Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Fehér vagy halványsárga por. Az elkészített oldat pH-értéke 4,0-7,0 között mozog. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cefepim MIP 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 1 g cefepimnek megfelelő cefepim-dihidroklorid-monohidrát injekciós üvegenként. Cefepim MIP 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 2 g cefepimnek megfelelő cefepim-dihidroklorid-monohidrát injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-arginin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cefepim MIP a cefepimre érzékeny kórokozók által okozott alábbi súlyos fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőtteknél, illetve 12 év feletti és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél: * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) * Komplikált hasüregi fertőzések * A dialízissel összefüggő peritonitis folyamatos ambuláns peritonealis dialízisben részesülő betegeknél Felnőtteknél: * Akut epeúti fertőzések 2 hónaposnál idősebb, legfeljebb 12 éves gyermekeknél, akik testtömege ? 40 kg: * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) * Bakteriális meningitis (lásd 4.4 pont) A felsorolt fertőzésekkel összefüggő vagy gyaníthatóan összefüggő bacteraemia kezelése. A cefepim a feltételezhetően bakteriális fertőzéssel összefüggő, lázzal járó neutropenia empirikus kezelésére használható felnőtteknél, serdülőknél, illetve 2 hónap és 12 év közötti gyermekeknél. Súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél (pl. olyan betegek, akik nemrég csontvelő transzplantáción estek át, alacsony vérnyomásban szenvednek a kezelés kezdetekor, a háttérben fennálló rosszindulatú hematológiai betegségekben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropeniában szenvednek) az antimikrobiális monoterápia lehet, hogy nem megfelelő. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a cefepim monoterápia hatásosságának igazolására ezen betegek körében. Aminoglikozid vagy glikopeptid antibiotikummal folytatott kombinációs terápia tanácsos lehet figyelembe véve a beteg egyéni kockázati profilját is. A cefepimet egyéb antibakteriális szerekkel egyidejűleg kell alkalmazni arra az esetre, ha a hatásspektruma nem terjed ki a lehetséges kórokozókra. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Feloldás után a cefepim intravénásan alkalmazható lassan injektálva 3-5 perc alatt vagy rövid infúzióban adva kb. 30 perc alatt. Az adagolást és az alkalmazás módját a fertőzés természete és súlyossága, a kórokozó mikroorganizmus érzékenysége, a vesefunkció és a beteg általános alkata alapján kell meghatározni. Adagolás normál vesefunkciójú betegeknél: Felnőttek és legalább 40 kg testtömegű serdülők (kb. 12 év feletti gyermekek): Egyszeri dózisok és adagolási időközök Súlyos fertőzések: * Bacteaemia * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) * Akut epeúti fertőzések Nagyon súlyos fertőzések: * Komplikált hasüregi fertőzések * Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése 2,0 g 12 óránként 2,0 g 8 óránként Csecsemők és gyermekek (legfeljebb 40 kg testtömegű, 1 hónapos és 12 év közötti, normál vesefunkciójú gyermekek) Egyszeri dózisok (mg/ttkg), adagolási időközök és a kezelés időtartama Súlyos fertőzések: * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Nagyon súlyos fertőzések: * Bacteaemia * Bakteriális meningitis * Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése Legfeljebb 40 kg testtömegű, 2 hónaposnál idősebb gyermekek: 50 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 50 mg/ttkg 8 óránként 10 napig 50 mg/ttkg 8 óránként 7-10 napig 1-2 hónap közötti csecsemők: 30 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 30 mg/ttkg 8 óránként 10 napig 30 mg/ttkg 8 óránként 7-10 napig 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek kezeléséről kevés adat áll rendelkezésre. A 12 vagy 8 óránként alkalmazandó 30 mg/ttkg-os adagot 2 hónaposnál idősebb betegeknél kapott farmakokinetikai adatok alapján állapították meg, amelyek átvitele alapján az adag 1-2 hónapos csecsemők számára is javasolható. 