Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. Fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 160 mikrogramm budezonidot és 4,5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz leadott adagonként (a szájrészt elhagyó adag). Ez egyenértékű egy pontosan kimért 200 mikrogrammos budezonid és 6 mikrogrammos formoterol-fumarát-dihidrát adaggal. Ismert hatású segédanyag(ok) Minden adag körülbelül 5 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (amely tejfehérjéket tartalmaz). Javallat4.1 Terápiás javallatok Asthma A DuoResp Spiromax az asthma rendszeres kezelésére javallott felnőttek és serdülők (12 évesek és idősebbek) számára, ha a kombinált kezelés (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású ß2 adrenoceptor agonista) alkalmazása indokolt: - inhalációs kortikoszteroidokkal és "szükség szerint" alkalmazott inhalációs rövid hatású ß2 adrenoceptor agonistákkal nem megfelelően kontrollált betegeknél. vagy - inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású ß2 adrenoceptor agonistákkal már megfelelően kontrollált betegeknél. COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség, chronic obstructive pulmonary disease) A DuoResp Spiromax olyan, COPD-ben szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtt betegek tüneti kezelésére javallott, akiknek az 1 másodpercre eső forszírozott kilégzési volumene (FEV1) a várható (bronchodilatátor utáni) normálérték <70%-a, a kórtörténetükben ismétlődő exacerbációk szerepelnek, és akiknek a hosszú hatású hörgőtágítókkal történő rendszeres kezelés ellenére is jelentős tüneteik vannak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Asthma A DuoResp Spiromax-ot nem az asthma kezdeti kezelésére szánták. A DuoResp Spiromax nem megfelelő kezelés az enyhe asthmában szenvedő felnőtt vagy serdülőkorú betegeknél. A DuoResp Spiromax adagolása személyre szabott, és azt a betegség súlyosságához kell igazítani. Ezt nem csak a kombinált gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha egy betegnek a kombinációs inhalátorban rendelkezésre álló adagoktól eltérő adagú kombinációra lenne szüksége, akkor számára külön inhalátorban kell felírni a megfelelő ß2 adrenoceptor agonista és/vagy kortikoszteroid adagot. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a DuoResp Spiromax adagjának fokozatos csökkentése. A gyógyszert felíró orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a DuoResp Spiromax adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amikor indokolttá válik a dózisnak a DuoResp Spiromax esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Amint a lehető legkisebb adaggal sikerül fenntartani a tünetek hosszú távú kontrollját, a következő lépésben önmagában is kipróbálható egy inhalációs kortikoszteroid. Két terápiás megközelítés létezik a DuoResp Spiromax esetében: DuoResp Spiromax fenntartó kezelés: A DuoResp Spiromax-ot rendszeres fenntartó kezelésként alkalmazzák, egy különálló, gyors hatású rohamoldó inhalátorral kiegészítve. DuoResp Spiromax fenntartó és rohamoldó kezelés: A DuoResp Spiromax-ot rendszeres fenntartó kezelésként, illetve szükség szerint a tünetekre reagálva alkalmazzák. DuoResp Spiromax fenntartó kezelés A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a külön, gyors hatású hörgőtágító inhalátorukat, rohamoldóként való felhasználásra. Ajánlott adagok: Felnőttek (18 évet betöltött és idősebbek): 1-2 inhaláció naponta kétszer. Egyes betegek esetében szükség lehet napi kétszeri, legfeljebb 4 inhalációra. Serdülők (12 évesek és idősebbek): 1-2 inhaláció naponta kétszer A bevett gyakorlat szerint, amikor a tünetek kontrollja napi kétszeri adagolás mellett megvalósítható, a legkisebb hatásos adagra történő csökkentés a DuoResp Spiromax napi egyszeri adagolását is magában foglalhatja, ha a gyógyszert felíró orvos véleménye szerint egy hosszú hatású hörgőtágító és inhalációs kortikoszteroid kombinációjának alkalmazása szükséges a kontroll fenntartásához. Egy külön, gyors hatású hörgőtágító egyre gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodását jelzi, és az asthma kezelésének újraértékelését indokolja. DuoResp Spiromax fenntartó és rohamoldó kezelés A betegek a DuoResp Spiromax-ot rendszeres fenntartó adagként, illetve szükség szerint tüneti kezelésként is alkalmazzák. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a DuoResp Spiromax-ot rohamoldóként való felhasználásra. A DuoResp Spiromax-ot rohamoldó gyógyszerként szedő betegek esetében az orvosnak és a betegnek meg kell beszélnie a DuoResp Spiromax megelőző alkalmazását allergének vagy testmozgás által kiváltott hörgőszűkület esetén; a javasolt alkalmazáskor figyelembe kell venni az igény gyakoriságát. Amennyiben gyakoribb hőrgőtágításra van szükség és ezzel egyidőben nincs igény a kortikoszeroidok fokozott alkalmazására, más gyógyszert kell alkalmazni. A DuoResp Spiromax fenntartó és rohamoldó kezelés különösen az alábbi betegek esetében megfontolandó: • az asthma nem megfelelő kontrollja és gyakori igény a rohamoldó inhalátor alkalmazására. • orvosi beavatkozást igénylő asthmás exacerbációk a múltban. Azoknál a betegeknél, akik gyakran és nagy mennyiségben alkalmazzák a DuoResp Spiromax-ot szükség szerinti inhalációra, a dózisfüggő mellékhatások szoros megfigyelése szükséges. Ajánlott adagok: Felnőttek és serdülők (12 évesek és idősebbek): Az ajánlott fenntartó adag napi 2 inhaláció, vagy egy reggeli és egy esti inhaláció, vagy 2 reggeli vagy 2 esti inhaláció formájában. Bizonyos betegek számára a naponta kétszer alkalmazott 2 inhalációból álló fenntartó adag lehet a megfelelő. A tünetekre reagálva, szükség szerinti alkalmazás esetén a betegek további 1 inhalációt alkalmazhatnak. Ha a tünetek még néhány perc múlva is fennállnak, még egy kiegészítő inhalációt kell alkalmazni. Egyetlen alkalommal 6-nál több inhalációt nem szabad alkalmazni. Több mint 8 inhalációból álló teljes napi adag rendes körülmények között nem szükséges; azonban legfeljebb 12 inhalációból álló teljes napi adag korlátozott ideig történő használata megengedett. A naponta több mint 8 inhalációt alkalmazó betegek számára kifejezetten ajánlott, hogy forduljanak orvoshoz. Esetükben újbóli felmérés, illetve fenntartó kezelésük átgondolása szükséges. COPD Ajánlott adagok: Felnőttek (18 évesek és idősebbek): 2 inhaláció naponta kétszer. Különleges betegcsoportok: Idősek (?65 évesek) Az idős betegek esetében nincsenek különleges adagolási előírások. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban májmetabolizmus útján ürül, a súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb expozíció várható. Gyermekek és serdülők A DuoResp Spiromax biztonságosságát és hatásosságát 12 éves kor alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek a gyógyszerkészítménynek 12 éves kor alatti gyermekeknél való alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A Spiromax egy belégzéssel működtetett, áramlásvezérelt inhalátor, ami azt jelenti, hogy a hatóanyagokat akkor juttatja a légutakba, amikor a beteg a szájrészen keresztül belégzést végez. A középsúlyos és súlyos asthmában szenvedő betegekről bebizonyították, hogy belégzéskor képesek elegendő áramlási sebességet létrehozni ahhoz, hogy a Spiromax leadhassa a terápiás adagot (lásd 5.1 pont). A hatékony kezelés elérésének érdekében a DuoResp Spiromax helyes használata szükséges. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatót, és kövessék a tájékoztatóban részletezett használati utasítást. A DuoResp Spiromax használata három lépésből áll: kinyitás, belélegzés és bezárás. Ezeket az alábbiakban ismertetjük. Kinyitás: Fogja meg a Spiromax-ot úgy, hogy a szájrész védőkupakja lefele nézzen, és nyissa ki a szájrész fedőrészét. Ehhez hajtsa le azt, amíg teljesen ki nem nyílik, és egy kattanó hangot nem hall. Belélegzés: Helyezze a szájrészt a fogai közé, az ajkaival zárja körül a szájrészt, ne harapjon rá az inhalátor szájrészére. Lélegezzen be erőteljesen és mélyen a szájrészen keresztül. Vegye ki a Spiromax-ot a szájából és tartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig, vagy annyi ideig, ameddig az Önnek még kényelmes. Bezárás: Lélegezzen ki nyugodtan és zárja le a szájrész védőkupakját. Ugyanakkor arra is fontos felhívni a betegek figyelmét, hogy használat előtt ne rázzák fel az inhalátort, és ne a Spiromax-on keresztül lélegezzenek ki, illetve ne zárják el a szellőzőnyílásokat, miközben a "Belélegzés" lépésre készülnek. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy az inhalációt követően öblítsék ki a szájukat vízzel (lásd 4.4 pont). A laktóz segédanyag miatt a beteg egy bizonyos ízt érezhet a DuoResp Spiromax használatakor. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok A gyógyszert felíró orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a DuoResp Spiromax adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a DuoResp Spiromax adagjának fokozatos csökkentése. Amikor indokolttá válik a dózisnak a DuoResp Spiromax esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. A kezelés elhagyása során fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál rohamoldó inhalátorukat, akár a DuoResp Spiromax-ot (a DuoResp Spiromax-ot fenntartó és rohamoldó kezelésként használó asthmás betegek esetében), akár egy külön, rövid hatású hörgőtágítót (a DuoResp Spiromax-ot kizárólag fenntartó kezelésként használó asthmás betegek esetében). A kezelés megszakításakor az adag fokozatos csökkentése ajánlott, a kezelés nem szakítható meg hirtelen. Az inhalációs kortikoszteroidok teljes elhagyását csak akkor szabad mérlegelni, ha ideiglenesen szükséges az asthma diagnosztizálása. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a DuoResp Spiromax fenntartó adagját az előírt módon alkalmazzák, még akkor is, ha éppen tünetmentesek. A DuoResp Spiromax profilaktikus, például testedzés előtti használatát még nem vizsgálták. A DuoResp Spiromax rohamoldó inhalációit kizárólag tünetek fennállása esetén kell alkalmazni, és nem rendszeresen, profilaktikus használattal, például testedzés előtt. Amennyiben gyakoribb hőrgőtágításra van szükség és ezzel egyidőben nincs igény a kortikoszeroidok fokozott alkalmazására, más rohamoldó gyógyszert kell alkalmazni. A betegség rosszabbodása A DuoResp Spiromax-szal történő kezelés közben is felléphetnek asthmával kapcsolatos súlyos mellékhatások és exacerbációk. A betegeket fel kell kérni arra, hogy ha nem sikerül elérni az asthmás tünetek kontrollját, vagy a tünetek rosszabbodnának a DuoResp Spiromax-szal történő kezelés elkezdését követően, folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz. Ha a betegek hatástalannak találják a kezelést, vagy túllépik a DuoResp Spiromax legnagyobb ajánlott adagját, orvosi segítséget kell kérni (lásd 4.2 pont). Az asthma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) kontrolljának hirtelen vagy fokozatos romlása akár életveszélyes is lehet, és a beteget azonnali orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ilyen esetben fontolóra kell venni a kortikoszteroidokkal történő fokozott kezelés szükségességét, például egy orális kortikoszteroidokkal végzett kezelést vagy antibiotikumos kezelést, ha fertőzés áll fenn. A betegeknél nem szabad elkezdeni a DuoResp Spiromax-szal történő kezelést a betegség exacerbációja alatt, vagy akkor, ha állapotuk jelentősen rosszabbodik vagy asthmájuk akutan súlyosbodik. Szisztémás hatások Bármilyen inhalációs kortikoszteroidnak lehetnek szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt, nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai és magatartásbeli hatás, mint például a pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A csontsűrűségre gyakorolt hatások A csontsűrűségre gyakorolt lehetséges hatásokat figyelembe kell venni, különösen azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig nagy adagban részesülnek, és az osteoporosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak náluk. Az inhalációs budezoniddal felnőtteknél napi 800 mikrogramm (pontosan kimért adag) adagolásban végzett hosszú távú vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen, a csont ásványianyag-sűrűségére gyakorolt jelentős hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombináció nagyobb adagokban történő használatának hatásáról. Mellékvese-funkció A kiegészítő szisztémás szteroidokkal vagy inhalációs budezoniddal végzett kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. A nagy adagban, különösen az ajánlottnál nagyobb adagban alkalmazott inhalációs kortikoszteroidokkal végzett elhúzódó kezelés szintén okozhat klinikailag jelentős mellékvese-szuppressziót. Ezért a szervezetet érő stresszkor, például súlyos fertőzések vagy elektív műtétek esetén mérlegelendő a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid védelem alkalmazása. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben fellépő tünetek és jelek valamelyest bizonytalanok lehetnek, de többek között előfordulhat étvágytalanság, hasfájás, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent tudatállapot, görcsök, hypotensio és hypoglycaemia. Paradox hörgőgörcs Alkalmazás után paradox hörgőgörcs léphet fel, amely azonnal erősödő sípoló légzéssel és légszomjjal jár. Ha a betegnél paradox hörgőgörcs lép fel, a DuoResp Spiromax-szal történő kezelést azonnal meg kell szakítani, a beteg állapotát újra kell értékelni és szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni. A paradox hörgőgörcs jól reagál gyors hatású inhalációs hörgőtágítóra, és azonnali ellátást igénylő állapot (lásd 4.8 pont). Orális kezelésről való áttérés Ha bármilyen okból feltételezhető, hogy egy előzetes szisztémás szteroid kezelés károsította a mellékvese-funkciót, óvatosan kell eljárni a betegek budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációs kezelésre való átállításakor. Az inhalációs budezonid kezelésből származó előnyök normál körülmények között minimálisra csökkentenék az orális szteroidok iránti igényt, de az orális szteroidokkal történő kezelésről áttérő betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-tartalékok károsodása. Az orális szteroid kezelés abbahagyása után még jelentős ideig eltarthat a felépülés, így az orális szteroid-függő, inhalációs budezonidra átállított betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-funkció károsodása. Ilyen körülmények között a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA) tengely funkcióját rendszeresen ellenőrizni kell. Az orális kezelésről budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációval végzett kezelésre való áttérés során általánosságban alacsonyabb szisztémás szteroid hatás tapasztalható, amely allergiás vagy ízületi tünetek, például rhinitis, ekcéma vagy izom- és ízületi fájdalom jelentkezését eredményezheti. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell indítani. Általánosságban az elégtelen glükokortikoszteroid hatás gyanítható abban a ritka esetben, ha olyan tünetek jelentkeznek, mint a fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükség lehet az orális glükokortikoszteroidok adagjának átmeneti emelésére. Szájüregi fertőzések A szájüregi és garatcandidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy az adag inhalációját követően öblítse ki a száját vízzel. Ha a szájüregi és garatgombásodás bekövetkezne, a betegeknek ekkor is ki kell öblíteniük a szájukat vízzel a szükség szerint alkalmazott inhalációk után (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a növekedés lelassulna, a terápiát újra kell értékelni, hogy az inhalációs kortikoszteroid adagját arra a legalacsonyabb dózisra lehessen csökkenteni, amellyel a megfelelő asztma-kontroll fenntartható. Gondosan mérlegelni kell a kortikoszteroid-kezelés várható előnyét és a növekedés lassulásának lehetséges kockázatát. Megfontolandó továbbá gyermekek esetében a beteg beutalása gyermek-tüdőgyógyász szakorvoshoz. Hosszú távú vizsgálatokból származó, korlátozott adatok arra utalnak, hogy az inhalációs kortikoszteroiddal kezelt gyermekek és serdülők legtöbbje végül elérte a várható felnőtt testmagasságot. Kezdetben azonban kismértékű átmeneti növekedés-lassulást figyeltek meg (kb. 1 cm). Ez rendszerint a kezelés első évében jelentkezik. COPD-s betegek A DuoResp Spiromax-szal nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan COPD-s betegekkel, akiknek a bronchodilatátor előtti FEV1-értéke nagyobb, mint a várható normálérték 50%-a, és a bronchodilatátor utáni FEV1-értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a (lásd 5.1 pont). Pneumonia Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbatiói elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Gyógyszerkölcsönhatások Az itrakonazollal, ritonavirrel vagy egyéb erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A DuoResp Spiromax nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a ß2 adrenoceptor agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentett tünetek a tachycardia, hyperglykaemia, hypoglykaemia, megnyúlt QTc-intervallum, arrhythmia, hányinger és hányás. Szupportív és tüneti kezelés is indokolt lehet. Az akut bronchiális obstrukcióban szenvedő betegeknél 90 mikrogrammos adag három óra lefolyása alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem jelent majd klinikai problémát, még kifejezetten nagy adagok esetében sem. Túl nagy adagok krónikus alkalmazása esetén szisztémás glükokortikoszteroid hatások, például hiperkorticizmus és mellékvese-szuppresszió jelentkezhetnek. Ha a gyógyszer formoterol összetevőjének túladagolása miatt a DuoResp Spiromax kezelést meg kell szüntetni, fontolóra kell venni egy megfelelő inhalációs kortikoszteroid terápia biztosítását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók Az erős CYP3A4-gátlók (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-gátlók) valószínűleg jelentősen megnövelik a budezonid plazmaszintjét, így egyidejű alkalmazásuk elkerülendő. Ha ez nem lehetséges, akkor a gátló szer és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP3A4-gátlókat használó betegeknél a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjával történő fenntartó és rohamoldó kezelés nem ajánlott. A napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott erős CYP3A4-gátló ketokonazol az egyidejűleg szájon át (egyszeri 3 mg-os adagban) alkalmazott budezonid plazmaszintjét átlagosan hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid után alkalmazták, annak koncentrációja átlagosan csak háromszorosára növekedett, ami azt mutatja, hogy az alkalmazási időpontok szétválasztása segíthet fékezni a plazmaszintek növekedését. A nagy dózisú inhalációs budezoniddal kapcsolatosan az erre az interakcióra vonatkozóan rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a plazmaszintek jelentős (átlagosan négyszeres) növekedése következhet be, ha a napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott itrakonazolt (egyszeri 1000 mikrogramm adagú) inhalációs budezoniddal egyidejűleg alkalmazzák. A CYP3A-inhibitorokkal végzett egyidejű kezelés, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket is, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások. Farmakodinámiás interakciók A ß-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja ezért