Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Exelon 1,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén sárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű "EXELON 1,5 mg" felirattal van ellátva. Exelon 3,0 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű "EXELON 3 mg" felirattal van ellátva. Exelon 4,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén vörös színű kapszulában. A kapszulatok alsó része fehér színű "EXELON 4,5 mg" felirattal van ellátva. Exelon 6,0 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső részén vörös, alsó részén narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű "EXELON 6 mg" felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Exelon 1,5 mg kemény kapszula 1,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 3,0 mg kemény kapszula 3,0 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 4,5 mg kemény kapszula 4,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 6,0 mg kemény kapszula 6,0 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Zselatin, Magnézium-sztearát, hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), sellak. Javallat4.1 Terápiás javallatok Enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe-, közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer-típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. Adagolás A rivasztigmint naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni. Kezdő dózis Naponta kétszer 1,5 mg. Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum két hetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömeg-csökkenés, vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg - 6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigminkezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollos vizsgálat nem áll rendelkezésre. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ugyanakkor az Exelon kapszula alkalmazható ennél a betegpopulációnál, szoros monitorozás feltétele mellett (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Exelon-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása az Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, a gyógyszerszedést - az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében - ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani. A rivasztigmin tapasz esetén az alkalmazás helyén bőrreakciók jelentkezhetnek, ezek intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók nagyobbak, mint a tapasz mérete, ha intenzívebb lokális reakciókra van bizonyíték (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentősen. Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin-kezelés szükséges, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek - különösen a tremor - rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben az Exelon adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömeg-csökkenést a kolinészteráz-gátlókkal - beleértve a rivasztigmint is - történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigminkezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcső ruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben klinikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sino-atrialis block, atrio-ventricularis block) esetén (lásd 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészteráz-gátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer-típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, természetellenes testtartást) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Különleges betegcsoportok Klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több mellékhatás jelentkezhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Az Exelon azonban alkalmazható ennél a betegcsoportnál, ilyenkor szoros monitorozás szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Alzheimer-típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen kívül a rivasztigmin, főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak kell rendszeresen, egyedileg ellenőriznie, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy összetett gépeket kezelni. 4.9 Túladagolás Tünetek A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és 24 órával a túladagolás után csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést. Muszkarinszerű tünetekkel járó kolinerg toxicitásról számoltak be, amelyeket közepesen súlyos mérgezésnél figyeltek meg, ilyenek például a miosis, a kipirulás, az emésztőrendszeri panaszok, köztük a hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés, a bradycardia, bronchospasmus és a fokozott bronchialis szekréció, hyperhidrosis, akaratlan vizeletürítés és/vagy székletürítés, lacrimatio, hypotonia és fokozott nyálelválasztás. A még súlyosabb esetekben nikotinerg hatások is kialakulhatnak, mint például az izomgyengeség, fasciculatio, görcsrohamok és légzésleállás, esetleg halálos kimenetellel. Ezen kívül vannak szédüléssel, tremorral, fejfájással, somnolentiával, zavart állapottal, hypertoniával, hallucinációkkal és rossz közérzettel járó, a forgalomba hozatalt követően jelentett esetek. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 1 óra körül van, és az acetilkolin-észteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/ttkg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mint kolinészteráz-gátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése. A farmakodinámiás hatásaira, valamint a lehetséges additív hatásokra való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek ájulást eredményezhetnek) számoltak be a különböző béta-blokkolók (beleértve az atenololt is) és a rivasztigmin kombinált alkalmazás mellett. A legnagyobb cardiovascularis kockázattal várhatóan a béta-blokkolók járnak, de beszámolók érkeztek az egyéb béta-blokkolókat alkalmazó betegek kapcsán is. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a rivasztigmint béta-blokkolókkal és még más, bradycardiát okozó szerekkel kombinálják (például a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal, digitálisz glikoziddal, pilokarpinnal). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja - úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin - körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepám vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butirilkolin-észteráz mediálta metabolizmusát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg az Exelon-kezelés kapcsán. 