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél a felnőtt adagolási útmutatót kell alkalmazni. A 12 évnél idősebb, 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél a fiatalabb, 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél megadott adagolási útmutatót kell alkalmazni. A felnőttek esetében megállapított, 8 óránkénti 2 g maximális ajánlott napi adagot nem szabad túllépni. Adagolás károsodott vesefunkciójú betegeknél: Károsodott vesefunkciójú betegek esetében a cefepim dózist módosítani kell a lassabb vesekiválasztás kompenzálása érdekében. Felnőttek és serdülők (legalább 12 éves, 40 kg feletti testtömegű gyermekek): Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodás esetén a 2,0 g cefepim kezdő dózis ajánlott. Az alábbi táblázat a későbbi fenntartó dózist határozza meg: Kreatinin-clearance [ml/perc] Ajánlott fenntartó dózis: Egyszeri dózisok és adagolási időköz Súlyos fertőzések: * Bacteaemia * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) * Akut epeúti fertőzések Nagyon súlyos fertőzések: * Komplikált hasüregi fertőzések * Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése > 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges) 2 g 12 óránként 2 g 8 óránként 30-50 2 g 24 óránként 2 g 12 óránként 11-29 1 g 24 óránként 2 g 24 óránként ? 10 0,5 g 24 óránként 1 g 24 óránként Dializált betegek: Hemodialízisen áteső betegeknél egy 3 órás dialízis kezelés során a dialízis kezdetekor a szervezetben lévő összcefepim mennyiség kb. 68%-a távozik el. Farmakokinetikai modellezés alapján e betegek számára csökkentett dózisok szükségesek. A következő adagolás ajánlott: 1 g telítő dózis a cefepim terápia első napján, majd ezt követően az összes fertőzés kezelésére 500 mg/nap, kivéve a lázas neutropeniát, amelyben az ajánlott dózis 1 g/nap. A dialízises napokon a cefepimet a dialízist követően kell beadni. Amennyire lehetséges, a cefepimet minden napon a nap azonos időszakában kell beadni. A folyamatos ambuláns peritonealis dialízisben (CAPD) részesülő betegek esetében a következő adagolás ajánlott: * 1 g cefepim 48 óránként súlyos fertőzések esetén [bacteraemia, pneumonia, komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is), akut epeúti fertőzések] * 2 g cefepim 48 óránként nagyon súlyos fertőzések esetén (hasi fertőzések, peritonitis, lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése) 1 hónap és legfeljebb 12 év közötti gyermekek, akik testtömege legfeljebb 40 kg A 2 hónap és 12 év közötti gyermekeknél alkalmazott 50 mg/ttkg-os dózis (lásd 5.2 pont), illetve az 1-2 hónap közötti csecsemőknél alkalmazott 30 mg/ttkg-os dózis hasonló a felnőtteknél alkalmazott 2 g-os adaghoz, beleértve ugyanazt a meghosszabbított adagolási időközt is, amint azt az alábbi táblázat mutatja. 2 hónaposnál nagyobb, legfeljebb 40 kg testtömegű (kb. 12 éves) gyermekek Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási időköz Kreatinin-clearance (ml/perc) Súlyos fertőzések: * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Nagyon súlyos fertőzések: * Bacteaemia * Bakteriális meningitis * Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése > 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges) 50 mg/ttkg 12 óránként 50 mg/ttkg 8 óránként 30-50 50 mg/ttkg 24 óránként 50 mg/ttkg 12 óránként 11-29 25 mg/ttkg 24 óránként 50 mg/ttkg 24 óránként ? 10 12,5 mg/ttkg 24 óránként 25 mg/ttkg 24 óránként 1-2 hónap közötti csecsemők Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási időköz Kreatinin-clearance (ml/perc) Súlyos fertőzések: * Pneumonia * Komplikált húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Nagyon súlyos fertőzések: * Bacteaemia * Bakteriális meningitis * Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése > 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges) 30 mg/ttkg 12 óránként 30 mg/ttkg 8 óránként 30-50 30 mg/ttkg 24 óránként 30 mg/ttkg 12 óránként 11-29 15 mg/ttkg 24 óránként 30 mg/ttkg 24 óránként ? 10 7,5 mg/ttkg 24 óránként 15 mg/ttkg 24 óránként Károsodott májfunkció: Károsodott májfunkciójú betegek számára adagolás módosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek: Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni, és a vesefunkciókat monitorozni kell. Adagolás módosítás javasolt, ha a vesefunkció érintett (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama: A kezelés szokásos időtartama 7-10 nap. A cefepimet általában legalább 7 napig és legfeljebb 14 napig kell alkalmazni. A lázas neutropenia empirikus kezelésének szokásos tartama 7 nap, vagy a neutropénia megszűnéséig tart. Az alkalmazás módja: Megfelelő feloldás után a cefepimet 3-5 percen keresztül, közvetlenül