kényszerítő okok hiányában ß-adrenerg blokkolókkal együtt nem adható (a szemcseppeket is beleértve). A kinidinnel, dizopiramiddal, prokainamiddal, fenotiazinokkal, antihisztaminokkal (terfenadin) és triciklusos antidepresszánsokkal történő egyidejű kezelés a QTc-intervallum megnyúlásához vezethet, és megnövelheti a kamrai arrhythmiák kockázatát. Ezen kívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin és alkohol ronthatják a szív ß2-szimpatomimetikumok iránti toleranciáját. A monoamin-oxidáz gátlókkal történő egyidejű kezelés, a hasonló tulajdonságú gyógyszereket, például a furazolidont és prokarbazint is beleértve, hipertenzív reakciókat válthat ki. A halogénezett szénhidrogénekkel végzett egyidejű anesztéziában részesülő betegek esetében magasabb az arrhythmiák kockázata. Az egyéb ß-adrenerg gyógyszerek és antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásának esetlegesen additív hörgőtágító hatása lehet. A digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia megnövelheti az arrhythmiákra való hajlamot. A budezonid és formoterol, és az asthma kezelésében használt egyéb gyógyszerek között nem figyeltek meg kölcsönhatást. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalója Mivel a DuoResp Spiromax budezonidot és formoterolt is tartalmaz, az esetlegesen előforduló mellékhatások mintázata megegyezik az ezen anyagok esetében jelentett mellékhatásokkal. A két vegyület egyidejű alkalmazását követően nem tapasztalták a mellékhatások gyakoriságának növekedését. A leggyakoribb mellékhatások a ß2 adrenoceptor agonistákkal végzett kezelés farmakológiailag előrelátható mellékhatásai, mint például a tremor és palpitatio. Ezek jellemzően enyhék és rendszerint a kezelés kezdetét követően néhány napon belül megszűnnek. Egy budezoniddal végzett 3 éves, COPD-re vonatkozó klinikai vizsgálat során a véraláfutások és pneumonia 10%-os, illetve 6%-os gyakorisággal fordultak elő, a placebo csoportban tapasztalt 4%-hoz, illetve 3%-hoz viszonyítva (p<0,001, illetve p<0,01). A mellékhatások táblázatos felsorolása 1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori A szájüreg és garat Candida-fertőzései, pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késleltetett túlérzékenységi reakciók, például exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, növekedési retardáció, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásbeli változások (főként gyermekeknél) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, például pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Nagyon ritka Angina pectoris. A QTc-intervallum megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-változások Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe irritáció a torokban, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Nagyon ritka Paradox bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Véraláfutások A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök Kiválasztott mellékhatások leírása A szájüreg és garat Candida-fertőzésének oka a hatóanyag lerakódása. Minimálisra csökkenti a kockázatot, ha azt tanácsoljuk a betegnek, hogy minden adag után öblítse ki a száját vízzel. A szájüreg- és garatcandidiasis rendszerint reagál a helyi gombaellenes kezelésre anélkül, hogy az inhalációs kortikoszteroid alkalmazásának megszakítására lenne szükség. Ha a száj- és garatüregi gombásodás megjelenik, a betegeknek a szükség szerint alkalmazott belégzések után is ki kell öblíteni a szájukat. Alkalmazás után azonnal erősödő sípoló légzéssel és légszomjjal jelentkező paradox bronchospasmus nagyon ritkán előfordulhat, 10 000 emberből kevesebb mint 1-et érintve. A paradox bronchospasmus gyors hatású inhalációs hörgőtágítóra reagál, és azonnali ellátást igénylő állapot. A DuoResp Spiromax alkalmazását azonnal meg kell szakítani, a beteg állapotát újra kell értékelni és szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Előfordulhatnak az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, növekedési retardáció gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Előfordulhat a fertőzésekre való fogékonyság fokozódása és a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képességének károsodása. A hatások valószínűleg az adagtól, expozíciós időtől, egyidejű és korábbi szteroid expozíciótól és az egyéni érzékenységtől függenek. A ß2 adrenoceptor agonistákkal történő kezelés az inzulin, szabad zsírsavak, glicerin és ketontestek vérben lévő szintjének emelkedéséhez vezethet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek és az obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek. ATC kód: R03AK07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A DuoResp Spiromax formoterolt és budezonidot tartalmaz, amelyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és additív hatást mutatnak az asthma exacerbációinak csökkentése szempontjából. A budezonid és formoterol sajátos jellemzői lehetővé teszik az asthma fenntartó és rohamoldó kombinált kezeléseként történő alkalmazást, illetve a fenntartó kezelésként történő alkalmazást. Budezonid A budezonid egy glükokortikoszteroid, amely belélegezve dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, ami a tünetek enyhüléséhez és az asthma exacerbációk számának csökkenéséhez vezet. Az inhalált budezonid mellékhatásai kevésbé súlyosak, mint a szisztémás kortikoszteroidoké. A glükokortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatásáért felelős pontos mechanizmus nem ismert. Formoterol A formoterol egy szelektív ß2 adrenoceptor agonista, amely belélegezve a hörgők simaizomzatának gyors és tartós elernyedéséhez vezet a reverzibilis légúti obstrukcióban szenvedő betegeknél. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és a hatás kezdete 1-3 percen belül várható. Egyetlen adag után a hatás időtartama legalább 12 óra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asthma Budezonid/formoterol fenntartó kezelés Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a budezonid formoterollal történő kiegészítése javította az asthma tüneteit és a tüdőfunkciót, illetve csökkentette az exacerbációkat. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol tüdőfunkcióra gyakorolt hatása megegyezett a budezonid és a formoterol szabad kombinációjának hatásával, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Mindegyik kezelési karban egy rövid hatású ß2 adrenoceptor agonistát alkalmaztak, szükség szerint. Semmi jele nem volt az asthma -ellenes hatás időbeli gyengülésének. Az asthma budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelése 6-12 hónapon át összesen 12 076 asthmás beteget vontak be 5 kettős-vak klinikai vizsgálatba (ebből 4447-et a budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezeléshez randomizáltak). A betegeknek az inhalációs glükokortikoszteroidok használata ellenére tünetekkel kellett rendelkezniük. A budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelés minden összehasonlításban a súlyos exacerbációk statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte mind az 5 vizsgálatban. Ez magába foglalta a nagyobb fenntartó adagban alkalmazott budezonid/formoterol kombináció rohamoldóként alkalmazott terbutalinnal (735-ös vizsgálat) és a változatlan fenntartó adagban alkalmazott budezonid/formoterol rohamoldóként alkalmazott terbutalinnal történő összehasonlítását (734-es vizsgálat) (lásd az alábbi táblázatot). A 735-ös vizsgálatban a tüdőfunkció, a tünetek kontrollja és a rohamoldó használata az összes kezelési csoportban hasonló volt. A 734-es vizsgálatban mindkét összehasonlító kezeléshez képest csökkentek a tünetek, illetve a rohamoldó használata, valamint javult a tüdőfunkció. Az 5 vizsgálatban összesen résztvevő, budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelésben részesülő betegek átlagban a kezelési napok 57%-ában nem alkalmaztak rohamoldó inhalációkat. Semmi jele nem volt a tolerancia időbeli kialakulásának. A klinikai vizsgálatok során tapasztalt súlyos exacerbációk áttekintése A vizsgálat száma Időtartam Kezelési csoportok N Súlyos exacerbációk a Esemé Események/ nyek betegév 735-ös vizsgálat 6 hónap 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát naponta kétszer + szükség szerint 320/9 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát naponta kétszer + 0,4 mg terbutalin szükség szerint 1103 1099 125 173 0,23b 0,32 2 x 25/125 µg szalmeterol/flutikazon naponta kétszer + 0,4 mg terbutalin szükség szerint 1119 208 0,38 734-es vizsgálat 12 hónap 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát naponta kétszer + szükség szerint 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát naponta kétszer + 4,5 µg formoterol szükség szerint 1107 1137 194 296 0,19b 0,29 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát naponta kétszer + 0,4 mg terbutalin szükség szerint 1138 377 0,37 a Kórházi ápolás/sürgősségi kezelés vagy orális szteroidokkal történő kezelés b Az exacerbációk arányának csökkenése statisztikailag szignifikáns (p érték <0,01) mindkét összehasonlítás esetében Serdülők és felnőttek körében végzett 6 kettős vak vizsgálatban összehasonlítható volt a hatásosság és a biztonságosság a fentebb említett 5 vizsgálat adatai és egy további vizsgálat alapján, melyben nagyobb, 160/4,5 mikrogrammos fenntartó adagot alkalmaztak, naponta kétszer két inhalációval. Ez az értékelés összesen 14 385 asztmás beteg adatain alapult, akik közül 1847 volt serdülőkorú. A budezonid/formoterol fenntartó és rohamoldó terápia részeként legalább egy napon több mint 8 inhalációt alkalmazó serdülő betegek száma limitált volt, és ez a használat nem volt gyakori. Akut asthmás tünetekkel orvoshoz forduló betegekkel végzett 2 másik vizsgálat során a budezonid/formoterol a szalbutamolhoz és formoterolhoz hasonlóan gyorsan és hatásosan enyhítette a hörgőszűkületet. COPD Két 12 hónapos vizsgálat során értékelték a súlyos COPD-ben szenvedő betegek tüdőfunkciójára és az exacerbációik (a meghatározás szerint orális szteroidokkal történő kezelések és/vagy antibiotikumos kezelések és/vagy kórházi ápolások) gyakoriságára gyakorolt hatást. A vizsgálatba való bevonáskor az átlagos FEV1 a várható normálérték 36%-a volt. Az exacerbációk átlagos évenkénti száma jelentősen lecsökkent a budezonid/formoterol kezelésnek köszönhetően, az önmagában alkalmazott formoterollal vagy placebóval összehasonlítva (az átlagos arány 1,4 a placebo/formoterol csoportban tapasztalt 1,8-1,9-hez képest). A 12 hónap alatt az orális kortikoszteroid kezeléssel töltött napok átlagos betegenkénti száma kis mértékben csökkent a budezonid/formoterol csoportban (7-8 nap/beteg/év a placebo, illetve formoterol csoportban tapasztalt 11-12, illetve 9-12 naphoz viszonyítva). A tüdőfunkció paramétereiben, mint például a FEV1-ben bekövetkező változások szempontjából a budezonid/formoterol nem volt jobb az önmagában alkalmazott formoterol kezeléssel szemben. Belégzési csúcsáramlási sebesség a Spiromax eszközön keresztül Egy asthmában szenvedő (6-17 éves) gyermekekkel és serdülőkkel, asthmában szenvedő (18-45 éves) felnőttekkel, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő (>50 éves) felnőttekkel és (18-45 éves) egészséges önkéntesekkel végzett, randomizált, nyílt, placebo vizsgálatban értékelték a (placebót tartalmazó) Spiromax eszközből, illetve egy (placebót tartalmazó) már forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközből történő belélegzés esetén a belégzési csúcsáramlási sebességét (peak inspiratory flow rate, PIFR) és más kapcsolódó légzési paramétereit. A szárazpor-inhalációs technika alkalmazásához nyújtott kiterjedt oktatás hatását is értékelték az inhalálási sebesség és térfogat szempontjából ezeknél a vizsgálati csoportoknál. A vizsgálatból származó adatok azt jelezték, hogy függetlenül az életkortól és az alapbetegség súlyosságától, a gyermekek, serdülők és a felnőttek, valamint a COPD-ben szenvedő betegek a Spiromax eszközön keresztül olyan belégzési áramlási sebességeket voltak képesek elérni, amelyek hasonlóak voltak a forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközön keresztül elért értékekhez. Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegek által elért átlagos PIFR értékek 60 l/perc felett voltak, amely áramlási sebesség mellett a két vizsgált eszköz hasonló mennyiségben volt képes a gyógyszeradagokat a tüdőbe juttatni. A PIFR érték nagyon kevés beteg esetében nem érte el a 40 l/percet; 40 l/percnél alacsonyabb PIFR értékek esetében nem volt kimutatható életkor vagy betegség súlyossága szerinti halmozódás. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A budezonid és formoterol fix dózisú kombinációja, valamint a megfelelő különálló készítmények biológiailag egyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozíciójának tekintetében. Ennek ellenére a kortizol-szuppresszió kismértékű fokozódása volt megfigyelhető a fix dózisú kombináció alkalmazását követően a különálló készítményekkel összehasonlítva. A különbség nem minősül mérvadónak a klinikai biztonságosság szempontjából. A budezonid és formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra vonatkozóan nem találtak bizonyítékot. Az egyes hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei összevethetőek voltak a budezonid és formoterol különálló készítményekként, illetve fix dózisú kombinációban történő alkalmazását követően. A budezonid esetében a görbe alatti terület (area under curve, AUC) kissé magasabb, a felszívódási sebesség gyorsabb és a maximális plazmakoncentráció magasabb volt a fix kombináció alkalmazását követően. A formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció alkalmazását követően. Az inhalációs budezonid gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 30 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a budezonid tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 32-44% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 49%. Azonos adagban történő alkalmazás esetén a 616 éves gyermekek esetében a tüdőbe való lerakódás ugyancsak a felnőttek körében megállapított tartományba esett. Az ebből adódó plazmakoncentrációkat nem határozták meg. Az inhalációs formoterol gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 10 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a formoterol tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 28-49% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 61%. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés a formoterol esetében körülbelül 50%-os, míg a budezonid esetében 90%os. Az eloszlási térfogat körülbelül 4 l/kg a formoterol esetében és 3 l/kg a budezonid esetében. A formoterol konjugációs reakciók útján inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilezett metabolitok képződnek, de ezeket főleg inaktivált konjugátumoknak tartják). A budezonid nagymértékű (körülbelül 90%-os) biotranszformáción megy át a májon történő első áthaladás során és alacsony glükokortikoszteroid aktivitású metabolitokká alakul. A fő metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint 1%-a a budezonidénak. Nincsenek a formoterol és budezonid közötti bármilyen metabolikus interakcióra vagy kiszorításos kölcsönhatásra utaló jelek. Elimináció Egy formoterol adag legnagyobb részét a májanyagcsere bontja le, amit a vesén keresztül történő elimináció követ. Inhalációt követően a leadott formoterol adag 8-13%-a metabolizálatlan formában választódik ki a vizeletbe. A formoterol magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,4 l/perc), és a végső eliminációs felezési ideje átlagban 17 óra. A budezonid az elsősorban a CYP3A4 enzim által katalizált metabolizmuson keresztül ürül. A budezonid metabolitjai változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizeletbe. A vizeletben mindössze elhanyagolható mennyiségű változatlan budezonid volt kimutatható. A budezonid magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,2 l/perc) és a plazma eliminációs felezési ideje i.v. adagolást követően átlagban 4 óra. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A budezonid, illetve formoterol farmakokinetikája gyermekeknél vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem ismert. A budezonid és formoterol expozíciója májbetegségben szenvedő betegeknél megnövekedhet. A DuoResp Spiromax farmakokinetikai profilja Az aktív szenes blokkolással vagy anélkül végzett farmakokinetikai vizsgálatok során a DuoResp Spiromax-ot egy ugyanazon hatóanyagokat, a budezonidot és formoterolt tartalmazó alternatív, engedélyezett fix dózisú kombinációt tartalmazó inhalációs termékkel összehasonlítva értékelték, és mind a szisztémás expozíció (biztonságosság), mind a tüdőben való lerakódás (hatásosság) tekintetében egyenértékűnek bizonyult. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A budezoniddal és formoterollal, kombinációban vagy külön-külön végzett állatkísérletek során megfigyelt toxicitás a fokozott farmakológiai aktivitásnak tulajdonítható hatás volt. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a kortikoszteroidokról, mint például a budezonidról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket okoznak (szájpadhasadék, a csontváz rendellenességei). Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak az ajánlott adagok alkalmazása mellett. A formoterollal állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok a hím patkányoknál magas szisztémás expozíció esetében valamelyest csökkent termékenységet, a klinikai alkalmazás során elért szisztémás expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozíciók esetén pedig implantációs veszteségeket, valamint rövidebb korai posztnatális túlélést és alacsonyabb születési súlyt mutattak ki. Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az inhalátor fehér színű, áttetsző borvörös szájrész védőkupakkal. Az inhalátor gyógyszerrel/nyálkahártyával érintkező részei akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készültek. Mindegyik, fóliába csomagolt inhalátor 120 adagot tartalmaz. 1, 2 vagy 3 inhalátort tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fóliacsomagolás eltávolítását követően a szájrész védőkupakját tartsa zárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A fóliacsomagolás felbontása után: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Pharma B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/920/001 EU/1/14/920/002 EU/1/14/920/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 28 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 8 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE DuoResp Spiromax 320 mikrogramm/9 mikrogramm inhalációs por 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 320 mikrogramm budezonidot és 9 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz leadott adagonként (a szájrészt elhagyó adag). Ez egyenértékű egy pontosan kimért 400 mikrogrammos budezonid és 12 mikrogrammos formoterol-fumarát-dihidrát adaggal. Ismert hatású segédanyag(ok) Minden adag körülbelül 10 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. Fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Asthma A DuoResp Spiromax az asthma rendszeres kezelésére javallott felnőttek és serdülők (12 évesek és idősebbek) számára, ha a kombinált kezelés (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású ß2 adrenoceptor agonista) alkalmazása indokolt: - inhalációs kortikoszteroidokkal és "szükség szerint" alkalmazott inhalációs rövid hatású ß2 adrenoceptor agonistákkal nem megfelelően kontrollált betegeknél. vagy - inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású ß2 adrenoceptor agonistákkal már megfelelően kontrollált betegeknél. COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség, chronic obstructive pulmonary disease) A DuoResp Spiromax olyan, COPD-ben szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtt betegek tüneti kezelésére javallott, akiknek az 1 másodpercre eső forszírozott kilégzési volumene (FEV1) a várható (bronchodilatátor utáni) normálérték <70%-a, a kórtörténetükben ismétlődő exacerbációk szerepelnek, és akiknek a hosszú hatású hörgőtágítókkal történő rendszeres kezelés ellenére is jelentős tüneteik vannak. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Asthma A DuoResp Spiromax-ot nem az asthma kezdeti kezelésére szánták. A DuoResp Spiromax nem megfelelő kezelés az enyhe asthmában szenvedő felnőtt vagy serdülőkorú betegeknél. A DuoResp Spiromax adagolása személyre szabott, és azt a betegség súlyosságához kell igazítani. Ezt nem csak a kombinált gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha egy betegnek a kombinációs inhalátorban rendelkezésre álló adagoktól eltérő adagú kombinációra lenne szüksége, akkor számára külön inhalátorban kell felírni a megfelelő ß2 adrenoceptor agonista és/vagy kortikoszteroid adagot. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a DuoResp Spiromax adagjának fokozatos csökkentése. A gyógyszert felíró orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a DuoResp Spiromax adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amikor indokolttá válik a dózisnak a DuoResp Spiromax esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Amint a lehető legkisebb adaggal sikerül fenntartani a tünetek hosszú távú kontrollját, a következő lépésben önmagában is kipróbálható egy inhalációs kortikoszteroid. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a külön, gyors hatású hörgőtágító inhalátorukat, rohamoldóként való felhasználásra. Ajánlott adagok: Felnőttek (18 évet betöltött és idősebbek): 1 inhaláció naponta kétszer. Egyes betegek esetében szükség lehet napi kétszeri, legfeljebb 2 inhalációra. Serdülők (12 évesek és idősebbek): 1 inhaláció naponta kétszer A gyógyszert felíró orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a DuoResp Spiromax adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amint a lehető legkisebb adaggal sikerül fenntartani a tünetek hosszú távú kontrollját, a következő lépésben önmagában is kipróbálható egy inhalációs kortikoszteroid. A bevett gyakorlat szerint, amikor a tünetek kontrollja napi kétszeri adagolás mellett megvalósítható, a legkisebb hatásos adagra történő csökkentés a DuoResp Spiromax napi egyszeri adagolását is magában foglalhatja, ha a gyógyszert felíró orvos véleménye szerint egy hosszú hatású hörgőtágító alkalmazása szükséges a kontroll fenntartásához. Egy külön, gyors hatású hörgőtágító egyre gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodását jelzi, és az asthma kezelésének újraértékelését indokolja. A DuoResp Spiromax 320 mikrogramm/9 mikrogramm kizárólag fenntartó kezelésként alkalmazható. A fenntartó és rohamoldó kezelési rendhez a DuoResp Spiromax alacsonyabb hatáserősségű formája áll rendelkezésre. COPD Ajánlott adagok: Felnőttek (18 évesek és idősebbek): 1 inhaláció naponta kétszer. Különleges betegcsoportok: Idősek (?65 évesek) Az idős betegek esetében nincsenek különleges adagolási előírások. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban májmetabolizmus útján ürül, a súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb expozíció várható. Gyermekek és serdülők A DuoResp Spiromax biztonságosságát és hatásosságát 12 éves kor alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek a gyógyszerkészítménynek 12 éves kor alatti gyermekeknél való alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A Spiromax egy belégzéssel működtetett, áramlásvezérelt inhalátor, ami azt jelenti, hogy a hatóanyagokat akkor juttatja a légutakba, amikor a beteg a szájrészen keresztül belégzést végez. A középsúlyos és súlyos asthmában szenvedő betegekről bebizonyították, hogy belégzéskor képesek elegendő áramlási sebességet létrehozni ahhoz, hogy a Spiromax leadhassa a terápiás adagot (lásd 5.1 pont). A hatékony kezelés elérésének érdekében a DuoResp Spiromax helyes használata szükséges. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatót, és kövessék a tájékoztatóban részletezett használati utasítást. A DuoResp Spiromax használata három lépésből áll: kinyitás, belélegzés és bezárás. Ezeket az alábbiakban ismertetjük. Kinyitás: Fogja meg a Spiromax-ot úgy, hogy a szájrész védőkupakja lefele nézzen, és nyissa ki a szájrész fedőrészét. Ehhez hajtsa le azt, amíg teljesen ki nem nyílik, és egy kattanó hangot nem hall. Belélegzés: Helyezze a szájrészt a fogai közé, az ajkaival zárja körül a szájrészt, ne harapjon rá az inhalátor szájrészére. Lélegezzen be erőteljesen és mélyen a szájrészen keresztül. Vegye ki a Spiromax-ot a szájából és tartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig, vagy annyi ideig, ameddig az Önnek még kényelmes. Bezárás: Lélegezzen ki nyugodtan és zárja le a szájrész védőkupakját. Ugyanakkor arra is fontos felhívni a betegek figyelmét, hogy használat előtt ne rázzák fel az inhalátort, és ne a Spiromax-on keresztül lélegezzenek ki, illetve ne zárják el a szellőzőnyílásokat, miközben a "Belélegzés" lépésre készülnek. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy az inhalációt követően öblítsék ki a szájukat vízzel (lásd 4.4 pont). A laktóz segédanyag miatt a beteg egy bizonyos ízt érezhet a DuoResp Spiromax használatakor. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok A gyógyszert felíró orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a DuoResp Spiromax adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a DuoResp Spiromax adagjának fokozatos csökkentése. Amikor indokolttá válik a dózisnak a DuoResp Spiromax esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. A kezelés elhagyása során fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál rohamoldó inhalátorukat, akár a DuoResp Spiromax-ot (a DuoResp Spiromax-ot fenntartó és rohamoldó kezelésként használó asthmás betegek esetében), akár egy külön, rövid hatású hörgőtágítót (a DuoResp Spiromax-ot kizárólag fenntartó kezelésként használó asthmás betegek esetében). A kezelés megszakításakor az adag fokozatos csökkentése ajánlott, a kezelés nem szakítható meg hirtelen. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a DuoResp Spiromax fenntartó adagját az előírt módon alkalmazzák, még akkor is, ha éppen tünetmentesek. A DuoResp Spiromax profilaktikus, például testedzés előtti használatát még nem vizsgálták. A DuoResp Spiromax rohamoldó inhalációit kizárólag tünetek fennállása esetén kell alkalmazni, és nem rendszeresen, profilaktikus használattal, például testedzés előtt. Amennyiben gyakoribb hőrgőtágításra van szükség és ezzel egyidőben nincs igény a kortikoszeroidok fokozott alkalmazására, más rohamoldó gyógyszert kell alkalmazni. A betegség rosszabbodása A DuoResp Spiromax-szal történő kezelés közben is felléphetnek asthmával kapcsolatos súlyos mellékhatások és exacerbációk. A betegeket fel kell kérni arra, hogy ha nem sikerül elérni az asthmás tünetek kontrollját, vagy a tünetek rosszabbodnának a DuoResp Spiromax-szal történő kezelés elkezdését követően, folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz. Ha a betegek hatástalannak találják a kezelést, vagy túllépik a DuoResp Spiromax legnagyobb ajánlott adagját, orvosi segítséget kell kérni (lásd 4.2 pont). Az asthma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) kontrolljának hirtelen vagy fokozatos romlása akár életveszélyes is lehet, és a beteget azonnali orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ilyen esetben fontolóra kell venni a kortikoszteroidokkal történő fokozott kezelés szükségességét, például egy orális kortikoszteroidokkal végzett kezelést vagy antibiotikumos kezelést, ha fertőzés áll fenn. A betegeknél nem szabad elkezdeni a DuoResp Spiromax-szal történő kezelést a betegség exacerbációja alatt, vagy akkor, ha állapotuk jelentősen rosszabbodik vagy asthmájuk akutan súlyosbodik. Szisztémás hatások Bármilyen inhalációs kortikoszteroidnak lehetnek szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt, nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai és magatartásbeli hatás, mint például a pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A csontsűrűségre gyakorolt hatások A csontsűrűségre gyakorolt lehetséges hatásokat figyelembe kell venni, különösen azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig nagy adagban részesülnek, és az osteoporosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak náluk. Az inhalációs budezoniddal felnőtteknél napi 800 mikrogramm (pontosan kimért adag) adagolásban végzett hosszú távú vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen, a csont ásványianyag-sűrűségére gyakorolt jelentős hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombináció nagyobb adagokban történő használatának hatásáról. Mellékvese-funkció A kiegészítő szisztémás szteroidokkal vagy inhalációs budezoniddal végzett kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. A nagy adagban, különösen az ajánlottnál nagyobb adagban alkalmazott inhalációs kortikoszteroidokkal végzett elhúzódó kezelés szintén okozhat klinikailag jelentős mellékvese-szuppressziót. Ezért a szervezetet érő stresszkor, például súlyos fertőzések vagy elektív műtétek esetén mérlegelendő a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid védelem alkalmazása. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben fellépő tünetek és jelek valamelyest bizonytalanok lehetnek, de többek között előfordulhat étvágytalanság, hasfájás, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent tudatállapot, görcsök, hypotensio és hipoglikémia. Paradox hörgőgörcs Alkalmazás után paradox hörgőgörcs léphet fel, amely azonnal erősödő sípoló légzéssel és légszomjjal jár. Ha a betegnél paradox hörgőgörcs lép fel, a DuoResp Spiromax-szal történő kezelést azonnal meg kell szakítani, a beteg állapotát újra kell értékelni és szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni. A paradox hörgőgörcs jól reagál gyors hatású inhalációs hörgőtágítóra, és azonnali ellátást igénylő állapot (lásd 4.8 pont). Orális kezelésről való áttérés Ha bármilyen okból feltételezhető, hogy egy előzetes szisztémás szteroid kezelés károsította a mellékvese-funkciót, óvatosan kell eljárni a betegek budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációs kezelésre való átállításakor. Az inhalációs budezonid kezelésből származó előnyök normál körülmények között minimálisra csökkentenék az orális szteroidok iránti igényt, de az orális szteroidokkal történő kezelésről áttérő betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-tartalékok károsodása. Az orális szteroid kezelés abbahagyása után még jelentős ideig eltarthat a felépülés, így az orális szteroid-függő, inhalációs budezonidra átállított betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-funkció károsodása. Ilyen körülmények között a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA) tengely funkcióját rendszeresen ellenőrizni kell. Az orális kezelésről budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációval végzett kezelésre való áttérés során általánosságban alacsonyabb szisztémás szteroid hatás tapasztalható, amely allergiás vagy ízületi tünetek, például rhinitis, ekcéma vagy izom- és ízületi fájdalom jelentkezését eredményezheti. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell indítani. Általánosságban az elégtelen glükokortikoszteroid hatás gyanítható abban a ritka esetben, ha olyan tünetek jelentkeznek, mint a fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükség lehet az orális glükokortikoszteroidok adagjának átmeneti emelésére. Szájüregi fertőzések A szájüregi és garatcandidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy az adag inhalációját követően öblítse ki a száját vízzel. Ha a szájüregi és garatgombásodás bekövetkezne, a betegeknek ekkor is ki kell öblíteniük a szájukat vízzel a szükség szerint alkalmazott inhalációk után (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a növekedés lelassulna, a terápiát újra kell értékelni, hogy az inhalációs kortikoszteroid adagját arra a legalacsonyabb dózisra lehessen csökkenteni, amellyel a megfelelő asztma-kontroll fenntartható. Gondosan mérlegelni kell a kortikoszteroid-kezelés várható előnyét és | 
