Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Halvány rózsaszínű, mindkét oldalán domború, kerek, 11,5 mm átmérőjű kerek tabletta, egyik oldalán "75" bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHealthPort Registration Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg rizedronát-nátrium filmtablettánként (ami 69,6 mg rizedronsavnak felel meg). Ismert hatású segédanyagok: 286,24 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz (101-es típus) laktóz-monohidrát kroszpovidon (A típusú) magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz 4,8-7,2 cP hidroxipropilcellulóz makrogol 400 makrogol 8000 titán-dioxid (E 171) vízmentes kolloid szilícium-dioxid vörös vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az osteoporosis kezelése a csonttörések szempontjából fokozottan veszélyeztetett postmenopausás nőknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag felnőtteknél 75 mg oralisan, havonta két egymást követő nap. Az első tablettát minden hónap ugyanazon napján kell bevenni, míg a második tablettát az ezt követő napon. Az alkalmazás módja * A rizedronát-nátrium felszívódását befolyásolja az étel és a polivalens kationok jelenléte (lásd 4.5 pont), ezért a megfelelő felszívódás biztosításához a betegnek a reggeli előtt kell bevenni az Optirize 75 mg-ot: legalább 30 perccel az aznapi első étkezés, vagy más gyógyszer bevétele vagy ital (vagy tiszta víz) elfogyasztása előtt kizárólag tiszta vízzel szabad bevenni az Optirize 75 mg tablettát. Kérjük, ne feledje, hogy bizonyos ásványvizekben magasabb a kalcium koncentrációja és ezért ezeket nem szabad alkalmazni (lásd 5.2 rész). * A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben elfelejtették bevenni az Optirize 75 mg filmtabletta egy adagját, vegyenek be egy Optirize 75 mg tablettát az azt követő nap reggelén, akkor miután észrevette az adag kimaradását, hacsak a következő havi adagok bevételéig kevesebb mint 7 nap van hátra. Ebben az esetben a betegnek vissza kell térnie az Optirize 75 mg tabletta havonta két egymást követő, normálisan esedékes napon történő bevételére. * Ha a következő havi Optirize 75 mg adagjai 7 napon belül esedékesek, akkor a betegnek meg kell várnia a következő havi adagokat, majd az eredeti ütemezés szerint folytatnia kell az Optirize 75 mg minden egyes hónapban, két egymást követő napon történő bevételét. * Nem szabad három tablettát bevenni egy héten belül. A filmtablettákat egészben, szopogatás vagy összerágás nélkül kell lenyelni. A tabletta gyomorba jutásának elősegítésére az Optirize 75 mg-ot álló helyzetben, egy pohár tiszta vízzel (>120 ml) kell bevenni. A tabletta bevételét követően a beteg 30 percen keresztül nem feküdhet le (lásd 4.4 pont). Kiegészítő kalcium és D-vitamin alkalmazása megfontolandó, ha a táplálékkal történő bevitel nem elégséges. Az osteoporosisra adott biszfoszfonát kezelés optimális időtartamát még nem határozták meg. A folyamatos kezelés szükségességét a rizedronát előnyei és potenciális kockázatai alapján, időszakosan, az egyes betegekre egyénenként újra kell értékelni, különösen 5 éves vagy annál hosszabb idejű alkalmazás esetén. Különleges betegpopulációk Időskorúak Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a biológiai hasznosulás, eloszlás és elimináció hasonló volt az idős (>60 éves életkor) és fiatal betegeknél. Ezt időskorú (75 éves kor feletti) postmenopausás populáció esetén is igazolták. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. A rizedronát-nátrium alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance alacsonyabb mint 30 ml/perc) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Gyermekek A rizedronát-nátrium alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekeknél, mivel a biztonságosságra és hatékonyságra vonatkozóan elégtelen adat áll rendelkezésre (lásd még 5.1 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). Terhesség és szoptatás. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ételek, italok (a sima víz kivételével) és a polivalens kationokat (úgymint a kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek befolyásolják a biszfoszfonátok felszívódását, ezért ezeket nem szabad az Optirize-vel egyidejűleg fogyasztani vagy bevenni (lásd 4.5 pont). A kívánt hatás elérése érdekében az adagolásra vonatkozó javaslatokat szigorúan be kell tartani (lásd 4.2 pont). A biszfoszfonátok hatásossága az osteoporosis kezelésében az alacsony csontsűrűségnek és/vagy a gyakori töréseknek tulajdonítható. Az előrehaladott életkor vagy a törés magas klinikai kockázata önmagában nem ok, hogy megkezdjék az osteoporosis valamilyen biszfoszfonáttal történő kezelését. A biszfoszfonátok, ideértve a rizedronát-nátrium nagyon idős (>80 év) betegekkel kapcsolatos hatásosságát alátámasztó bizonyítékok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A biszfoszfonátok oesophagitiszt, gastritiszt, oesophageális valamint gastroduodenális ulceratiót okozhatnak. Ezért kellő körültekintés javasolt: * Azon betegek esetében, akiknek a kórelőzményében olyan oesophagealis megbetegedés fordult elő, ami lassíthatja a táplálék nyelőcsövön történő áthaladását vagy a nyelőcső kiürülését, pl. strictura vagy achalasia. * Azon betegek esetében, akik nem képesek legalább 30 percig függőleges testhelyzetben maradni a tabletta bevételét követően. * Amennyiben olyan betegeknek adják a rizedronátot, akiknek nemrégiben voltak vagy jelenleg is vannak eosophagealis, illetve felső gastrointestinalis régiót érintő rendellenességei (ideértve a Barrett-oesophagusként ismertet). A kezelőorvosnak külön fel kell hívnia a betegek figyelmét az adagolási utasítások betartásának fontosságára és arra, hogy figyeljenek oda az esetleges nyelőcső-reakciók jeleire és tüneteire. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy időben forduljanak orvoshoz, ha nyelőcső-irritáció olyan tüneteit észlelik, mint pl. dysphagia, nyeléskor jelentkező fájdalom, retrosternalis fájdalom, illetve újonnan jelentkező/rosszabbodó gyomorégés. A hypocalcaemia-t az Optirize 75 mg-terápia megkezdése előtt kezelni kell. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavarok (pl. mellékpajzsmirigy-rendellenesség, D-hypovitaminosis) kezelését az Optirize 75 mg-terápiával egyidejűleg kell megkezdeni. Olyan daganatos betegeknél, akik elsősorban intravénásan alkalmazott biszfoszfonátot is tartalmazó kezelésben részesültek, az állkapocs osteonecrosis eseteit jelentették rendszerint foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist) összefüggésben. A betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Az állkapocs osteonecrosisáról oralis biszfoszfonátokkal kezelt osteoporosisos betegek esetében is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos rizikófaktorok (mint pl. rákbetegség, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, illetve rossz szájhigiénia) állnak fenn, a biszfoszfonát-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a fogászati kivizsgálást és a megfelelő, megelőző fogászati beavatkozások elvégzését. Amennyiben lehetséges, a kezelés ideje alatt ezeknek a betegeknek célszerű kerülni az invazív fogászati beavatkozásokat. A szájsebészeti műtétek tovább súlyosbíthatják azoknak a betegeknek az állapotát, akiknél a biszfoszfonát-kezelés során az állkapocs osteonecrosisa alakult ki. Fogászati beavatkozást igénylő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a biszfoszfonát-kezelés leállítása csökkenti-e az állkapocscsont osteonecrosisának kockázatát. A kezelőorvosnak az előny-kockázat profil egyéni érkelésével kell meghatároznia az ilyen betegek kezelésének további menetét. Atípusos femurtörés Atípusos subtrochanter és diaphysis femur fracturákról számoltak be a biszfoszfonát-terápiával kapcsolatosan, főként azoknál a betegeknél, akiket tartós osteoporosis elleni kezelésben részesítettek. Ezek a harántirányú vagy rövid ferde törések a femur bármely részén előfordulhatnak