intravénás injekcióban a vénába vagy egy intravénás infúzió csőrendszerén keresztül kell beadni, amelyen keresztül a beteg kompatibilis i.v. oldatot kap, vagy 30 percen át intravénás infúzióban kell alkalmazni. Az inkompatibilitásokat és a gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti feloldásával kapcsolatos utasításokat lásd a 6.2 és 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A cefepim ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél korábban túlérzékenységi reakciók jelentkeztek a cefepimmel szemben, a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben, vagy bármely cefalosporin, vagy bármely béta-laktám típusú antibiotikumokkal (pl. penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szemben. Az L-arginin tartalma miatt a készítmény azoknál a betegeknél is ellenjavallott, akik L-arginin túlérzékenységben és acidózisban szenvednek. Ezért hyperkalaemia esetén óvatossággal kell eljárni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Túlérzékenységi reakciók Mint más béta-laktám antibakteriális szerek esetén, súlyos és időnként halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a cefepim kezelést azonnal fel kell függeszteni és megfelelő sürgősségi kezelést kell alkalmazni. A kezelés megkezdése előtt alaposan mérje fel annak megállapítása érdekében, hogy a betegnél korábban túlérzékenységi reakció lépett fel a cefepimmel, béta-laktámokkal vagy egyéb gyógyszertermékekkel szemben. Az esetek 10%-ában a penicillinnel és cefalosporinnal szembeni allergiás keresztreakció alakult ki. A cefepimet óvatossággal kell alkalmazni a korábban asztmában vagy allergiás diathesisben szenvedő betegeknél. A betegeket gondosan monitorozni kell az első alkalmazás során. Allergiás reakció fellépése esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén adrenalin adása vagy más szupportív terápia alkalmazása válhat szükségessé. A cefepim antibakteriális hatása A cefepim antibakteriális hatásának viszonylag korlátozott spektruma miatt alkalmazása néhány fertőzéstípus kezelésében nem megfelelő, kivéve, ha a kórokozó már igazoltan és ismerten érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) alkalmasak lennének a cefepimmel történő kezelésre (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Károsodott vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) vagy más feltételek esetén, melyek a vesefunkciót érintik, a cefepim adagját a csökkent mértékű vese eliminációhoz kell igazítani. Mivel veseelégtelenségben vagy a vesefunkciót negatívan érintő más feltétel esetén magas és tartós szérum antibiotikum koncentráció alakulhat ki a szokásos dózisok alkalmazása során is, az ilyen betegeknek adott cefepim fenntartó dózist csökkenteni kell. A további adagolást a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó baktérium érzékenysége határozza meg (lásd 4.2 pont valamint 5.2 pont). A posztmarketing időszakban az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzíbilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a zavartságot, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). Az esetek többsége a csökkent vesefunkciójú betegek körében történt, akik a cefepimet az ajánlottnál magasabb dózisban kapták. Általában véve a neurotoxicitás tünetei a cefepim adagolásának beszüntetése és/vagy hemodialízist követően megszűntek, de egyes esetekben fatális végkimenetelt jelentettek. A vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket, pl. aminoglikozidokat vagy csúcs-diuretikumokat kell cefepimmel egyidejűleg adagolni. Az alkalmazással kapcsolatos különleges óvintézkedések Clostridium difficile fertőzéshez társult hasmenést (CDAD) jelentettek majdnem minden antibakteriális szer alkalmazása során, így a cefepim esetében is. Az esetek súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális kimenetelű colitisig terjedhet. Az összes olyan betegnél, akiknél antibiotikum használata után hasmenés lép fel, a CDAD lehetőségét meg kell fontolni. A kórelőzményt gondosan ellenőrizni szükséges, mivel CDAD előfordulását jelentették két hónapnál régebben történt antibakteriális szerek alkalmazását követően is. Ha CDAD gyanúja áll fenn vagy azt igazolják, a nem közvetlenül C. difficile okozta fertőzés ellen ható antibiotikum alkalmazásának felfüggesztése válhat szükségessé. Más antibiotikumokhoz hasonlóan cefepim alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodását eredményezheti. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következik, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Idős betegek A cefepimmel végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő több, mint 6400 beteg 35%-a 65 éven felüli, míg 16%-a 75 éves vagy idősebb volt. A klinikai vizsgálatok során a szokásos adaggal kezelt idős betegeknél megfigyelt klinikai hatékonyság és biztonságosság hasonló volt a nem időseknél megfigyelt klinikai hatásossághoz és biztonságossághoz, hacsak a betegnek nem volt vesekárosodása. Az eliminációs felezési idő mérsékelt hosszabbodását és alacsonyabb vese clearance értékeket kaptak fiatalabb betegekhez viszonyítva. Adagolás módosítás javasolt, ha a vesefunkció érintett (lásd 4.2 pont - Adagolás és alkalmazás, valamint 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok). A cefepim jelentős mennyiségben a vesén keresztül eliminálódik. így a hatóanyag miatt kialakuló toxikus reakciók veszélye jelentősebb lehet károsodott vesefunkciójú betegeknél. Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis nagyságának megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni és a vesefunkciókat monitorozni kell (lásd 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások, valamint 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok). Veseelégtelenségben szenvedő idős betegek körében, akik a cefepimet a szokásos dózisban kapták a következő súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzíbilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a konfúziót, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Szerológiai vizsgálatokra kifejtett hatás Cefepimmel napi két alkalommal kezelt betegeknél pozitív Coombs-teszt eredményt írtak le, igazolt haemolysis fennállása nélkül. A cefalosporin antibiotikumok alkalmazása a vizelet glükóztartalmának (Benetict's vagy Fehlings oldattal, vagy Clinitest tablettával végzett) rézredukciós vizsgálata során hamis pozitív eredményt adhat, nemúgy mint a glycosuria enzim-alapú (glükóz-oxidáz) vizsgálata esetén. Ezért javasolt enzimes glükóz-oxidáz reagens alkalmazása glükóz vizsgálat során. 4.9 Túladagolás Súlyos túladagolás esetén, főleg károsodott vesefunkciójú betegek esetében a hemodialízis elősegíti a cefepim kiürítését a szervezetből; peritonealis dialízis nem használható. Véletlen túladagolás fordulhat elő, ha nagy adagokat adnak csökkent vesefunkciójú betegeknek (lásd 4.2 pont - Adagolás és alkalmazás; 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A túladagolási tünetek magukban foglalják az encephalopathiát (tudatzavarokat, beleértve a zavartságot, hallucinációt, stuport és kómát), a myoclonust és a görcsöket (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Pozitív Coombs tesztet hemolízis jele nélkül (lásd 4.8 pont) írtak le napi kétszeri cefepim adaggal kezelt betegeknél. Mivel a vizeletből történő glükóz meghatározás hamis pozitív eredményt adhat, inkább a glükóz-oxidáz módszer alkalmazása javasolt. Bakteriosztatikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását. 6.2 Inkompatibilitások A Cefepim MIP oldatok nem keverhetők a következő antibiotikumokkal: metronidazol, vankomicin, gentamicin, tobramicin-szulfát és netilmicin-szulfát, mivel fizikai vagy kémiai inkompatibilitások léphetnek fel. Ha egyidejű kezelések javallottak, a szereket külön-külön kell alkalmazni. A beadás előtt meg kell vizsgálni a parenterális készítményeket, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások, valamint 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok). Veseelégtelenségben szenvedő idős betegek körében, akik a cefepimet a szokásos dózisban kapták a következő súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzíbilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a konfúziót, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Szerológiai vizsgálatokra kifejtett hatás Cefepimmel napi két alkalommal kezelt betegeknél pozitív Coombs-teszt eredményt írtak le, igazolt haemolysis fennállása nélkül. A cefalosporin antibiotikumok alkalmazása a vizelet glükóztartalmának (Benetict's vagy Fehlings oldattal, vagy Clinitest tablettával végzett) rézredukciós vizsgálata során hamis pozitív eredményt adhat, nemúgy mint a glycosuria enzim-alapú (glükóz-oxidáz) vizsgálata esetén. Ezért javasolt enzimes glükóz-oxidáz reagens alkalmazása glükóz vizsgálat során. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Pozitív Coombs tesztet hemolízis jele nélkül (lásd 4.8 pont) írtak le napi kétszeri cefepim adaggal kezelt betegeknél. Mivel a vizeletből történő glükóz meghatározás hamis pozitív eredményt adhat, inkább a glükóz-oxidáz módszer alkalmazása javasolt. Bakteriosztatikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Patkányoknál nem tapasztalták a termékenység károsodását. A cefepim alkalmazásának humán fertilitásra gyakolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Terhesség Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok csökkent fertilitás vagy magzati ártalom jelét nem mutatták, de terhes nőkön jól kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Mivel az állati reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mindig prediktívek az emberre nézve, a terhesség során cefepim csak abban az esetben adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás A cefepim igen kis mennyiségben átjut az anyatejbe. Következésképpen, óvatosan kell eljárni, ha cefepimet szoptató anyáknak adják, és a csecsemőt szoros megfigyelés alatt kell tartani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a lehetséges mellékhatások, mint például a módosult tudat, szédülés, zavartság vagy hallucinációk, befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.4, 4.8, 4.9). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák, a MedDRA terminológia és a MedDRA frekvenciák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások összefoglalása Szervrendszer Gyakoriság MedDRA kifejezés Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Orális candidiasis, hüvelyi fertőzés Ritka Candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Pozitív Coombs teszt Gyakori Megnyúlt prothrombin idő, megnyúlt részleges thromboplastin idő, anaemia, eosinophilia Nem gyakori Thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia Nem ismert Aplasticus anaemiaa, haemoliyticus anaemiaa, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció, angioedema Nem ismert Anaphylaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Hamis pozitivitás vizelet glükóztesztnél Pszichiátriai kórképek Nem ismert Zavartság, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Ritka Görcsrohamok, paraesthesia, ízérzés zavara, szédülés Nem ismert Kóma, stupor, encephalopathia, tudatzavarok, myoclonus Érbetegségek és tünetek Gyakori Phlebitis az infúzió beadásának helyén Ritka Értágulat Nem ismert Vérzésa Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Ritka Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés Nem gyakori Pseudomembranosus colitis, colitis, hányinger, hányás Ritka Hasi fájdalom, székrekedés Nem ismert Emésztőrendszeri tünetek Máj- és epebetegségek és tünetek Gyakori Alanin-aminotranszferáz-szint emelkedés, aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedés, összbilirubinszint emelkedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségek és tünetek Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Erythema, csalánkiütés, viszketés Nem ismert Toxikus epidermális necrolysisa, Stevens-Johnson szindrómaa, erythema multiformea Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vér karbamid-szint emelkedés, kreatinin-szint emelkedés Nem ismert Veseelégtelenség, toxikus nephropathiaa A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Nemi szervek viszketése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Helyi reakció az infúzió helyén, fájdalom az injekció helyén, gyulladás az injekció helyén Nem gyakori Láz, gyulladás az infúzió helyén Ritka Hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Alkalikus foszfatáz szint emelkedés a A cefalosporin gyógyszercsoport más tagjainak tulajdonítható, általánosan elfogadott mellékhatások. Gyermekek A csecsemőkben és gyermekekben megfigyelt toxicitási profil hasonló volt a felnőttek esetében megfigyeltekhez. A leggyakrabban jelentett, cefepimmel összefüggésbe hozható mellékhatás a bőrkiütés volt a klinikai vizsgálatokban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Negyedik generációs cefalosporinok, ATC kód: J01DE01 Hatásmechanizmus: A cefepimnek a hatásmechanizmusa a bakteriális sejtfalszintézis gátlására vezethető vissza (a növekedési fázisban), amely a penicillin-kötő proteinek (PBP, pl. transzpeptidázok) gátlásának tulajdonítható. Ezzel baktericid hatást fejt ki. Farmakodinámiai és