat/haszon arányát betegenként egyénileg kell meghatározni. Amennyiben új mozgási rendellenességek jelentkeznek a vigabatrin-kezelés során, mérlegelendő a dózis csökkentése vagy a kezelés fokozatos felfüggesztése. Öngyilkossági gondolatok és viselkedés Öngyilkossági gondolatok és viselkedés eseteit jelentették különböző javallatokkal antiepileptikumokkal kezelt betegek esetén. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízis eredménye szintén enyhe emelkedést mutatott az öngyilkossági gondolatok és viselkedés veszélyét illetően. A lehetséges mellékhatás hatásmechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a vigabatrin kockázatnövelő szerepét sem. A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek. Idősek és vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a vigabatrin a vesén át eliminálódik, elővigyázatossággal alkalmazandó idős korban és főként 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. Ezen betegeket fokozottan figyelni kell egyes mellékhatások tekintetében, mint a szedáció és a zavartság (lásd 4.2 pont). A vigabatrin klonazepámmal történő együttes használata súlyosbíthatja a szedatív hatást vagy kómához vezethet, ezért az együttes alkalmazás szükségességét gondosan mérlegelni kell. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Általános irányelv, hogy a kezelésben nem részesülő epilepsziás betegek nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek veszélyes gépeket. Mivel a Sabril klinikai vizsgálatai során álmosság előfordulását figyelték meg, a betegeket figyelmeztetni kell ennek lehetőségére a kezelés megkezdésekor. A járművezetést és a gépek kezelését jelentősen befolyásoló látótérkieséseket gyakran észleltek a Sabril-kezeléssel kapcsolatosan. A betegeket látótérkiesések kapcsán vizsgálni kell (lásd 4.4 pont). A betegeknek különösen óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés, gépkezelés illetve bármilyen veszélyes munkavégzés során. 4.9 Túladagolás Tünetek Vigabatrin-túladagolást többször jelentettek. A bevett adagok általában 7,5 - 30 g között voltak, de 90 g bevétele is előfordult. Az esetek mintegy felében egyéb gyógyszert is bevettek a betegek. A leggyakoribb tünetek álmosság vagy kóma voltak. Egyéb ritkábban jelentett tünetek a szédülés, fejfájás, pszichózis, légzésdepresszió vagy apnoe, bradycardia, hypotonia, izgatottság, ingerlékenység, zavartság, viselkedészavar, és beszédzavarok voltak. Egyik eset sem volt halálos kimenetelű. Kezelés Nincs specifikus antidotum, a szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni. Meg kell kísérelni a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítását. In vitro vizsgálat során az aktív szén nem adszorbeálta jelentős mértékben a vigabatrint. A haemodialízis hatékonysága a vigabatrin-túladagolás kezelésében nem ismert. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél terápiás dózis alkalmazása esetén a haemodialízis 40-60 %-kal csökkentette a vigabatrin plazmakoncentrációját. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a vigabatrin nem metabolizálódik, nem kötődik a plazmafehérjékhez, és nem befolyásolja a máj citokróm P450 gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerét, valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel. Ugyanakkor klinikai vizsgálatok során a fenitoin fokozatos, 16% - 33%-os plazmakoncentráció csökkenését észlelték. A kölcsönhatás pontos mechanizmusa egyelőre nem ismert, de az esetek nagy részében nem valószínű, hogy terápiás szempontból jelentősége lenne. A karbamazepin, a fenobarbitál és a nátrium-valproát plazmaszintjét szintén ellenőrizték a klinikai vizsgálatok alatt és nem észleltek szignifikáns kölcsönhatást. A vigabatrin klonazepámmal történő együttes alkalmazása súlyosbíthatja a szedatív hatást vagy kómához vezethet. A vigabatrin a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), más néven alanin-aminotranszferáz (ALAT) és kisebb mértékben a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GPT) más néven aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) plazma aktivitásának csökkenését válthatja ki. A GPT (ALAT) esetén mért csökkenés mértéke 30% - 100% között változhat. Ezért ezek a májenzim tesztek nem adnak megbízható eredményt a vigabatrin-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vigabatrin megemelheti az aminosavak mennyiségét a vizeletben, ami esetleg egyes ritka genetikai metabolikus betegségekre jellemző álpozitív eredményt adhat (pl. szerves savak [alfa-amino-adipinsav] ürítésével járó betegség). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A vigabatrin-kezelésben részesülő betegeknél gyakran fordult elő az enyhétől a súlyos mértékűig terjedő, esetlegesen vakságot is okozó látótérkiesés. Ez általában a vigabatrin-kezelés megkezdése után hónapokkal-évekkel jelentkezik. Az előfordulási gyakoriság elemzése során nyert adatok azt mutatják, hogy a vigabatrint szedő betegek 1/3 részében alakul ki látótér-elváltozás (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során a betegek 50%-a észlelt valamilyen nemkívánatos hatást vigabatrin-kezelés során. Felnőtteknél ezek többnyire központi idegrendszeri eredetű mellékhatások voltak, mint a szedáció, az álmosság, a fáradtság, és a koncentrálás gyengülése. Gyermekeknél ugyanakkor izgatottságot és nyugtalanságot észleltek gyakrabban. Ezek a nemkívánatos hatások a kezelés kezdetén gyakrabban fordulnak elő és a gyakoriságuk idővel csökken. Egyéb antiepileptikumhoz hasonlóan, néhány betegnél a rohamok gyakoriságának fokozódását észlelték, beleértve a status epilepticus-t is. A myoclonusos rohamokban szenvedő betegek különösen ki vannak téve ennek a hatásnak. Ritkán előfordulhat myoclonus, illetve a fennálló myoclonus exacerbatiója. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori: (?1/10); gyakori: (?1/100 - <1/10); nem gyakori: (?1/1000 - <1/100); ritka: (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Pszichiátriai kórképek * nyugtalanság, agresszió, idegesség, depresszió, paranoid reakciók, insomnia hypomania, mania, pszichózis öngyilkossági kísérlet hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek somnolencia beszédzavar, fejfájás, szédülés, paraesthesia, figyelem és memória zavarok, mentalis zavarok (gondolkodási zavarok), tremor a koordináció zavara (ataxia) encephalopathia** látóideg-gyulladás Beszámoltak rendellenes agyi MRI-felvételekről, amelyek citotoxikus ödémát jelezhetnek, illetve intramyelin ödémát (különösen csecsemőknél) (lásd 4.4 és 5.3 pontok). Jelentettek mozgás-zavarokat, beleértve a dystoniát, dyskinesiát és izom-hypertoniát, önállóan vagy bizonyos esetekben kóros nukleáris MRI-felvételekkel társulva (lásd 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek látótérkiesés homályos látás, diplopia, nystagmus retinaelváltozás(főleg perifériás) látóideg atrophia csökkent látásélesség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hajhullás bőrkiütés angioödéma, csalánkiütés A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság ödema, ingerlékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei*** testtömegnövekedés * A vigabatrin-kezelés során pszichiátriai reakciók fordultak elő. Ezek a tünetek pszichiátriai kórelőzmény esetén vagy anélkül is jelentkeztek, és általában reverzibilisek voltak a vigabatrin adagok csökkentését vagy fokozatos elhagyását követően (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során gyakran fordult elő depresszió, de csak ritkán volt szükség a kezelés megszakítására. ** Encephalopathiás tünetként ritkán nem specifikus, lassú hullámú EEG-aktivitással járó jelentős szedáció, stupor, illetve zavartság jelentkezését írták le rövid idővel a vigabatrin bevezetését követően. Ezek a reakciók teljesen reverzibilisek voltak a vigabatrin adagok csökkentését vagy elhagyását követően (lásd 4.4 pont). *** A laboratóriumi adatok szerint a vigabatrin-kezelés nem okoz vesetoxicitást. Ugyanakkor vigabatrin okozta GPT (ALAT) és GOT (ASAT) csökkenést, mely az aminotranszferáz gátlásának tulajdonítható, észleltek. Gyermekek Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: izgatottság, nyugtalanság. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, Zsírsavszármazékok; ATC kód: N03A G04 Hatásmechanizmus A vigabatrin egy jól ismert hatásmechanizmusú antiepileptikum. A vigabatrin-kezelés a legfontosabb gátló neurotranszmitter, a GABA (gamma-aminovajsav) koncentrációjának emelkedését váltja ki. Ez a vigabatrin szelektív és irreverzibilis GABA-transzamináz (a GABA lebontásáért felelős enzim) gátló hatásának tulajdonítható. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kontrollos és hosszú távú klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a vigabatrin hatásos antikonvulzívum az egyébként szokásos gyógyszerekkel nem megfelelően kontrollálható epilepsziás betegek kiegészítő kezelésére. Hatása parciális rohamok esetében még kifejezettebb. A látótérkiesés epidemiológiáját refrakter parciális epilepsziás betegeknél vizsgálták egy nyílt, megfigyeléses, multicentrikus, összehasonlító, parallel 4. fázisú vizsgálatban, amelyben 8. életévét betöltött, 734 olyan beteg vett részt, aki a beválasztáskor már legalább egy éve refrakter parciális epilepsziában szenvedett. A vizsgálatban a betegeket három kezelési csoportba osztották: a vizsgálat ideje alatt vigabatrin-kezelésben részesülők (I. csoport), a vizsgálatot megelőzően, korábban vigabatrin-kezelésben részesültek (II. csoport) és a vigabatrin-expozíciónak soha ki nem tett betegek (III. csoport). Az alábbi táblázat mutatja a látótérkiesés gyakorisági adatait a statisztikai értékelésbe bevont betegpopuláció (n = 524) beválasztás idején, illetve az első és utolsó döntő kiértékelés során tapasztalt eseményei alapján. 8-12 éves gyermekek Felnőttek és serdülők (> 12 év) I. csoport1 II. csoport2 III. csoport I. csoport3 II. csoport4 III. csoport n = 38 n = 47 n = 41 n = 150 n = 151 n = 97 Ismeretlen etiológiájú látótérkiesés - Beválasztáskor megfigyelve 1 (4,4%) 3 (8,8%) 2 (7,1%) 31 (34,1%) 20 (19,2%) 1 (1,4%) - Az első kiértékeléskor megfigyelve 4 (10,5%) 6 (12,8%) 2 (4,9%) 59 (39,3%) 39 (25,8%) 4 (4,1%) - Az utolsó kiértékeléskor megfigyelve 10 (26,3%) 7 (14,9%) 3 (7,3%) 70 (46,7%) 47 (31,1%) 5 (5,2%) 1 A kezelés időtartamának mediánja: 44,4 hónap, átlagos napi dózis: 1,48 g 2 A kezelés időtartamának mediánja: 20,6 hónap, átlagos napi dózis: 1,39 g 3 A kezelés időtartamának mediánja: 48,8 hónap, átlagos napi dózis: 2,10 g 4 A kezelés időtartamának mediánja: 23,0 hónap, átlagos napi dózis: 2,18 g 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A vigabatrin vízoldékony hatóanyag. Felszívódása gyors és teljes a gastrointestinális traktusból, az étkezés nem befolyásolja a felszívódás mértékét. A plazma-csúcskoncentrációt (tmax) kb. 1 óra alatt éri el. Eloszlás Eloszlása nagymértékű, a látszólagos eloszlási térfogat kevéssel nagyobb, mint a teljes folyadéktér. Kötődése a plazmaproteinekhez elhanyagolható. A plazma- és liquor-koncentrációk egyenesen arányosak a dózissal, a javasolt dózistartományon belül. Biotranszformáció A vigabatrin nem metabolizálódik jelentős mértékben. A plazmában metabolitokat nem azonosítottak. Elimináció A vigabatrin a vesén keresztül választódik ki 5-8 órás végső felezési idővel. Az orális clearance (Cl/F) kb. 7 l/óra (azaz 0,10 l/óra/kg). Az egyszeri per os dózis kb. 70%-a jelent meg a vizeletben változatlan formában a bevételt követő 24 órában. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Nincs közvetlen összefüggés a plazmakoncentráció és a hatás között. A hatástartam a GABA-transzamináz enzim újraszintézis mértékétől függ. Gyermekek A vigabatrin farmakokinetikai tulajdonságait refraktor epilepsziában egy 6 (15-26 napos) újszülöttből, 6 (5-22 hónapos) csecsemőből, és 6 (4 év 6 hónapos - 14 év 2 hónapos korú) kisgyermekből álló csoportban vizsgálták. Vigabatrin belsőleges oldat 37-50 mg/kg dózisban történő egyszeri per os alkalmazása után a vigabatrin tmax kb. 2,5 óra volt az újszülöttek és a csecsemők csoportjában, és 1 óra a kisgyermekek csoportjában. Az átlagos felezési idő kb. 7,5 óra volt az újszülöttek, kb. 5,7 óra a csecsemők, illetve 5,5 óra a kisgyermekek csoportjában. Az aktív S-enantiomer átlagos Cl/F értéke a csecsemők és a kisgyermekek esetében 0,591 l/óra/kg, illetve 0,446 l/óra/kg volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a vigabatrinnak nincs a májra, vesére, tüdőre, szívre vagy a gastrointestinalis rendszerre kifejtett jelentős mellékhatása. 30-50 mg/ttkg/nap dózisokkal patkány, egér és kutya esetében mikrovakuolumok kialakulását észlelték az agy fehérállományában. Majmoknál ezek az elváltozások minimálisak vagy hasonló mértékűek voltak. Kialakulásukat a myelinhüvelyes rostok külső rétegének elkülönülése okozta, ami az intramyelin ödéma jellemzője. Az ödéma patkányoknál és kutyáknál is reverzibilisnek bizonyult a vigabatrin megvonását követően, sőt még a kezelés folytatásakor is szöveti regressziót észleltek. Rágcsálóknál duzzadt axonokból (eozinofil gömbök/spheroidok) és mineralizált mikrotestekből álló, kisebb reziduális elváltozásokat figyeltek meg. Kutyáknál elektrofiziológiai vizsgálat során kimutatták, hogy a myelinen belüli ödéma a szomatoszenzoros kiváltott potenciál latenciájának növekedésével jár, ami a vigabatrin