1. táblázat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka Húgyúti fertőzések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anorexia Gyakori Csökkent étvágy Nem ismert Dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Rémálmok Gyakori Agitatio Gyakori Confusio Gyakori Szorongás Nem gyakori Álmatlanság Nem gyakori Depresszió Nagyon ritka Hallucináció Nem ismert Agresszió, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Aluszékonyság Gyakori Tremor Nem gyakori Syncope Ritka Epilepsziás rohamok Nagyon ritka Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór rosszabbodása) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrio-ventricularis block, kamrafibrillatio és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Diarrhoea Gyakori Hasi fájdalom és dyspepsia Ritka Gyomor- és nyombélfekély Nagyon ritka Gastrointestinalis vérzések Nagyon ritka Pancreatitis Nem ismert Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos hányás (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhydrosis Ritka Bőrkiütések Nem ismert Pruritus, allergiás dermatitis (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság és asthenia Gyakori Rossz közérzet Nem gyakori Elesés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömegvesztés A következő mellékhatásokat észlelték még az Exelon transzdermális tapasz mellett: delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotoros hyperaktivitás (nem gyakori), erythema, urticaria, hólyagok, allergiás dermatitis (nem ismert). A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az Exelon kapszulával kezelt, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt jelentettek. 2. táblázat Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság Gyakori Szorongás Gyakori Nyugtalanság Gyakori Vizuális hallucinációk Gyakori Depresszió Nem ismert Agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Tremor Gyakori Szédülés Gyakori Aluszékonyság Gyakori Fejfájás Gyakori Parkinson-kór (rosszabbodó) Gyakori Bradykinesia Gyakori Dyskinesia Gyakori Hypokinesia Gyakori Fogaskerék rigiditás Nem gyakori Dystonia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bradycardia Nem gyakori Pitvarfibrilláció Nem gyakori Atrioventricularis blokk Nem ismert Sick sinus szindróma Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Émelygés Nagyon gyakori Hányás Gyakori Diarrhoea Gyakori Hasi fájdalom és dyspepsia Gyakori Fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitis (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Elesés Gyakori Fáradtság és asthenia Gyakori Járászavar Gyakori Parkinsonos járás A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, az Exelon transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24-hetes Exelon-nal végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak. 3. táblázat Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, amelyek a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekben a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak Exelon n (%) Placebo n (%) A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos események jelentkeztek 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Elesés 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinson-kór (rosszabbodása) 12 (3,3) 2 (1,1) Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1) Az izmok és ízületek merevsége 3 (0,8) 0 Rigor 1 (0,3) 0 Motoros dysfunctio 1 (0,3) 0 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, cholinesterase inhibitorok, ATC kód: N06D A03 A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolin-észteráz-gátló, a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer-típusú, valamint Parkinson-kórhoz társuló demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre. A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek esetében a rivasztigmin általi AChE-gátlás a liquorban dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy rivasztigminnel kezelt Alzheimer-típusú demenciában szenvedő beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-gátlás mértékéhez. Alzheimer-típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát három egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerrel állapították meg, és a 6 hónapos kezelési időszakban periodikusan értékeltek. Ezek magukba foglalták az ADAS-Cog-ot (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála - kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), a CIBIC-Plus-t (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus - a klinikus interjún alapuló benyomása a változásról-plusz, amelyben a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve a kezelőorvos átfogóan értékeli a beteg állapotát) és a PDS-t (Progressive Deterioration Scale - Progresszív súlyosbodási skála, a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, a pénzügyekben való tájékozottságot is, stb.). A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini Mental State Examination - rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére) pontszáma 10-24 volt. Az alábbi 4. táblázat a klinikailag releváns terápiás válaszokat adó, enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek összesített eredményeit tartalmazza; a 3 alap (pivotál) 26 hetes multicentrumos vizsgálat közül 2 változtatható dózisokkal végzett tanulmány volt. Ezekben a vizsgálatokban előzetesen klinikailag releváns terápiás válaszként értékelték, ha az ADAS-Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC-Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal javult. Továbbá a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS-Cog-ban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC-Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6-12 mg rivasztigmint kapók - e meghatározásnak megfelelő választ mutatók - csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt értékelő módszerek nem standardizáltak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek. 4. táblázat Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%) "Intent to treat" elemzés (a vizsgálatba bevont betegek) "Last observation carried forward" elemzés (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Válaszadás mérés Rivasztigmin 6-12 mg n=473 Placebo n=472 Rivasztigmin 6-12 mg n=379 Placebo n=444 ADAS-Cog: legalább 4 pontos javulás 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% javulás 26*** 17 30*** 18 Legalább 4 pont javulás ADAS-Cog-ban a CIBIC-Plus és a PDS romlása nélkül 10* 6 12** 6 *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja 10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS-Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), mely átfogó értékelést ad. 5. táblázat Parkinson-kórhoz társuló demencia ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Exelon ADCS-CGIC Placebo ITT + RDO betegminta (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Kiindulási átlag ± SD Átlagos változás a 24. héten ± SD 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5 nem kifejezhető 3,8 ± 1,4 nem kifejezhető 4,3 ± 1,5 Beállított kezelési eltérés 2,881 nem kifejezhető p-érték versus placebo ITT - LOCF betegminta Kiindulási átlag ± SD Átlagos változás a 24. héten ± SD <0,0011 (n=287) (n=154) 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 0,0072 (n=289) (n=158) nem kifejezhető nem kifejezhető 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 Beállított kezelési eltérés 3,541 nem kifejezhető p-érték versus placebo <0,0011 <0,0012 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS-Cog). A pozitív változás javulást jelent. 