farmakokinetikai kapcsolat A hatásosság nagymértékben függ attól az időtől, amely alatt a gyógyszerkoncentráció meghaladja a szóban forgó kórokozó mikroorganizmus minimális gátló koncentrációját (MIC). A rezisztencia mechanizmusa A cefepim alacsony affinitással rendelkezik a kromoszomálisan kódolt béta-laktamázokkal szemben és nagyon ellenáll a legtöbb béta-laktamáz hidrolitikus hatásának. A cefepimmel szembeni rezisztenciáért az alábbi mechanizmusok közül egy vagy több lehet a felelős: * a penicillin-kötő fehérjék csökkent affinitása a cefepim iránt, * a cefepim hatékony hidrolízisére képes ß-laktamázok termelése (pl. több kiterjesztett spektrumú és kromoszomálisan mediált ß-laktamázok), * a külső membrán impermeabilitása, amely korlátozza a cefepim hozzáférését a penicillin-kötő proteinekhez a Gram-negatív szervezetekben, * efflux pumpák a hatóanyagokhoz. A cefepim és egyéb cefalosporinok, illetve penicillinek között részleges vagy teljes keresztrezisztencia alakul ki. A cefepim vizsgálatához a szokásos hígítási sort alkalmazták. Az érzékeny és rezisztens baktériumokra az alábbi minimális gátló koncentrációkat állapították meg: Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Az antimikrobás érzékenység vizsgálatával foglalkozó európai bizottság) határértékek (2014. január 1.) Kórokozó Érzékeny Rezisztens Enterobacteriaceae ? 1 mg/l > 4 mg/l Pseudomonas spp. ? 8 mg/l1 > 8 mg/l Staphylococcus spp. megjegyzés2 megjegyzés 2 Streptococcus, A, B, C és G csoport megjegyzés3 megjegyzés 3 Streptococcus pneumoniae ? 1 mg/l4 > 2 mg/l Viridans Streptococcusok ? 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae ? 0,25 mg/l4 > 0,25 mg/l Moraxella catarrhalis ? 4 mg/l > 4 mg/l Farmakokinetikai/Farmakodinámiai (nem fajtól függő) határértékek5 ? 4 mg/l > 8 mg/l 1 A határértékek a nagy dózissal végzett terápiával függenek össze. 2 A staphylococcusok cefalosporinnal szembeni érzékenységére a cefoxitinnel szembeni érzékenység alapján következtettek, kivéve a ceftazidimet, a cefiximet és a ceftibutént, amelyeknek nincs határértékük, és amelyek nem használhatók staphylococcus fertőzésekre. 3 Az A, B, C és G típusú streptococcusok cefalosporinnal szembeni érzékenységére a benzylpenicillinnel szembeni érzékenység alapján következtettek. 4 Ritkák vagy nem jelentettek olyan izolátumokat, melyek MIC értékei az érzékenységi határérték felé esnek. Az ilyen izolátumot azonosító vizsgálatokat, illetve az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és amennyiben az eredmény megerősítést nyer, az izolátumot a referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg bizonyítékok válnak elérhetővé a klinikai válasszal kapcsolatban az aktuális rezisztencia határérték felé eső MIC értéket mutató igazolt izolátumok esetében, ezeket rezisztensnek kell tekinteni. 5 A határértékek napi 2-szer 2 g-os intravénás dózisra és nagy, napi 3-szor legalább 2 g-os dózisra vonatkoznak. Érzékenység Az egyes baktériumtörzsek esetén a rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben is változó lehet, ezért ajánlatos a törzsek érzékenységére vonatkozó helyi információkat beszerezni a kezelés megkezdése előtt. A cefepime in vitro feltételek mellett általában az alábbi mikroorganizmusokkal szemben hatásos (státus: 2012. december). Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Streptococcus pneumoniae (beleértve a penicillin-rezisztens törzseket is)° Streptococcus pyogenes ° Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis° Morganella morganii Proteus mirabilis% Proteus vulgaris ° Serratia liquefaciens° Serratia marcescens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat az alkalmazás során Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus 3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae % Pseudomonas aeruginosa Természetesen ellenálló fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (methicillin-érzékeny) Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Stenotrophomonas maltophilia Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Clostridium difficile Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. ° A táblázat közzététele időpontjában nem álltak rendelkezésre aktuális adatok. A vonatkozó legfontosabb irodalmi adatok, az előírt mennyiségek és kezelési ajánlások alapján szenzitivitást tételeznek fel. + Legalább egy régióban a rezisztencia mértéke meghaladja az 50%-ot. % A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt (ESBL)-termelő törzsek mindig rezisztensek. 