a trochanter minor alatti, illetve a processus supracondylaris feletti szakasz között. Az ilyen törések minimális traumás hatásokat követően vagy trauma nélkül következnek be, számos esetben olyan, comb- vagy lágyéktáji fájdalmat panaszoló betegeknél, akiknél a képalkotó eljárások stressztörést mutatnak ki hetekkel vagy hónapokkal a komplett combcsonttörés bekövetkezte előtt. A törések gyakran kétoldaliak, ezért az ellenoldali femurt is meg kell vizsgálni a biszfoszfonáttal kezelt azon betegeknél, akik combcsonttörést szenvedtek. Az ilyen törések esetében nem megfelelő gyógyulásról is beszámoltak. A feltételezhetően atípusos femurtörést elszenvedett betegeknél, a beteg állapotának felmérését, valamint az előny-kockázat profil egyéni értékelését megelőzően, megfontolandó a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztése. A biszfoszfonát-kezelés alatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy számoljanak be minden csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és bármely, ilyen tünettel jelentkező beteget ki kell vizsgálni az inkomplett femurtörés tekintetében. A biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszantartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például fülfertőzés jelentkezik. Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Optirize nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nincs rendelkezésre álló speciális információ a rizedronát-nátrium túladagolásának kezeléséről. Jelentős túladagolást követően a szérum kalciumszint csökkenése várható. Néhány betegnél a hypokalcaemia jelei és tünetei szintén előfordulhatnak. A rizedronát-nátrium megkötése és felszívódásának csökkentése érdekében tejet, vagy magnéziumot, kalciumot vagy alumíniumot tartalmazó savlekötőt kell adni. Jelentős túladagolás esetén megfontolható a gyomormosás a fel nem szívódott rizedronát-nátrium mennyiség eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat, a klinikai vizsgálatok során azonban nem észleltek klinikai szempontból releváns kölcsönhatást más gyógyszerekkel. A polivalens kationokat (pl. kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása befolyásolja a rizedronát-nátrium felszívódását (lásd 4.4 pont). A rizedronát-nátrium szisztémásan nem metabolizálódik, nem indukálja a citokróm P450 enzimrendszert és csupán kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A rizedronát-nátrium, III. fázisú, osteoporosisban szenvedő betegekkel, napi adagolással végzett vizsgálataiban a betegek 33%-nál számoltak be acetilszalicilsav, illetve 45%-nál NSAID-ok alkalmazásáról. Abban a III. fázisú vizsgálatban, amelyben egy hónap két egymást követő napján alkalmazott 75 mg-os adag, illetve a napi 5 mg-os adag postmenopausás nőknél történő alkalmazását hasonlították össze, a betegek 54,8%-ánál számoltak be acetilszalicilsav/NSAID alkalmazásáról is. Függetlenül az NSAID-ok és aszpirin alkalmazásától a betegek hasonló százaléka tapasztalt felső gasztrointesztinális rendszer esetében nemkívánatos hatást. Szükség esetén a rizedronát-nátrium ösztrogénpótlással egyidejűleg is alkalmazható. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rizedronát-nátriumot III. fázisú klinikai vizsgálatokban több mint 15 000 beteg bevonásával tanulmányozták. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos hatások többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és rendszerint nem tette szükségessé a kezelés megszakítását. A legfeljebb 36 hónapon át, napi 5 mg rizedronát-nátriummal (n=5020) vagy placeboval (n=5048) kezelt postmenopausás, osteoporosisos nőbetegek részvételével folytatott III. fázisú klinikai vizsgálatokban jelentkező, a rizedronát-nátriummal lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozható nemkívánatos tapasztalatok az alábbi megállapodás szerint kerülnek felsorolásra (a placebohoz viszonyított incidencia zárójelben látható): nagyon gyakori (?1/10); gyakori (? 