Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek
ATC kód: A07EA06

Hatásmechanizmus
A budezonid hatásmechanizmusa a Crohn-betegség kezelésében nem teljesen tisztázott. Klinikai farmakológiai és kontrollos klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a budezonid hatásmechanizmusa a bélben kifejtett helyi hatásán alapul. A budezonid erős helyi gyulladáscsökkentő hatású glükokortikoid. A szisztémásan ható glükokortikoidok klinikailag hatékony adagjának megfelelő adagban a budezonid kevésbé befolyásolja a HPA (hipotalamusz-hipofízis-mellékvese) tengely működését és kevésbé befolyásolja a gyulladásos markereket.

A Budenofalk kapszula az adagolás nagyságától függően befolyásolja a kortizol plazmaszintjét, ami az ajánlott napi 3-szor 3 mg budezonid esetén szignifikánsan alacsonyabb, mint a szisztémás glükokortikoidok azonos hatékonyságú adagjainak adása esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Crohn-betegség

Klinikai vizsgálatok felnőtt Crohn-betegek bevonásával
Randomizált, kettős vak, double-dummy vizsgálatban naponta egyszeri 9 mg budezonid (9 mg OD) hatásosságát hasonlították össze naponta 3-szor adott 3 mg budezonid (3 mg TID) hatásával enyhe és közepesen súlyos, a terminális ileumot és/vagy a vastagbél felszálló ágát érintő Crohn-betegségben (200 < Crohn-betegség aktivitási index (CDAI)< 400). Elsődleges végpont a remisszióba került betegek (CDAI < 150) aránya volt a 8. héten.
Összesen 471 beteget vontak be a vizsgálatba (full analysis set, FAS). 439 beteg volt per protokoll (PP) vizsgálatban. Nem volt lényeges különbség a két csoport között az kiindulási jellemzőket illetően. A napi egyszer 9 mg-ot kapók csoportjában a betegek 71,3%-a, a napi 3-szor 3 mg-ot kapók csoportjában (PP) pedig 75,1%-a került remisszióba (p = 0,01975), ami azt mutatja, hogy a naponta egyszer adott 9 mg budezonid (OD) hatása nem marad el a naponta 3-szor adott (TID) budezonid hatásától.
A hatóanyaghoz köthető, súlyos mellékhatásokat nem észleltek.

Klinikai vizsgálatok gyermekkori Crohn-betegeken
Két randomizált, kontrollos vizsgálatot végeztek Budenofalk 3 mg kapszulával 8-19 éves betegek bevonásával enyhe és közepesen súlyos, az ileumot, az ileum és vastagbél átmenetét, valamint a vastagbélben izolált gyulladásos helyeket érintő Crohn-betegségben (PCDAI - pediatric CD activity index, gyermekkori Crohn-betegség aktivitási index - 12,5-40).

Az egyik vizsgálatban összesen 33 beteget kezeltek napi 9 mg budezoniddal (naponta 3-szor 3 mg) 8 héten keresztül, majd a 9. héten napi 6 mg budezoniddal, a 10. héten napi 3 mg budezoniddal vagy prednizonnal (40 mg/nap 2 héten át, majd 5 mg/hét adaggal fokozatosan csökkentve egészen az elhagyásig). Remissziót (PDCAI ? 10) 19 betegből 9-nél értek el a budezonid-csoportban (47,3% a 4. és a 12. héten) és 14 betegből 8-nál (57,1% a 4. héten), valamint 14 betegből 7-nél (50% a 12. héten) a prednizon-csoportban.
A másik vizsgálatban 70 Crohn-beteg gyermeket kezeltek kétféle budezonid adagolási séma alapján: az 1. csoportban a betegeket 7 héten keresztül napi 9 mg (3-szor 3 mg) budezoniddal, majd 3 hétig napi 6 mg (2-szer 3 mg) budezoniddal kezelték. A 2. csoportban a betegeket 4 hétig naponta 12 mg (3-szor 3 mg, és további 3 mg naponta egyszer) budezoniddal, majd a következő 3 hét mindegyikén 9 mg (3-szor 3 mg), ill. 6 mg (2-szer 3 mg) budezoniddal kezeltek. Az elsődleges hatásossági végpont a PCDAI 7. héten mért átlagos csökkenése volt. A PCDAI jelentősen csökkent mindkét csoportban. A csökkenés kifejezettebb volt a 2. csoportban, de a két csoport közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.
A másodlagos hatásossági végpontok az alábbiak voltak: a javulás (PCDAI csökkenése ? 10 ponttal) aránya 51,4% volt az 1. csoportban és 74,3% a 2. csoportban (statisztikailag nem volt szignifikáns); remissziót (PCDAI ? 12,5) a betegek 42,9%-ánál észleltek az 1. csoportban és 65,7%-nál a 2. csoportban (statisztikailag nem volt szignifikáns).

