Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAspen Pharma Trading Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20,0 mg vízmentes bupivakain-klorid (megfelel 18,44 mg bupivakainnak) ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, nátrium-hidroxid (pH beállításához), sósav (pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1. Terápiás javallatok Sebészeti és szülészeti beavatkozások intrathecalis (spinalis, subarachnoidealis) anesztéziájának a létrehozása. A Marcain spinal oldat 1,5-4 órán át tartó alsó végtagi sebészeti beavatkozások anesztéziájának biztosításához alkalmas. A Marcain spinal 5 mg/ml oldatos injekció spinalis alkalmazása felnőttek és bármely életkorú gyermekek számára javallt Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A spinalis befecskendezés csak a subarachnoidealis tér egyértelmű azonosítása után végezhető el. A gyógyszert mindaddig nem szabad beadni, amíg nem tiszta a spinalis punkciós tűn keresztül spontán távozó, vagy aspiratióval nyert cerebrospinalis folyadék (CSF). A spinalis anesztézia sikertelenségéről a betegek 1-5%-a esetében számoltak be. A sikertelenség egyik oka a helyi érzéstelenítő rossz intrathecalis eloszlása lehet - azaz a gyógyszer szekvesztrálódik a durazsákon belül annak caudalis részében, vagy egy, a liquortérrel gyengén közlekedő kompartmentben. Ezekben az esetekben jobban szétterjedő, azaz hatékonyabb blokád érhető el a beteg testhelyzetének ideiglenes megváltoztatásával. Ha a blokád kiegészítése válik szükségessé, azt más magasságban és csökkentett mennyiségű helyi érzéstelenítőszerrel szabad végrehajtani. N.B.: Csak egyetlen ilyen külön próbálkozás végezhető! Felnőttek A táblázatban megadott adagolási javaslatok csak iránymutató adagoknak tekinthetők és csakis átlagos testfelépítésű felnőtteknél alkalmazhatók. A dózist csökkenteni kell időseknél és előrehaladott terhességben. Az eloszlás és hatástartam nagymértékű egyéni eltéréseinek ismeretében pontos dózis-meghatározásra nincs lehetőség. 20 mg-ot meghaladó bupivakain adagok spinalis alkalmazásának hatásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre szakirodalmi adat. Az érzéstelenítés tervezett felső szintje % Az injekció helye A beteg helyzete Dózis Kezdet perc Időtartam óra Javallatok ml mg Marcain spinal 5,0 mg/ml L1 T10 0,5 L3/4/5 L2/3/4 Vízszintes Vízszintes 2-3 3-4 10-15 15-20 5-8 5-8 1,5-4 1,5-4 Alsó végtagi, beleértve a csípőízület sebészeti beavatkozásait Újszülöttek, csecsemők és 40 ttkg alatti gyermekek A Marcain spinal 5 mg/ml alkalmazható gyermekeknél A gyermekek spinalis anesztéziájához használt gyógyszer megfelelő adagjainak megválasztása a felnőttek és gyermekek közötti különbségek alapos ismeretét igényli. Újszülöttekben és kisgyermekekben a CSF térfogat viszonylagosan nagy, ezért ez a korcsoport az azonos anesztetikus hatás eléréséhez viszonylag magasabb dózis/ttkg adagot igényel, felnőttekkel összehasonlítva. Kisgyermekekben az idegek myelin borítása kevésbé fejlett, emiatt a szer diffúziója könnyebbé válhat, így az anesztézia létrejötte is gyorsabb lehet. A gyermekgyógyászati regionális anesztéziai eljárásokat csak olyan, képzett klinikus végezheti, aki ismeri ezt a populációt és a technikát. A táblázatban található adagokat a gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó iránymutatásként kell kezelni. Egyéni eltérések előfordulhatnak. A beteg egyéni igényei és a speciális érzéstelenítési technikák vonatkozásában az elfogadott tankönyvekben leírtakat kell figyelembe venni. A megfelelő analgéziához szükséges legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. Újszülötteknek, csecsemőknek és gyermekeknek javasolt adagok: Testsúly (kg) Dózis (mg/kg) csecsemőkben 5 ttkg-ig 0,40-0,50 mg/ttkg 5 és 15 ttkg közötti gyermekek esetén 0,30-0,40 mg/ttkg 15 és 40 ttkg közötti gyermekek esetén 0,25-0,30 mg/ttkg Az anesztézia beállása lassúbb, mint lidokain esetében, időtartama pedig várhatóan 60-120 perc. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A bupivakain oldat alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy amid-típusú helyi érzéstelenítőkkel szemben vagy bármelyik segédanyaggal szemben túlérzékenyek. Az alábbi általános ellenjavallatokat figyelembe kell venni az intrathecalis anesztézia alkalmazása során. * A központi idegrendszer akut, aktív megbetegedései: meningitis, daganat, poliomyelitis és intracranialis vérzés. * Spinal stenosis, aktív betegség (pl. csigolyagyulladás, gerinc-tuberkulózis, daganat) vagy friss sérülés (pl. törés) a csigolyaoszlopon. * Szeptikémia. * Anaemia perniciosa a gerincvelő szövődményes subacut degenerációjával. * A behatolási pont helyén vagy annak szomszédságában levő pyogen fertőzés. * Cardiogen vagy hypovolaemiás shock. * Véralvadási zavarok, vagy fennálló/folyamatban lévő antikoaguláns kezelés. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az érzéstelenítési eljárásokat mindig megfelelően felszerelt és megfelelő személyzettel rendelkező helyen kell elvégezni, ahol azonnal rendelkezésre állnak a monitorozáshoz és a resuscitatióhoz szükséges felszerelések és gyógyszerek. Gerincvelői (spinalis) érzéstelenítést csak megfelelő ismeretekkel és tapasztalatokkal rendelkező orvos végezhet, illetve az csak az ő felügyelete mellett történhet. A készítmény ugyancsak az aneszteziológiában jártas, megfelelően képzett orvos felügyelete mellett alkalmazható. A szert alkalmazó klinikusnak előzetesen megfelelő és kielégítő mélységű képzésben kellett részesülni a kérdéses eljárást illetően, és ismernie kell a mellékhatások, a szisztémás toxicitás vagy más komplikációk kórismézésének és kezelésének módját. Abban az esetben, ha akut szisztémás toxicitás vagy magasra terjedő teljes spinális blokád jelentkezik, a helyi érzéstelenítő injekció beadását azonnal fel kell függeszteni (ld. 4.9 pont). Az aneszteziológusnak a műtét végéig folyamatosan készenlétben kell lennie, majd felügyelnie kell a beteg állapotának ellenőrzését mindaddig, amíg az anesztézia hatása el nem múlik. A vénabiztosításnak - iv. infúzió - még a spinalis anesztézia bevezetése előtt meg kell történnie. Amennyiben a bupivakain magas vérkoncentrációt ér el, a többi helyi érzéstelenítőhöz hasonlóan akut toxicitást okozhat a központi idegrendszerben és a keringési rendszerben. A magas koncentráció a vérben főképp az akaratlan intravénás beadás következménye. Kamrai aritmiáról, a fibrillatióról, hirtelen fellépő cardiovascularis elégtelenségről és halálesetről is beszámoltak a magas szisztémás bupivakain koncentrációval összefüggésben. Normál adagok esetén magas szisztémás koncentrációk nem jöttek létre. Előrehaladott kor, vagy súlyos betegségek - mint pl. részleges vagy teljes szívblokk, súlyos máj- és veseműködési zavar - miatt rossz általános állapotban levő betegek ellátása fokozott figyelmet igényel. Ebben a betegcsoportban sebészeti beavatkozásokhoz a regionális anesztézia lehet az optimális választási lehetőség. Annak ellenére, hogy a regionális anesztézia gyakran optimális érzéstelenítési technika, néhány beteg fokozottabb figyelmet igényel. Felsorolás a veszélyes mellékhatások kockázatának sorrendjében: * Az életkoruk vagy más megállapított ok miatt - mint pl. megnagyobbodott máj vagy súlyos vesebetegség - rossz általános állapotban levő betegek. * A terhesség végén. * Azok a betegek, akiknél az előzetes kórtörténetben részleges vagy teljes szívmegállás szerepel, mivel a helyi érzéstelenítők csökkenthetik a myocardialis átvezetést. * Előrehaladott májbetegségek vagy súlyos vese-diszfunkció esetén. * Hypovolaemiás betegeknél kifejlődhet hirtelen és komoly