1/100, <1/10); nem gyakori (?1/1000, <1/100); ritka (?1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás (1,8% vs. 1,4%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Iritis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés (5,0% vs. 4,8%), emésztési zavar (4,5% vs. 4,1%), émelygés (4,3% vs. 4,0%), hasi fájdalom (3,5% vs. 3,3%), hasmenés (3,0 vs. 2,7%) Nem gyakori: Gastritis (0,9% vs. 0,7%), oesophagitis (0,9% vs. 0,9%), dysphagia (0,4% vs. 0,2%), duodenitis (0,2% vs. 0,1%), oesophagealis fekély (0,2% vs. 0,2%) Ritka: Glossitis (<0,1% vs. 0,1%), nyelőcsőszűkület (<0,1% vs. 0,0%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csont-izomrendszeri fájdalom (2,1% vs. 1,9%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: kóros májfunkciós értékek A III. fázisú osteoporosis vizsgálatok során releváns incidencia nem mutatkozott. Az előfordulási gyakoriság a korábbi klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos eseményeken/laboratóriumi eredményeken/kezelés újraindításával kapcsolatos eredményeken alapul. Egy kétéves, kettősvak, multicentrikus vizsgálatban a napi 5 mg rizedronát-nátrium (n=613) és egy hónap két egymást követő napján alkalmazott 75 mg rizedronát-nátrium (n=616) tablettát hasonlították össze, osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőknél, és az átfogó biztonságossági profil hasonlónak mutatkozott. A vizsgálóorvosok a következő, a gyógyszerrel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggő további mellékhatásról számoltak be (a rizedronát-nátrium 75 mg csoportban magasabb volt az incidencia, mint a rizedronát-nátrium 5 mg csoportban). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: erosiv gastritis (1,5% vs. 0,8%), hányás (1,3% vs. 1,1%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: arthralgia (1,5% vs. 1,0%) csontfájdalom (1,1% vs. 0,5%) és végtagfájdalom (1,1% vs. 0,5%) Általános tünetek Nem gyakori: akut fázis reakciók, úgymint láz és/vagy influenzaszerű megbetegedés (az első adag alkalmazását követő 5 napban) (0,6% vs. 0,0%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Egyes betegeknél a szérum kalcium- és foszfátszint korai, átmeneti, tünetmentes és enyhe csökkenését figyelték meg. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során az alábbiakban felsorolt, egyéb gyógyszermellékhatásokat jelentették (nem ismert gyakoriságú): Szembetegségek és szemészeti tünetek Iritis, uveitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Az állkapocscsont osteonecrosisa A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenységi és bőrreakciók, mint pl. az angiooedema, generalizált kiütés, urticaria és hólyagos bőrreakciók, amelyek egyes esetekben súlyosak voltak, ideértve a Stevens-Johnson-szindróma, a toxicus epidermalis necrolysis és a leukocytoclasticus vasculitis elszigetelt eseteit is. Hajhullás Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Súlyos májrendellenességek. A legtöbb jelentett esetben a betegeket egyéb, ismerten májrendellenességeket előidéző készítményekkel is kezelték. A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókat jelentették (ritka gyakorisági kategóriában): atípusos subtrochanter és diaphysis femurtörések (a biszfoszfonát gyógyszerosztály mellékhatása). Nagyon ritka: a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA07. Hatásmechanizmus A rizedronát-nátrium olyan piridinil-biszfoszfonát, amely a csontban lévő hidroxiapatithoz kötődve gátolja az osteoclastok által mediált csontreszorpciót. Ezáltal a csontátépülés (turnover) csökken, míg az osteoblast aktivitás és a csontmineralizáció változatlan marad. Farmakodinámiás hatások A rizedronát-nátrium preklinikai vizsgálataiban erős osteoclast- és reszorpcióellenes aktivitást igazoltak, továbbá azt, hogy a hatóanyag dózisfüggő módon növelte a csonttömeget és a csontváz biomechanikai szilárdságát. A rizedronát-nátrium aktivitását a csont-turnover biokémiai markereinek mérésével igazolták a farmakodinámiás és klinikai vizsgálatok