Mikroszkópos colitis

Klinikai vizsgálatok a remisszió elérésével kapcsolatban kollagén colitis esetében
A budezonid hatásosságát és biztonságosságát remisszió elérésénél kollagén colitis esetében két prospektív, kettős vak, randomizált, plcacebokontrollos, multicentrikus, aktív kollagén colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.
Az egyik vizsgálatban 30 beteget randomizáltak napi 9 mg budezoniddal végzett kezelésre, 25 beteget napi 3 g meszalazinnal végzett kezelésre, 37-en pedig placebót kaptak. Az elsődleges hatásossági változó a klinikai remissziót elérő betegek aránya volt, ennek meghatározása ? 3 székletürítés naponta. A budezoniddal kezelt betegek 80%-a, a meszalazinnal kezeltek 44%-a, illetve a placebocsoport 59,5%-a érte el az elsődleges végpontot (budezonid kontra placebo = 0,072). A klinikai remisszió egy másik meghatározása szerint, amely a széklet állagára is kiterjed - átlag < 3 székletürítés naponta és átlag < 1 vizes állagú széklet naponta a vizsgálati készítmény utolsó bevételét megelőző 7 nap során - a budezonidot szedő betegek 80%-a, meszalazint szedők 32,0%-a, illetve a placebocsoport 37,8%-a esetében következett be remisszió (budezonid kontra placebo: p < 0,0006). A budezonid biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. A budezonidot szedő csoport tagjainál bekövetkezett nemkívánatos események egyikét sem tekintették a vizsgálati készítménnyel összefüggésben lévőnek.
Egy másik vizsgálat során 14 beteget randomizáltak a napi 9 mg budezoniddal folytatott kezelésre, illetve 14 beteget a placebocsoportba. Az elsődleges hatásossági változó a betegségaktivitásnak a kiindulási érték ? 50%-ára csökkenéseként meghatározott klinikai válasz volt, a klinikai betegségaktivitást pedig a megelőző 7 nap székletürítéseinek számában határozták meg. A budezonidot kapó betegek 57,1%-ánál, illetve a placebocsoport tagjainak 21,4%-ánál került sor klinikai válaszra (p = 0,05). A budezonid biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. A budezonidot kapó csoportban nem fordult elő súlyos nemkívánatos gyógyszerhatás.

Klinikai vizsgálat a remisszió fenntartásával kapcsolatban kollagén colitis esetében
A budezonid klinikai hatásosságát és biztonságosságát a remisszió fenntartásánál kollagén colitis esetében prospektív, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, remisszióban lévő kollagén colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a klinikai remisszió 52 hétnél tovább tartott. A remisszió meghatározása: átlag < 3 székletürítés naponta, ebből átlag < 1 vizes állagú széklet naponta az utolsó vizitet megelőző hét során, illetve relapszus hiánya az 1 éves időszakban. A relapszus meghatározása: a megelőző héten átlag ? 3 székletürítés naponta, amelyből átlag ? 1 vizes állagú széklet.
A kettős vak fázisban 92 beteget randomizáltak kezelésre (44-et budezonid és 48-at placebo szedésére), és legalább egy dózist kaptak a vizsgálati készítményből (teljes elemzési készlet, FAS). Az adagolás másnaponként váltakozva napi 6 mg, majd napi 3 mg budezonid volt (ami napi átlagban 4,5 mg budezonidnak felel meg). A végső kiértékelés szerint a budezonid-csoportban szignifikánsan több beteg (61,4%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebocsoportban (16,7%), ami igazolja a budezonid placebóval szembeni szignifikáns szuperioritását (p < 0,001).