2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoport elemzést van Elteren próbával végezték ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok azt mutatták, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat). 6. táblázat Parkinson-kórhoz társuló demencia ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo Betegek vizuális hallucinációkkal Betegek vizuális hallucinációk nélkül ITT + RDO betegminta Kiindulási átlag ± SD Átlagos változás a 24. héten ± SD (n=107) (n=60) 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 (n=220) (n=101) 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 Beállított kezelési eltérés 4,271 2,091 p-érték versus placebo 0,0021 0,0151 Betegek közepesen súlyos demenciával (MMSE 10-17) Betegek enyhe demenciával (MMSE 18-24) ITT - RDO betegminta Kiindulási átlag ± SD Átlagos változás a 24. héten ± SD (n=87) (n=44) 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 (n=237) (n=115) 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 Beállított kezelési eltérés 4,731 2,141 p-érték versus placebo 0,0021 <0,0101 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS-Cog). A pozitív változás javulást jelent. ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Exelon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt biohasznosulása kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36% ? 13%. A rivasztigmin étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (tmax) 90 perccel, csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 30%-kal növeli az AUC-t. Eloszlás A rivasztigmin fehérje kötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8-2,7 l/ttkg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális (? 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású. In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/óra volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/órára csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese útján történő kiválasztása. 14C-rivasztigmin adását követően, a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt (? 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az Alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nikotin alkalmazása a legfeljebb napi 12 mg rivasztigmin kapszula szájon át történő alkalmazása után 23%-kal növeli a rivasztigmin oralis clearance-ét az Alzheimer-kóros betegeknél (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó). Különleges betegcsoportok Idősek Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50-92 életév közötti Alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokban, egerekben és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban csak a túlzott farmakológiai aktivitás miatti hatásokat észlelték. Célszervekre gyakorolt toxicitást nem figyeltek meg. Állatvizsgálatokban - az alkalmazott állatkísérletes modell érzékenysége miatt - az embereknek biztonságosan adható dózistartomány határát nem érték el. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a humán perifériás lymphocytákban a maximális klinikai expozíciónál 104-szer nagyobb dózis alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő metabolit, a NAP226-90 szintén nem mutatott genotoxikus potenciált. Egerekben és patkányokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett nem észleltek karcinogén hatást, bár a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója alacsonyabb volt, mint a humán expozíció. Amikor ezt testfelületre átszámították, a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül a maximális ajánlott humán 12 mg?nap dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban orális alkalmazás mellett nem észlelték a rivasztigmin termékenységre, illetve a reprodukciós képességre gyakorolt nemkívánatos hatásait sem a szülői generációban, sem a szülők utódainál. Egy nyulakon végzett vizsgálatban a rivasztigmin enyhe szem/nyálkahártya irritációs hatását azonosították. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db kapszula buborékcsomagolásban; átlátszó PVC fészek kék fedőfóliával. Minden doboz 28, 56 vagy 112 kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Exelon 1,5 mg kemény kapszula EU/1/98/066/001-3 Exelon 3,0 mg kemény kapszula EU/1/98/066/004-6 Exelon 4,5 mg kemény kapszula EU/1/98/066/007-9 Exelon 6,0 mg kemény kapszula EU/1/98/066/010-12 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Exelon 2 mg/ml belsőleges oldat 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatban 2 mg rivasztigminnek megfelelő mennyiségű rivasztigmin-hidrogén-tartarát. Ismert hatású segédanyag(ok) A belsőleges oldat 3 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz 3 ml-enként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat Tiszta, sárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe-, közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer-típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. Adagolás A rivasztigmin belsőleges oldatot naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. Az oldat előírt mennyiségét a palackból a mellékelt adagoló szájfecskendővel kell kivenni. A rivasztigmin belsőleges oldatot be lehet venni közvetlenül az adagoló szájfecskendőből. A rivasztigmin belsőleges oldat és a rivasztigmin kapszulák azonos dózisok esetén felcserélhetők. Kezdő dózis Naponta kétszer 1,5 mg. Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum két hetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömeg-csökkenés, vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg - 6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollos vizsgálat nem áll rendelkezésre. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ugyanakkor az Exelon belsőleges oldat alkalmazható ennél a betegpopulációnál, szoros monitorozás feltétele mellett (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Exelon-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása az Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, a gyógyszerszedést - az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében - ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani. A rivasztigmin tapasz esetén az alkalmazás helyén bőrreakciók jelentkezhetnek, ezek intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók nagyobbak, mint a tapasz mérete, ha intenzívebb lokális reakciókra van bizonyíték (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentősen. Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin-kezelés szükséges, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek - különösen a tremor - rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben az Exelon adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömeg-csökkenést a kolinészteráz-gátlókkal - beleértve a rivasztigmint is - történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigminkezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcső ruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben klinikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sino-atrialis block, atrio-ventricularis block) esetén (lásd 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészteráz-gátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer-típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, természetellenes testtartást) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Különleges betegcsoportok Klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több mellékhatás jelentkezhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Az Exelon azonban alkalmazható ennél a betegcsoportnál, ilyenkor szoros monitorozás szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt. Ismert hatású segédanyagok Az Exelon belsőleges oldat egyik segédanyaga a nátrium-benzoát (E211). A benzoesav enyhe bőr-, szem- és nyálkahártya-irritáló hatású. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mint kolinészteráz-gátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése. A farmakodinámiás hatásaira, valamint a lehetséges additív hatásokra való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek ájulást eredményezhetnek) számoltak be a különböző béta-blokkolók (beleértve az atenololt is) és a rivasztigmin kombinált alkalmazás mellett. A legnagyobb cardiovascularis kockázattal várhatóan a béta-blokkolók járnak, de beszámolók érkeztek az egyéb béta-blokkolókat alkalmazó betegek kapcsán is. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a rivasztigmint béta-blokkolókkal és még más, bradycardiát okozó szerekkel kombinálják (például a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal, digitálisz glikoziddal, pilokarpinnal). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja - úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin - körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepám vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butirilkolin-észteráz mediálta metabolizmusát. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán. Nem ismeretes, hogy ez embereknél is előfordul-e. Nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin vajon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység Patkányoknál nem észleltek a rivasztigminnel kapcsolatos, a termékenységre vagy a reprodukciós képességre vonatkozó kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre vonatkozó hatásai nem ismeretesek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Alzheimer-típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen kívül a rivasztigmin, főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak kell rendszeresen, egyedileg ellenőriznie, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy összetett gépeket kezelni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg az Exelon-kezelés kapcsán. 1. táblázat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka Húgyúti fertőzések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anorexia Gyakori Csökkent étvágy Nem ismert Dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Rémálmok Gyakori Agitatio Gyakori Confusio Gyakori Szorongás Nem gyakori Álmatlanság Nem gyakori Depresszió Nagyon ritka Hallucináció Nem ismert Agresszió, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Aluszékonyság Gyakori Tremor Nem gyakori Syncope Ritka Epilepsziás rohamok Nagyon ritka Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór rosszabbodása) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrio-ventricularis block, kamrafibrillatio és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Diarrhoea Gyakori Hasi fájdalom és dyspepsia Ritka Gyomor- és nyombélfekély Nagyon ritka Gastrointestinalis vérzések Nagyon ritka Pancreatitis Nem ismert Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos hányás (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhydrosis Ritka Bőrkiütések Nem ismert Pruritus, allergiás dermatitis (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság és asthenia Gyakori Rossz közérzet Nem gyakori Elesés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömegvesztés A következő mellékhatásokat észlelték még az Exelon transzdermális tapasz mellett: delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotoros hyperaktivitás (nem gyakori), erythema, urticaria, hólyagok, allergiás dermatitis (nem ismert). A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az Exelon kapszulával kezelt, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt jelentettek. 2. táblázat Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság Gyakori Szorongás Gyakori Nyugtalanság Gyakori Vizuális hallucinációk Gyakori Depresszió Nem ismert Agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Tremor Gyakori Szédülés Gyakori Aluszékonyság Gyakori Fejfájás Gyakori Parkinson-kór (rosszabbodó) Gyakori Bradykinesia Gyakori Dyskinesia Gyakori Hypokinesia Gyakori Fogaskerék rigiditás Nem gyakori Dystonia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bradycardia Nem gyakori Pitvarfibrilláció Nem gyakori Atrioventricularis blokk Nem ismert Sick sinus szindróma Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Émelygés Nagyon gyakori Hányás Gyakori Diarrhoea Gyakori Hasi fájdalom és dyspepsia Gyakori Fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitis (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Elesés Gyakori Fáradtság és asthenia Gyakori Járászavar Gyakori Parkinsonos járás A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, az Exelon transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24-hetes Exelon-nal végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak. 3. táblázat Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, amelyek a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekben a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak Exelon n (%) Placebo n (%) A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos események jelentkeztek 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Elesés 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinson-kór (rosszabbodása) 12 (3,3) 2 (1,1) Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1) Az izmok és ízületek merevsége 3 (0,8) 0 Rigor 1 (0,3) 0 Motoros dysfunctio 1 (0,3) 0 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és 24 órával a túladagolás után csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést. Muszkarinszerű tünetekkel járó kolinerg toxicitásról számoltak be, amelyeket közepesen | 