során. Postmenopausás nőkkel végzett vizsgálatokban a csont-turnover biokémiai markereinek csökkenését észlelték 1 hónapon belül, és ez a hatás a 3-6. hónapban tetőzött. Egy kétéves vizsgálatban a csont-turnover biokémiai markereinek (vizelet kollagén keresztkötött N-telopeptid és szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáz) csökkenése a 24. hónapban vizsgálva hasonló volt az egy hónapban két egymást követő napon alkalmazott rizedronát-nátrium 75 mg tablettát és a napi egy rizedronát-nátrium 5 mg tablettát kapó betegek csoportjában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Postmenopausalis osteoporosis kezelése Számos kockázati tényező hozható összefüggésbe a postmenopausalis osteoporosissal, pl. az alacsony csonttömeg, az alacsony csontsűrűség, a korábban elszenvedett törés, a korai menopausa, a kórelőzményben szereplő dohányzás, alkoholfogyasztás, valamint a családban előforduló osteoporosis. Az osteoporosis klinikai következményei a csonttörések. A fennálló kockázati tényezők számával a csonttörések kockázata is emelkedik. Osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkkel végzett, kétéves, kettős vak, multicentrikus vizsgálat során az ágyéki gerinc BMD-jének átlagos, százalékos változására kifejtett hatás alapján az egy hónap két egymást követő napján alkalmazott rizedronát-nátrium 75 mg (n=524) egyenértékűnek bizonyult a napi egyszer adott rizedronát-nátrium 5 mg készítménnyel (n=527). Mindkét csoportban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt az ágyéki gerinc átlagos BMD százalékos értéke a kiindulás és a 6, 12, 24. hónapok, valamint a végpont között. A napi egyszer alkalmazott rizedronát-nátrium klinikai programja során a rizedronát-nátrium hatását vizsgálták a csípő- és csigolyatörések vonatkozásában. Ezek a vizsgálatok csonttörést elszenvedett és csonttörést el nem szenvedett, korai és késői postmenopausában lévő nők részvételével zajlottak. A 2,5 mg-os, illetve 5 mg-os napi adagok alkalmazását vizsgálták, és minden csoport, beleértve a kontrollcsoportot is, kalciumot és D-vitamint kapott (alacsony kiindulási értékek esetén). Az új csigolya- és csípőtörések abszolút és relatív kockázatát az első eseményig eltelt idő analízise segítségével becsülték meg. * Két placebokontrollos vizsgálatba (n=3661) olyan postmenopausás, 85 év alatti nőket választottak be, akiknél a kiindulás előtt már előfordult csigolyatörés. A 3 évig, napi 5 mg-os adagban alkalmazott rizedronát-nátrium a kontrollcsoporthoz képest csökkentette az új csigolyatörések előfordulásának kockázatát. Azon nőbetegeknél, akiknél korábban legalább 2 csigolyatörés fordult elő, a relatív kockázatcsökkenés 49%, a legalább 1 csigolyatörésen átesett nők körében pedig 41 % volt (az új csigolyatörések előfordulása sorrendben 18,1 %, illetve 11,3 % volt a rizedronát-nátriummal kezelt csoportban, míg a kontrollcsoportban 29,0 %, illetve 16,3 %). A kezelés hatása már az első kezelési év végén észlelhető volt. A kezelés a többszöri törést szenvedett nőbetegek esetében is bizonyítottan előnyös volt. A napi 5 mg rizedronát-nátrium a kontrollcsoporttal összehasonlítva csökkentette az évenkénti testmagasságvesztést is. * Két további placebo kontrollos vizsgálatba postmenopauzás, 70 év feletti, csigolyatörésen átesett és csigolyatörést nem szenvedett nőbetegeket választottak be. Olyan 70-79 éves korú betegek kerültek be a vizsgálatba, akiknek a combnyaknál mért BMD T-score <-3 SD volt (a gyártó által megadott tartomány szerint, azaz ez a NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) szerint -2,5 SD-nek felel meg), és akiknél legalább még egy kockázati tényező fennállt. Olyan 80 év feletti nőbetegek is bekerülhettek a vizsgálatba, akiknél fennállt legalább egy, nem csontrendszerhez kapcsolódó csípőtörési kockázati tényező, vagy akiknél alacsony volt a combnyaknál mért csontsűrűség. A rizedronát-nátrium hatásossága csak akkor volt statisztikailag szignifikáns a placebohoz