Klinikai vizsgálat a remisszió elérésével kapcsolatban lymphocytás colitis esetében
A budezonid klinikai hatásosságát és biztonságosságát remisszió elérésénél lymphocytás colitis esetében egy prospektív, kettős vak, dupla placebós, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, aktív lymphocytás colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.
Az elsődleges végpont a klinikai remisszió elérése volt, melynek meghatározása legfeljebb 21 székletürítés, ebből legfeljebb 6 vizes állagú széklet az utolsó vizitet megelőző 7 nap során.
57 beteget randomizáltak (mind a budezonid-, mind a meszalazin-, mind pedig a placebocsoportba 19-et), akik a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapták (budezonid: 9 mg napi egyszer; meszalazin: 3 g napi egyszer). A kezelés időtartama 8 hét volt.
A megerősítő elemzés szerint a budezonid-csoportban szignifikánsan több beteg (78,9%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebocsoportban (42,1%), ami a budezonid placebóval szembeni szignifikáns szuperioritását mutatja (p = 0,010). A meszalazin-csoport tagjainak 63,2%-a ért el remissziót (p = 0,097).

Autoimmun hepatitis

Klinikai vizsgálatok felnőtt autoimmun hepatitises betegeken
Prospektív, kettős vak, randomizált multicentrikus vizsgálatban 207, nem cirrhosisos, autoimmun hepatitisben (AIH) szenvedő beteget kezeltek legfeljebb 6 hónapon át napi 9 mg budezoniddal (n=102) vagy 40 mg prednizonnal (10 mg/nap adagra csökkentve, n=105). A biokémiai remisszió elérésekor a budezonid adagját 6 mg/nap-ra csökkentették. A betegek 1-2 mg/ttkg/nap azatioprint is kaptak a vizsgálat során.
Az elsődleges összetett végpont a teljes biokémiai remisszió volt (azaz a GOT és a GPT szintjének normalizálódása) előre meghatározott, a szteroidokra jellemző mellékhatások nélkül 6 hónap elmúltával. Az elsődleges végpontot a budezonid-csoportban a betegek 47%-a, a prednizon-csoportban a 18%-a érte el. (p < 0,001).
A másodlagos hatékonysági tényezőket tekintve 6 hónap múltán teljes biokémiai remissziót a budezonid-csoportban a betegek 60%-ánál, a prednizon-csoportban a betegek 39%-ánál (p < 0,001) értek el. A szteroidokra jellemző mellékhatások a budezonid-csoportban a betegek 72%-ánál, a prednizon-csoportban a betegek 47%-ánál nem alakultak ki. Az IgG- és gamma-globulin-koncentrációk átlagértékeit, valamint azon betegek arányának csökkenését tekintve, akiknél ezek az értékek emelkedettek voltak, nem volt különbség a két csoport között.
További 6 hónapos, nyílt elrendezésű, nyomonkövető kezelést ajánlottak fel minden betegnek a kontrollos, kettős vak kezelést követően. Összesen 176 beteg vett részt ebben a fázisban, ők 6 mg/nap budezonidot kaptak 1-2 mg/ttkg/nap azatioprinnal kombinálva. A biokémiai remissziót és a teljes választ mutató betegek aránya ebben az esetben is magasabb volt (bár nem statisztikailag szignifikáns mértékben) az eredetileg budezoniddal kezelt betegek csoportjában (teljes válasz 60%, biokémiai remisszió 68,2% a nyílt elrendezésű szakasz végén), mint az eredetileg prednizonnal kezelt betegek csoportjában (teljes válasz 49%, biokémiai remisszió 50,6% a nyílt elrendezésű szakasz végén).

Klinikai vizsgálat gyermekkori autoimmun hepatitiszben
A budezonid biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták 46 gyermeknél és serdülőnél (11 fiú, 35 lány, 9 és 18 éves kor között) a fent említett vizsgálat részeként. 19 beteg napi 9 mg budezonidot, 27 aktív kontrollt (prednizont) kapott a remisszió eléréséhez. 6 hónap múltán a csoportból 42 beteg folytatta további 6 hónapon keresztül a budezonid nyomonkövető vizsgálatot.

