Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérnyomáscsökkentők; Központi hatású adrenerg anyagok; Imidazolinreceptor-agonisták ATC: C02A C05

A moxonidin szelektív imidazolinreceptor-agonista (SIRA).
Különböző állatkísérletek során a moxonidin hatékony antihipertenzív hatóanyagnak bizonyult. A rendelkezésre álló kísérletek adatai bizonyítják, hogy a moxonidin a központi idegrendszeren fejti ki antihipertenzív hatását: szelektíven stimulálja az agytörzsben az imidazolinreceptorokat. Ezek az imidazolinszenzitív receptorok koncentráltan helyezkednek el a rostralis ventrolateralis medullán, amely kritikus terület a perifériás szimpatikus idegrendszer központi kontrollja szempontjából. Az imidazolinreceptorok stimulálása mérsékli a szimpatikus aktivitást és csökkenti a vérnyomást.
A moxonidin abban különbözik a többi szimpatolitikus antihipertenzív szertől, hogy az imidazolinreceptorokhoz való kötődéséhez képest csekély affinitást mutat az ismert ?2-adrenoceptorokhoz. Az ?2-adrenoceptorokhoz való alacsony affinitásának tudható be, hogy moxonidinterápia mellett alacsony az előfordulási gyakorisága olyan mellékhatásoknak, mint a szedáció és a szájszárazság.

Humán alkalmazás során a moxonidin csökkenti a szisztémás vascularis rezisztenciát, s ennek következtében az artériás vérnyomást. A moxonidin antihipertenzív hatását kettős vak, placebókontrollos, randomizált vizsgálatok bizonyították. Szakirodalmi adatok szerint olyan magas vérnyomásos betegek esetében, akiknél balkamra-hipertrófia is fennállt, azonos vérnyomáscsökkentő hatás mellett valamely angiotenzin II-antagonistának moxonidinnel együtt való alkalmazása a balkamra-hipertrófia nagyobb mérvű regresszióját idézte elő, mint kalciumcsatorna-blokkoló és tiazid kombinációja.

Egy 2 hónapos terápiás vizsgálat során mérsékelten magas vérnyomású, elhízott és inzulinrezisztenciában szenvedő betegek inzulinérzékenységi indexét a moxonidin 21%-kal javította a placebóhoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os alkalmazást követően a moxonidin gyorsan (a tmax 1 óra körül alakul) és csaknem teljes mértékben felszívódik a felső gastrointestinalis traktusból. Abszolút biohasznosulása 88%, ami azt mutatja, hogy nincs jelentős first-pass metabolizmus. A táplálékbevitel nem befolyásolja a moxonidin farmakokinetikáját.

Eloszlás
Plazmafehérjékhez való in vitro kötődése kb. 7,2%.

Biotranszformáció
Humán plazmamintákban csak dehidrogenizálódott moxonidin volt pozitívan kimutatható. A dehidrogenizálódott moxonidin farmakodinámiás aktivitása mintegy 1/10-e a moxonidinénak.

Kiválasztódás
24 óra alatt a teljes adag 78%-a ürül ki a vizelettel az anyavegyület formájában és 13%-a dehidrogenizálódott moxonidinként. Egyéb, kisebb mennyiségben előforduló metabolitok az adagnak kb. 8%-át teszik ki a vizeletben. A moxonidinnek kevesebb mint 1%-a választódik ki a széklettel.
A moxonidinnek és metabolitjának az eliminációs féléletideje mintegy 2,5, ill. 5 óra.

Farmakokinetika hypertoniás betegek esetében:
Hypertoniás betegek esetében a farmakokinetika nem mutatott releváns különbséget az egészséges önkéntesekhez képest.

Farmakokinetika időskorúak esetében:
Életkorfüggő eltéréseket figyeltek meg a farmakokinetikában, ami valószínűleg az idősebbeknél tapasztalható csökkent mértékű metabolikus aktivitásnak és/vagy a valamivel nagyobb biohasznosulásnak tudható be. Ezek a farmakokinetikai különbségek azonban klinikailag nem relevánsak.

Farmakokinetika gyermekek esetében:
Mivel gyermekek moxonidinnel történő kezelése nem ajánlott, nem került sor farmakokinetikai vizsgálatokra sem ebben a csoportban.

Farmakokinetika veseelégtelenségben:
A moxonidin eliminációja szignifikánsan korrelál a kreatinin-clearance-szel.
Mérsékelt veseelégtelenségben (GFR 30-60 ml/min) a moxonidin steady-state plazmakoncentrációja és felezési ideje kétszerese, ill. másfélszerese a normál vesefunkcióval (GFR ? 90 ml/min) rendelkező hipertóniásoknál mértnek. Súlyos veseelégtelenségben (GFR ? 30 ml/min) szenvedőknél a steady-state plazmakoncentráció és a féléletidő háromszorosa a normál vesefunkcióval rendelkezőkének. Ezeknél a betegeknél többszöri dózis alkalmazása után sem észleltek gyógyszer-akkumulációt. Dializált, végstádiumú vesebetegeknél (GFR ? 10 ml/min) a plazmakoncentráció és a felezési idő 6-szor, ill. 4-szer volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú személyeknél. Mérsékelt veseelégtelenségben azonban a maximális moxonidinkoncentráció csak 1,5-2-szerese volt a kontrollcsoporténak. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adagot az egyéni szükségletnek megfelelően kell beállítani.
A moxonidin csak kismértékben eliminálódik dialízissel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szokásos farmakológiai biztonságossági, krónikus toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciós toxicitási preklinikai vizsgálatokból nyert adatok nem mutattak ki különösebb kockázatot a humán alkalmazásra vonatkozólag. Állatkísérletek során az anyára nézve toxikus adagok alkalmazásánál tapasztaltak embriotoxicitást. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki sem teratogén, sem fertilitást befolyásoló hatást. Embriotoxikus hatásokat patkányokban 9 mg/kg/nap és e fölötti adagoknál, nyulakban 0,7 mg/kg/nap fölötti adagoknál mutattak ki. Patkányon végzett peri- és postnatalis vizsgálatban 3 mg/kg/nap adagnál és e felett észleltek fejlődést és vitalitást befolyásoló hatást.