3 A járóbeteg rendszerben a rezisztencia mértéke kevesebb mint 10%. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A cefepim farmakokinetikai tulajdonságai lineárisak az i.v. 250 mg - 2 g tartományban; nem függnek a kezelés időtartamától. Felszívódás Egy 2 g-os intravénás dózis 30 percen keresztül történő beadását követően egészséges önkénteseknél a csúcskoncentráció (Cmax) 126-193 µg/l. Eloszlás A cefepim jól eloszlik a testnedvekben és szövetekben. A 250 mg - 2 g tartományban a cefepim relatív szöveti eloszlása nem változik az alkalmazott dózis tekintetében. Az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 18 l. Nem létezik a felhalmozódásra utaló bizonyíték egészséges önkénteseknél, akiknek 2 g i.v. dózist adtak 8 óránként 9 napon keresztül. A cefepim szérum protein kötődése < 19%, és nem függ a szérumkoncentrációtól. Az átlagos eliminációs felezési idő kb. 2 óra. Biotranszformáció A cefepim kismértékben metabolizálódik. Az elsődleges vizelet metabolitja N-metil-pirrolidin-oxid, egy tercier amin; ily módon a bevitt adag 7%-a távozik. Elimináció Az átlagos teljes test clearance 120 ml/perc. A cefepim átlagos vese clearance-e 110 ml/perc, amely azt sugallja, hogy szinte teljes mértékben vesén keresztül ürül, elsősorban glomerulus filtráció révén. A változatlan cefepim a dózis kb. 85%-át teszi ki a vizeletben való újra kiválasztódáskor, ami a cefepim magas vizeleti koncentrációjához vezet. 500 mg cefepim intravénás alkalmazását követően 12 óra elteltével a cefepim már nem volt kimutatható a plazmában, 16 óra után pedig a vizeletben. Időskorú betegek: A cefepim eloszlását idős (> 65 éves) férfiaknál és nőknél vizsgálták. Az idős betegeknél megfigyelt klinikai hatékonyság és biztonságosság hasonló volt a középkorúaknál megfigyelt klinikai hatásossághoz és biztonságossághoz, míg az eliminációs felezési idő mérsékelt hosszabbodását állapították meg, és alacsonyabb vese clearance értékeket kaptak. Adagolás módosítás javasolt, ha a vesefunkció érintett (lásd 4.2 pont - Adagolás és alkalmazás, "Károsodott vesefunkciójú felnőttek", valamint 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések "Idős betegek"). Gyermekek: Az egyszeri és ismételt dózisú cefepim farmakokinetikáját értékelték 2 hónap és 16 év közötti gyermekeknél, akik 50 mg/ttkg-os adagot kaptak i.v. infúzióban; az ismételt adagokat 8 vagy 12 óránként adták legalább 48 órán keresztül. Ismételt adagokat követően, egyensúlyi állapotban a cefepim átlagos plazmakoncentrációja hasonló volt az első adag utánihoz, csupán enyhe akkumulációt figyeltek meg. Egyéb farmakokinetikai paraméterek csecsemőkben és gyermekekben nem változtak az első adag után, illetve egyensúlyi állapotban, függetlenül az adagolási intervallumtól (12 óránként vagy 8 óránként). Különböző életkorú betegeknél, illetve férfiaknál és nőknél megfigyelt farmakokinetikai paraméterekben sem volt különbség. Egyetlen i.v. dózis alkalmazása után a teljes test clearance átlaga 3,3 ml/perc/ttkg, míg az eloszlási térfogat 0,3 l/ttkg volt. A teljes átlagos eliminációs felezési idő 1,7 óra volt. A változatlan cefepim átlagos vizeletbeli visszanyerhetősége a beadott adag 60,4%-a volt; a vese clearance a kiürülés elsődleges útja volt, átlagértéke 2,0 ml/perc/ttkg. Károsodott vesefunkció: Különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő jelentősen megnyúlt a teljes test clearance-szel és a kreatinin-clearance-szel egyenes arányban. Az átlagos felezési idő dialízisre szoruló súlyos betegekben hemodialízisnél 13 óra, folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnél 19 óra. Károsodott májfunkció A cefepim farmakokinetikája nem változott cisztikus fibrózisban és májműködési zavarban szenvedő betegeknél, akik egyszeri 1 g-os adagot kaptak. Ezért az adagolást nem szükséges megváltoztatni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Bár a karcinogén potenciál értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek, in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a cefepim nem genotoxikus. Az állatokon végzett vizsgálatokban az ajánlott emberi napi adag megközelítően 10-szeresének alkalmazása esetén sem tapasztaltak a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre, az embrionális/magzati fejlődésre, a gesztációs időszakra vagy peri-/posztnatális fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Cefepim MIP 1 g 15 ml-es, brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal ellátott, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, amely fehér vagy halványsárga port tartalmaz. Cefepim MIP 2 g 50 ml-es, brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal ellátott, színtelen, II-es típusú injekciós üvegben, amely fehér vagy halványsárga port tartalmaz. Csomagolás mérete: 1, 5 vagy 10 db injekciós üveg dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatos i.v. infúzió elkészítése Az injekciós üveg tartalmát 10 ml oldószerben kell feloldani az alábbi táblázatban megadottak szerint. Az elkészített oldatot lassan 3-5 percen keresztül közvetlenül a vénába vagy egy intravénás infúzió csőrendszerén keresztül kell beadni, amelyen keresztül a beteg kompatibilis i.v. oldatot kap. Az oldatos i.v. infúzió elkészítése Az intravénás infúzió esetében készítsen elő 1 g-os vagy 2 g-os cefepim oldatot a fentieknek megfelelően a közvetlen intravénás alkalmazáshoz; ezután a kapott oldatból öntse át át a szükséges mennyiséget az egyik kompatibilis i.v. folyadékot tartalmazó tartályba (ajánlott végső mennyiség: kb. 40-50 ml). Az elkészített oldatot kb. 30 percen keresztül kell beadni. Az alábbi táblázat az elkészítési utasításokat tartalmazza: Adagolás és az alkalmazás módja Oldószer hozzáadása (ml) Oldattérfogat (ml) Koncentráció (kb., mg/ml-ben) 1 g i.v. 10,0 11,4 90 2 g i.v. 10,0 12,8 160 Az intravénás oldatok kompatibilitása Az alábbi oldószerek használhatók az oldat elkészítéséhez: * injekcióhoz való víz * Glükóz oldat 50 mg/ml (5%) * Nátrium-klorid oldat 9 mg/ml (0,9%). A feloldást/hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Adja hozzá az ajánlott oldószermennyiséget, majd finoman rázza, amíg az injekciós üveg tartalma teljesen feloldódott. Kizárólag egyszeri használatra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban. Használat előtt vizsgálja meg az injekciós üveget. Az oldatot kizárólag akkor szabad felhasználni, ha az lebegő részecskéktől mentes. Kizárólag tiszta oldatot használjon fel. Más cefalosporinokhoz hasonlóan a cefepim oldat színe tárolás közben sárgáról borostyán színűvé mélyülhet a tárolási körülményektől függően. Ez azonban nem befolyásolja a készítmény hatékonyságát. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások 30°C alatt tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 27 hónap Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama Az elkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása 25oC-on 2 óráig, míg 2-8oC között 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai okokból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felelőssége a megfelelő tárolási idő és tárolási körülmények biztosítása a felhasználásig. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MIP Pharma GmbH Kirkeler Str. 41 66440 Blieskastel Németország Telefon: 0049 (0) 6842 9609 0 Fax: 0049 (0) 6842 9609 355 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22772/01 1x 15 ml-es Type I színtelen injekciós üvegben OGYI-T-22772/02 5x 15 ml-es Type I színtelen injekciós üvegben OGYI-T-22772/03 10x 15 ml-es Type I színtelen injekciós üvegben OGYI-T-22772/04 1x 50 ml-es Type II színtelen injekciós üvegben OGYI-T-22772/05 5x 50 ml-es Type II színtelen injekciós üvegben OGYI-T-22772/06 10x 50 ml-es Type II színtelen injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. december 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. június 13. 13 OGYÉI/10492/2019 OGYÉI/10493/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Patkányoknál nem tapasztalták a termékenység károsodását. A cefepim alkalmazásának humán fertilitásra gyakolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Terhesség Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok csökkent fertilitás vagy magzati ártalom jelét nem mutatták, de terhes nőkön jól kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Mivel az állati reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mindig prediktívek az emberre nézve, a terhesség során cefepim csak abban az esetben adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás A cefepim igen kis mennyiségben átjut az anyatejbe. Következésképpen, óvatosan kell eljárni, ha cefepimet szoptató anyáknak adják, és a csecsemőt szoros megfigyelés alatt kell tartani. | 