A teljes választ (biokémiai válasz, azaz a májtranszamináz-szintek - GOT, GPT - normalizálódása és a szteroidokra jellemző mellékhatások elmaradása) adók aránya a ? 18 évesek csoportjában sokkal alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél. A kétféle kezelt csoport között nem volt szignifikáns különbség. A nyomonkövetési szakaszban a további 6 hónapos budezonid-kezelés során a teljes választ adó gyermekek és serdülők aránya még mindig kissé alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél, de a különbség a két korcsoport között sokkal kisebb volt. Nem volt szignifikáns különbség a teljes választ adók arányát illetőleg az eredetileg prednizonnal kezeltek és a csak budezoniddal kezeltek csoportja között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A Budenofalk kapszula gyomornedv-ellenálló bevonatú pellet tartalmánál fogva 2-3 óra múltán szívódik fel. Egészségeseknél és Crohn betegeknél is a Budenofalk étkezés előtti bevétele után 5 órával kialakuló 1-2 ng/ml plazmaszintet figyeltek meg 3 mg egyszeri dózis esetén. A maximális felszívódás eszerint a terminális ileumban és a coecumban történik meg, ami a Crohn-betegségben a gyulladás kialakulásának fő területe.
Ileostomás betegeknél a hatóanyag felszabadulása a Budenofalk kapszulából hasonló az egészségeseknél és a Crohn betegeknél megfigyeltekhez. Ileostomásoknál megfigyelték, hogy a felszabadult budezonid 30-40%-a megtalálható az ileostomás tasakban, ami azt mutatja, hogy a Budenofalk kapszulából jelentős mennyiségű budezonid jut el a vastagbélbe. Az egyidejű étkezés 2-3 órával késleltetheti a gyomor-bél passzázst. Ebben az esetben a késedelem 4-6 óra lehet, de ez nem befolyásolja a felszívódást.

Eloszlás
A budezonid eloszlási térfogata nagy térfogatban (kb. 3 l/ttkg). Fehérjekötődése 85-90%.

Biotranszformáció
A budezonid jelentős mértékben (kb. 90%-ban) metabolizálódik a májban, minek során kis kortikoszteroid-aktivitású metabolitok keletkeznek. A két fő metabolit - a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon - kortikoszteroid-aktivitása kevesebb, mint 1%-a a budezonidénak.

Elimináció
Átlagos felezési idő kb. 3-4 óra. Egészségeseknél, valamint Crohn-os betegeknél éhgyomorra bevéve a szisztémás hasznosulás 9-13%. A budezonid átlagos clearance-értéke 10-15 l/perc HPLC-alapú módszerrel meghatározva.

Különleges betegcsoportok

Májbetegség
A budezonid jelentős része a májban metabolizálódik. Májkárosodás esetén, a májbetegség típusától és súlyosságától függően, a budezonid CYP3A4 általi metabolizmusának csökkenése miatt a budezonid szisztémás expozíciója emelkedhet.

Gyermekek és serdülők
12 Crohn-beteg gyermeknél (5 és 15 év között) vizsgálták a budezonid farmakokinetikáját. Napi 3-szor 3 mg budezonid 1 héten át történő adásának hatására a budezonid AUC-értéke 7 ng×óra/ml, Cmax értéke 2 ng/ml volt. A szájon át adott (3 mg, egyszeri adag) budezonid szervezeten belüli farmakokinetikája hasonló volt a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Budezoniddal kapcsolatos akut, szubkrónikus és krónikus preklinikai toxikológiai vizsgálatok a thymus és a mellékvesekéreg visszafejlődését, valamint a lymphocyta-szám csökkenését mutatták. Ezek a hatások kevésbé voltak kifejezettek vagy legfeljebb azonos mértékűek voltak az egyéb glükokortikoszteroidoknál megfigyeltekkel. Mint az egyéb glükokortikoszteroidok esetében, az adagtól és a kezelés időtartamától, valamint a betegségtől függően ezek a hatások embereknél is kialakulhatnak.

A budezonidnak számos in vitro és in vivo vizsgálat alapján nincs mutagén hatása.

Budezoniddal kezelt hím patkányoknál a kontrollhoz képest valamivel több basophyl hepaticus csomót találtak. A karcinogenitási vizsgálatban szignifikánsan nőtt a primer hepatocellularis neoplasmák, astrocytomák (hím patkányoknál) és emlőtumorok (nőstény patkányoknál) előfordulása. Ezek a tumorok valószínűleg a szteroidreceptorra kifejtett specifikus aktivitásnak a máj fokozott metabolikus terhelésének és anabolikus hatásoknak tudhatók be. Ezeket a hatásokat, egyéb glükokortikoszteroidokkal, patkányokon végzett vizsgálatok során is felismerték, így ezek gyógyszercsoportra jellemző hatások. Hasonló hatásokat nem észleltek a budezoniddal embereknél, sem klinikai vizsgálatok, sem pedig spontán jelentések során.

Vemhes állatokban a budezonidról kimutatták, hogy - az egyéb glükokortikoszteroidokhoz hasonlóan - magzati fejlődési rendellenességeket indukál. Ennek emberre vonatkozó klinikai jelentősége még nem ismert (lásd 4.6 pont).

A budezonid hatóanyag környezeti kockázatot jelent a vízi élővilágra, különösen a halakra.