megvonását követően reverzibilis. Embereknél nincs bizonyíték az intramyelin ödéma kialakulására. Teszteket végeztek (kiváltott potenciálvizsgálatok, CAT-scan, mágneses rezonancia (MRI), liquor-analízis és néhány esetben az agyszövetminta neuropatológiai vizsgálata) annak bizonyítására, hogy nincs a neurológiai funkciókat befolyásoló szignifikáns mellékhatás. Vigabatrinhoz kapcsolódó retinotoxicitást csak albínó patkányoknál észleltek, de pigmentált patkányoknál, kutyáknál vagy majmoknál nem. Az albínó patkányok retina elváltozásai a külső nucleáris réteg fokális és multifokális elváltozásait, valamint a magoknak a csapok és pálcikák területére történő eltolódását foglalták magukba. A retina egyéb rétegeit nem érintette ez az elváltozás. Ezek a léziók az állatok 80-100%-ában, 300 mg/ttkg/nap per os dózisok alkalmazásakor voltak észlelhetők. Az elváltozás szöveti megjelenése hasonló volt ahhoz, amit a túlzott fényhatásnak kitett albínó patkányoknál tapasztaltak. Mindazonáltal a retina-elváltozások jelenthetnek a gyógyszer által közvetlenül okozott hatást is. Az állatkísérletek eredményei szerint a vigabatrinnak nincs negatív hatása a fertilitásra vagy a vemhességre. Patkányoknál150 mg/ttkg (a humán dózis háromszorosa), nyulaknál pedig 100 mg/ttkg dózisig nem észleltek teratogén hatást. Nyulaknál a szájpadhasadék gyakoriságának kismértékű fokozódását észlelték 150-200 mg/ttkg dózisok esetében. A vizsgálatok szerint a vigabatrinnak nincs mutagén vagy karcinogén hatása. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db filmtabletta átlátszó PA/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi / kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SANOFI-AVENTIS Zrt. 1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-2330/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993.11.04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006.11.21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 01. 12 OGYÉI/38138/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epilepszia és az antiepileptikumok kockázatáról általában Antiepileptikummal kezelt anyák gyermekeinél a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása 2-3-szor nagyobb, mint az átlag népességben. Ezek közül a nyúlszáj, a kardiovaszkuláris és a velőcső rendellenességek voltak a leggyakrabban jelentett defektusok. Antiepileptikumokkal végzett politerápia összefüggésbe hozható a veleszületett fejlődési rendellenességek kialakulásának magasabb kockázatával, mint monoterápia esetén, ezért fontos a monoterápia alkalmazása, amikor csak lehetséges. Minden fogamzóképes korú vagy fogamzóképes betegnek megfelelő felvilágosítást kell nyújtani. Ha a beteg terhességet tervez, akkor az antiepileptikus kezelést felül kell vizsgálni. Ha a beteg teherbe esik, nem szabad hirtelen megszakítani a hatékony antiepileptikus kezelést, mivel a betegség súlyosbodása komolyan ártalmas lehet az anyára és a magzatra nézve is. A vigabatrin alkalmazásának kockázata A Sabril terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, amennyiben az anya klinikai állapota alapján vigabatrinnal történő kezelésre van szükség. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a vigabatrin terhes nőknél történő alkalmazásáról. A spontán jelentések alapján rendelkezésre álló adatok szerint jelentettek rendellenes kimenetelű terhességet a vigabatrint szedő terhes nők gyermekeinél (a gyermek veleszületett rendellenessége vagy spontán abortusz). Az adatok kis száma, valamint az egyidejűleg szedett egyéb antiepileptikumok miatt nehéz egyértelműen meghatározni, hogy a terhesség során szedett vigabatrin okozza-e a fejlődési rendellenességek számának növekedését. Korlátozott számú információ áll rendelkezésre arra nézve, hogy előfordulhat-e látótérkiesés olyan gyerekek esetén, akiket magzatkorukban vigabatrin-expozíció ért. Az állatkísérletek eredményei reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás A vigabatrin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a vigabatrin újszülöttekre és csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Dönteni kell a szoptatás leállításáról vagy a Sabril-terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatásnak a gyermekre, illetve a Sabril-terápia anyára gyakorolt kedvező hatását. Termékenység Patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatokban nem befolyásolta a hímek és a nőstények fertilitását (lásd 5.3 pont). | 
