Mediris

Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatások

A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére.

A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearancere gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos.

A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimuszexpozíciót.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények

Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve
Gyógyszerkölcsönhatás hatása
Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
Grépfrút vagy grépfrútlé
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd
4.4 pont].
Kerülje a grépfrút, illetve a grépfrútlé fogyasztását
Ciklosporin
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet.
A ciklosporin és a takrolimusz párhuzamos alkalmazása kerülendő [lásd 4.4 pont].
Köztudottan nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatású gyógyszerek:
aminoglikozidok,
girázinhibitorok, vankomicin, szulfametoxazol +
Növelheti a takrolimusz nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatásait.
Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatást váltanak ki.

trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofén, cidofovir, foszkarnet

Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, szükség esetén
pedig megfontolandó a takrolimusz dózisának csökkentése.
Erős CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir, nelfinavir, szakinavir), HCV-proteázgátlók (pl. telaprevir, boceprevir és az ombitaszvir és a paritaprevir ritonavirral alkalmazott kombinációja daszabuvirral vagy a nékül
történő alkalmazás esetén), nefazodon, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát és a kinázinhibitor idelaliszib és ceritinib

Erőteljes kölcsönhatásokat figyeltek meg továbbá az eritromicin makrolid antibiotikummal
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. nephrotoxicitás, neurotoxicitás, QTmegnyúlás), amely szoros monitorozást igényel [lásd
4.4 pont]
Az együttes alkalmazás 1- 3. napjában a takrolimusz gyors és éles emelkedésére kerülhet sor a takrolimusz dózisának azonnali csökkentése ellenére. A takrolimusz teljes expozíciója több mint 5-szörösére növekedhet.
Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a takrolimusz expozíciója akár több mint 50-szeresére is növekedhet. Szinte minden beteg esetén szükség van a takrolimusz dózisának a csökkentésére, esetenként pedig a takrolimusz alkalmazásának ideiglenes megszakítására is szükség lehet. Az együttes alkalmazás befejezését követően a takrolimusz
vérkoncentrációjára gyakorolt hatás több napig megmaradhat.
Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának az első napján fontolja meg a takrolimusz aznapi dózisának az elhagyását.
A következő nap indítsa újra a takrolimusz adását csökkentett dózisban, a takrolimusz vérkoncentrációja alapján. A takrolimusz dózisának, illetve az alkalmazás gyakoriságának a módosításáról minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a
takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd (az első néhány naptól kezdve) folyamatosan monitorozni kell, a CYP3A4inhibitor alkalmazásának befejezése idején és azt
követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-inhibitor alkalmazásának a befejezése után a takrolimusz megfelelő dózisát és alkalmazási gyakoriságát a takrolimusz vérbeli koncentrációja alapján kell meghatározni. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.
Közepes gyenge CYP3A4inhibitorok:
gombaellenes szerek (pl. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), a makrolid antibiotikumok
(pl.azitromicin), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil),
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás,
QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. A takrolimusz szintjének gyors emelkedése következhet be.
Az együttes alkalmazás első néhány napjától kezdve rendszeresen monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Szükség esetén csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QTmegnyúlás észlelése érdekében)

amiodaron, danazol, etinilösztradiol, lanzoprazol, omeprazol, a hepatitis C-vírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények

és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.

In vitro vizsgálatban a következő anyagok bizonyultak a takrolimuszmetabolizmus potenciális inhibitorainak: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztodén, lidokain, mefenitoin, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont].

Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.

Erős CYP3A4-induktorok: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotán vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)
Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti
a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont].
Az együttes alkalmazást követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt maximális hatás 1-2 héten belül alakul ki. A hatás a kezelés befejezését követően 1-2 hétig maradhat meg.

Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben elkerülhetetlen, a takrolimusz dózisának a növelésére lehet szükség. A takrolimusz dózismódosításairól minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd rendszeresen (az első néhány naptól kezdve) monitorozni kell, a CYP3A4induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó.
Közepes CYP3A4-induktorok: metamizol, fenobarbitál, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapine

Gyenge CYP3A4-induktorok: flukloxacillin
Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti
a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont].
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó.

Kaszpofungin
Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti
a kilökődés kockázatát. A kölcsönhatás hatásmechanizmusa nem alátámasztott.
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó.
A plazmafehérjék iránt ismerten nagy affinitással rendelkező hatóanyagok, például: nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, szájon át
szedhető véralvadásgátlók, szájon át szedhető antidiabetikumok
A takrolimusz rendkívüli mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az olyan anyagok esetén, amelyek köztudottan jól kötődnek a plazmafehérjékhez, a potenciális kölcsönhatásokat is szem előtt kell tartani.
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont].

Prokinetikus szerek:
metoklopramid, cizaprid, cimetidin és magnéziumalumínium-hidroxid
Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás).
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.

A kortikoszteroidok fenntartó dózisai
Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti
a kilökődés kockázatát [lásd
4.4 pont].
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó.
Nagy dózisú prednizolon vagy metilprednizolon
Az akut kilökődésre való alkalmazása esetén hatással lehet a takrolimusz vérszintjére (növeli vagy csökkenti).
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát.
Közvetlen hatású vírusellenes szerrel (DAA) végzett kezelés
A hepatitis vírus clearence-szel
összefüggő DAA-kezelés során a májfunkció megváltozása hatással lehet a takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságaira. A takrolimusz vérszintje csökkenhet.
Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet.
Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát, ezzel biztosítva a folyamatos hatékonyságot és biztonságosságot.
Kannabidiol (P-gp-inhibitor)
A takrolimusz és a kannabidiol együttes alkalmazása során a takrolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Ez az intestinalis Pglikoprotein gátlásának tulajdonítható, ami a
takrolimusz biohasznosulásának fokozódásához vezet.
A takrolimuszt és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Monitorozza a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti koncentrációját, és szükség esetén módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont].

A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és a haemoliticus uraemiás szindrómát) kockázatát (lásd 4.4 pont).

Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt.

A takrolimusz hatása más gyógyszerkészítmények metabolizmusára

A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszereknek a metabolizmusát.
Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nefrotoxikus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adnak takrolimuszt, akit korábban ciklosporint kaptak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.
Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.
Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája takrolimusszal való együttes alkalmazáskor jórészt változatlan.
Állatkísérletes adatok azt mutatták, hogy a takrolimusz csökkentheti a pentobarbitál és az antipirin clearance-ét és megnöveli felezési idejüket.

Mikofenolsav
Körültekintően kell eljárni a kombinációs terápia ciklosporin alkotóeleméről takrolimuszra történő váltásakor, mivel a ciklosporin gátolja a mikofenolsav enterohepaticus recirkulációját, míg a takrolimusz nem rendelkezik ilyen hatással, ezáltal változás következhet be a mikofenolsav-expozícióban. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus ciklusát, csökkenthetik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. Indokolt lehet a mikofenolsav terápiás szintjének monitorozása, amikor ciklosporinról takrolimuszra váltanak, illetve fordítva.

Klinikailag káros hatásokat eredményező további kölcsönhatások

Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a védőoltásra adott reakciót, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt beadott oltások kevésbé lesznek hatásosak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.