hipotenzió, ezért ezt számításba kell venni a helyi érzéstelenítő használata során. A spinalis blokk kialakulása után a felnőtteknél szinte minden alkalommal észlelt hipotenzió a 8 éven aluli gyermekek esetében ritkán tapasztalt jelenség. * Amennyiben a beteget III. csoportú antiaritmikummal (pl. amiodaron) kezelik, állandó felügyeletet és EKG monitorozást kell biztosítani, mivel a szívhatások összeadódhatnak. Ritka, mégis súlyos mellékhatás alakulhat ki spinalis anesztézia során a magasra terjedő teljes spinalis blokád következményeként, ami keringési vagy légzési depresszióban nyilvánulhat meg. A kiterjedt szimpatikus blokád keringési depressziót okoz, amely hipotenzióhoz, bradycardiához vagy szívmegálláshoz vezet. A légzőizmokat (beleértve a diaphragmát is) beidegző idegek blokádja légzési depressziót okozhat. Az intrathecalis anesthesia hypotonia és bradycardia kialakulásához vezethet. Ennek mértéke csökkenthető az érzéstelenítés során alkalmazott intravénás folyadékpótlással vagy vasopressor injekcióval, melyeket a kezelőorvos mindig egyénileg, a beteg állapotától függően, a szakmai ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazzon. A súlyosabb hypotoniát azonnal i.v. szimpatomimetikummal kell kezelni, és ha szükséges, a kezelést ismételni kell.hypotoni Cerebrovascularis betegségben vagy coronaria sclerosisban szenvedő betegek rosszul viselik a hipotenziót. Megemelkedett kockázati tényezőt jelent a magasra terjedő teljes spinalis blokád az időseknél és előrehaladott terhességben lévőknél, ezért a dózist csökkenteni kell. Az intrathecalis anesztézia ritka következménye neurológiai sérülés, mint pl. paraesthesia, anesztézia, motoros gyengeség és paralysis. Ritkán ezek a tünetek tartósan is megmaradnak. A krónikus neurológiai megbetegedéseket - mint pl. a sclerosis multiplex, stroke következtében létrejött régi hemiplegia, paraplegia és neuromuscularis megbetegedéseket - valószínűleg nem súlyosbítja a spinalis érzéstelenítés, de ezek a kórképek elővigyázatosságot igényelnek. Megjegyzés: miután a gerincvelői érzéstelenítés előnyös lehet az általános anesztéziával szemben egyes magas kockázatú betegek esetében, ha a rendelkezésre álló idő megengedi, tanácsos megkísérelni a betegek általános állapotának műtét előtti optimalizálását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A spinalis anesztézia önmagában csekély hatást gyakorol a szellemi működésre és koordinációra, de átmenetileg rontja a mozgást és csökkenti az éberséget. Hatásának időtartama alatt járművet vezetni, baleseti veszéllyel járó munkát végezni, vagy alkoholt fogyasztani nem szabad. 4.9 Túladagolás Előírásszerű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy a Marcain spinal olyan magas vérszintet érne el, amely szisztémás toxicitáshoz vezet. Más helyi érzéstelenítővel történő együttadás esetén viszont a toxikus hatások összeadódnak és szisztémás toxikus reakciókat okozhatnak. (ld. 4.8.2 és 4.8.3.) Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bupivakaint óvatosan kell alkalmazni a helyi érzéstelenítőkkel rokon szerkezetű gyógyszerekkel kezelt betegekben, mivel a toxikus hatások összegeződhetnek. Habár a bupivakain és a III. csoportú antiaritmikumok közötti interakciókat nem vizsgálták, a két szer együttadása fokozott óvatosságot igényel, ld. 4.4. pont. 6.2 Inkompatibilitások A spinalis alkalmazásra szánt oldatokhoz nem javasolt egyéb anyagok és oldatok hozzáadása. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Általános A spinalis érzéstelenítés kapcsán észlelt mellékhatások általában az alkalmazott gyógyszertől függetlenül, magának az idegi blokádnak a következményei (pl. hipotenzió, bradycardia, időleges vizelet-visszatartás), vagy a beadás közvetlen hatása (pl. spinalis haematoma, postspinalis fejfájás) vagy a közvetett hatása (pl. meningitis vagy epiduralis tályog). Az alábbi kifejezések kerültek alkalmazásra a nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nagyon gyakori: hipotenzió, bradycardia. Ritka: szívmegállás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger. Gyakori: hányás. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: post-spinalis fejfájás Nem gyakori: paraesthesia, paresis, dysaethesia. Ritka: nem szándékos teljes spinalis blokád, paraplegia, neuropathia, paralysis, arachnoidis. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: vizelet-visszatartás és vizelet inkontinencia. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: izomgyengeség és hátfájás Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: allergiás reakciók, anaphylaxiás shock Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Ritka: légzés-depresszió. Akut szisztémás toxicitás Akut szisztémás toxicitás - más helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan - a bupivakain alkalmazásakor is előfordulhat nagy dózisban történő adagolás, túladagolás, vagy akaratlan intravascularis injekció kapcsán. Más lokális anesztetikumokkal együtt adva a toxikus hatások összeadódhatnak és szisztémás toxikus reakciók alakulhatnak ki. A toxikus reakciók elsősorban a központi idegrendszert és a szív-érrendszert érinthetik. A spinalis anesztéziához szükséges adag azonban olyan kicsi (20%-a az epiduralis érzéstelenítéshez szükséges adagnak, vagy még kevesebb), hogy az akut szisztémás toxicitás meglehetősen ritka és ilyen esetről ezidáig még nincsen közlés. Akut szisztémás toxicitás kezelése Ha akut szisztémás toxicitás jelei mutatkoznak vagy teljes spinalis érzéstelenség jön létre, a helyi érzéstelenítő injekció beadását azonnal fel kell függeszteni, és a cardiovascularis vagy az idegrendszeri (görcsök, depresszió) tüneteket kezelni kell. A keringés leállása esetén haladéktalanul cardiopulmonalis resuscitatiót kell végezni. Az optimális oxigénellátás, a légzés és a keringés támogatása és az acidózis kezelése létfontosságú, mivel a hypoxia és az acidózis fokozza a helyi érzéstelenítők szisztémás toxicitását. Ha cardiovascularis depresszió jön létre (hipotenzió, bradycardia), a megfelelő kezelés lehet az intravénás folyadék bevitel, vazopresszorok vagy inotróp szerek alkalmazása. Gyermekek esetében az adagot, az életkort is figyelembe véve, a testtömeg alapján kell kiszámítani Gyermekek és serdülők A gyermekeknél észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások a felnőtteknél észleltekhez hasonlóak, ugyanakkor gyermekeknél a toxicitás korai jelei nehezen megállapíthatóak, mivel a blokádot gyakran szedálás vagy általános érzéstelenítés mellett hozzák létre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Helyi érzéstelenítők. ATC-kód: NO1B BO1 Hatóanyaga, a bupivakain amid típusú helyi érzéstelenítő szer. Más helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan reverzibilisen blokkolja az idegrostok ingerületvezetését azáltal, hogy gátolja a nátrium ionok beáramlását az idegsejt membránján keresztül. A bupivakain gerincvelői (spinalis) alkalmazásakor az érzéstelenség gyorsan beáll és közepesen, ill. hosszan tart. A hatástartam függ az alkalmazott adag nagyságától. A Marcain spinal 5 mg/ml oldatos injekció 20°C-on enyhén hiperbárikus, míg 37°C-on enyhén hipobárikus oldat. A glükóz-mentes oldat (Marcain spinal 5 mg/ml oldatos injekció) alacsonyabb szegmentumokra kiterjedő, de hosszabb időtartamú blokádot hoz létre, mint a hiperbárikus oldat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bupivakain pKa-értéke 25°C-on 8,1 és olaj/víz megoszlási hányadosa 27,5. A metabolit is rendelkezik farmakológiai aktivitással, de kevésbé hatékony, mint a bupivakain. A bupivakain teljes és bifázisos abszorpciót mutat a subarachnoidealis térből az 50 és a 408 perces kétfázisos felezési idejével. A lassú abszorpciós fázis meghatározó faktora az eliminációnak, ami magyarázatot ad arra, hogy az aktuális felezési idő miért nagyobb, mint intravénás adás után. A bupivakain vérkoncentrációja alacsony az intrathecalis érzéstelenítés után, mivel kis dózist igényel, összehasonlítva más regionális érzéstelenítés után tapasztaltakkal. A subarachnoidealis térből viszonylag lassan szívódik fel. Ez a lassú felszívódás, valamint a spinalis anesztéziához szükséges alacsony dózisok miatt alacsony a kialakuló plazma csúcskoncentráció, várhatóan mintegy 0,4 mikrogramm/ml minden 100 mg-nyi befecskendezett gyógyszer után. Ez azt jelenti, hogy a javasolt maximális adag (20 mg) alkalmazása után is legfeljebb 0,1 mikrogramm/ml plazmaszint várható. Intravénás adagolást követően a bupivakain teljes plazma-clearance értéke 0,58 1/perc, egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata (Vd ss) 73 liter, eliminációs felezési ideje 2,7 óra, a májextrakció aránya pedig 0,40. A bupivakain a plazmában az alfa-1-karbonsav glikoproteinhez kötődik 96%-ban. A bupivakain clearance majdnem teljes mértékben a májban történő metabolizáció eredménye, tehát a máj perfúziójától és metabolizáló enzimjeinek az aktivitásától függ. A bupivakain gyorsan áthatol a placentán és a szabad gyógyszerfrakció jut egyensúlyi állapotba. Miután az anyához viszonyítva a magzatban a plazmakötődés kisebb, az utóbbiban mérhető teljes plazmakoncentráció is kisebb marad. A szabad gyógyszerkoncentrációk azonban azonosak. A bupivakain megjelenik az anyatejben, de olyan csekély mennyiségben, amely nem jelent veszélyt a szoptatott csecsemőre nézve. A bupivakain a májban metabolizálódik, túlnyomórészt aromás hidroxilációval és N-dezalkilációval, mindkét átalakulás a citokróm P450A4 enzimrendszeren keresztül történik. A bupivakain 1%-a változatlan formában, és megközelítőleg 5%-a pedig PPX formájában ürül a vizelettel 24 óra alatt. A PPX és a 4-hidroxi-bupivakain plazmakoncentrációja a bupivakain alkalmazása alatt és folyamatos infúzió után alacsonyabb, mint a bupivakainé. Gyermekeknél a farmakokinetika hasonló a felnőttekéhez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Bupivakainnal végzett hagyományos vizsgálatokban, amelyekben biztonságos farmakológiát, egyszeri és ismételt adag beadását követő toxicitást, reproduktív toxicitást, mutagén hatást, és helyi toxicitást vizsgáltak, humán alkalmazás során jelentkező egyéb káros hatást nem tapasztaltak, mint amely a magas bupivakain dózis farmakodinamikai hatása alapján várható volt (pl. központi idegrendszeri és cardiovascularis tünetek). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml oldat kék törőponttal és két narancssárga kódgyűrüvel ellátott (OPC) színtelen üvegampullában. 5 db ampulla PP buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat relatív sűrűsége 20?C hőmérsékleten 1,004, pH értéke 4,0-6,5 közötti. Az oldatok tartósítószer-mentesek, így felbontás után azonnal fel kell őket használni. A megmaradó oldatokat meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6777/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. március 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. április 20. 8 OGYÉI/41220/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Fontos kiemelni, hogy nagyszámú terhes és fogamzóképes korban levő nő részesült bupivakain kezelésben. A reproduktív folyamat specifikus zavaráról, azaz malformatiók megnövekedett gyakoriságáról mindeddig nem jelent meg közlés. Meg kell jegyezni, hogy dóziscsökkentésre van szükség az előrehaladott terheseknél (ld. 4.2 pont). Szoptatás: A bupivakain igen kis mennyiségben jelenik meg az anyatejben. Ez általában nem jár az újszülött károsodásának veszélyével. | 