viszonyítva, ha a 2,5 mg-os, illetve 5 mg-os adaggal kezelt csoportok adatait összesítve értékelték. Az alábbi eredmények kizárólag az alcsoportoknak a klinikai gyakorlat alapján végzett a-posteriori analízisén és az osteoporosis jelenlegi meghatározásán alapulnak: - Abban az alcsoportban, ahol a combnyaknál mért BMD T-score <-2,5 SD volt (NHANES III), és korábban legalább egy csigolyatörésen már átestek, a 3 éven át adott rizedronát-nátrium 46 %-kal csökkentette a csípőtörés kockázatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva (a csípőtörések előfordulása a 2,5 mg, illetve 5 mg rizedronát-nátriummal kezelt betegeknél összesen 3,8 % volt, a placebo csoportban pedig 7,4 %). - Az adatok azt sugallják, hogy az igen idős (80 éves, illetve idősebb) betegeknél ennél korlátozottabb kockázatcsökkentő hatás észlelhető. Ennek oka az lehet, hogy az életkorral növekszik a nem a csontrendszerhez kapcsolódó csípőtörési kockázati tényezők jelentősége. - Ezekben a vizsgálatokban a másodlagos végpontként elemzett adatok szerint egyaránt csökkent az új csigolyatörések kockázata azon betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD és korábban nem volt csigolyatörésük, illetve azon betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD és korábban vagy átestek már csigolyatörésen, vagy nem. * A 3 évig, napi 5 mg rizedronát-nátriummal végzett kezelés a kontrollcsoporthoz viszonyítva növelte a csontsűrűséget (BMD) az ágyéki gerincben, a combnyakban, a tomporban és a csuklóban, és megőrizte a csontsűrűséget az orsócsont szárának közepén. * A 3 évig, napi 5 mg rizedronát-nátrium adaggal végzett kezelés utáni egy évig tartó, kezelésmentes utánkövetéses vizsgálatban a rizedronát-nátrium csont-turnoverre gyakorolt szuppresszív hatása gyors reverzibilitást mutatott. * Naponta 5 mg rizedronát-nátriummal 2-3 évig kezelt postmenopausás nők csontbiopszia-mintái a vártnak megfelelő, mérsékelt csontturnover-csökkenést mutattak. A rizedronát-nátrium kezelés során képződött csontállomány normál lamelláris szerkezetű és normál mineralizációjú volt. Ezek az adatok, valamint az osteoporosissal összefüggő csigolyatörések incidenciájának csökkenése az osteoporosisban szenvedő nőbetegeknél azt jelzik, hogy a kezelésnek nincs a csont minőségét károsító hatása. Közepesen súlyos és súlyos gastrointestinalis panaszt észlelő, rizedronát-nátriummal kezelt számos betegtől és a kontrollcsoportba tartozó betegektől származó endoszkópos leletek egyik csoportban sem igazoltak a kezelésnek tulajdonítható gyomor-, vékonybél-, vagy nyelőcsőfekélyt, noha a rizedronát-nátrium csoportban nem gyakran duodenitist észleltek. Gyermekek A rizedronát-nátrium biztonságosságát és hatásosságát egy 3 éves vizsgálatban tanulmányozták (egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos, ami egy évig tartott, és amit egy 2 éves, nyílt kezelés követett) 4 éves, illetve annál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb gyermekek körében, akik enyhe vagy közepes osteogenesis imperfectában szenvedtek. Ebben a vizsgálatban a 10-30 kg testtömegű betegek napi 2,5 mg rizedronátot, míg a 30 kg-nál nagyobb testtömegű betegek napi 5 mg rizedronátot kaptak. Az egyéves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos fázis befejezése után az ágyéki gerinc BMD-értékének statisztikailag szignifikáns mértékben történő növekedését igazolták a rizedronát csoportban a placebo csoporthoz képest, ugyanakkor számszerűen több betegnél észleltek legalább 1 új morfometrikus (röntgennel igazolt) csigolyatörést a rizedronát csoportban a placebo csoport betegeihez viszonyítva. Az egyéves, kettős vak szakasz során, a klinikai törésről beszámolt betegek százalékos aránya 30,9% volt a rizedronát csoportban és 49,0% volt a placebo csoportban. A nyílt szakaszban, amikor az összes beteg rizedronátot kapott (a 12. és 36. hónap között), a kezdetben a placebo csoportba randomizált betegek 65,3%-ánál, míg a kezdetben a rizedronát csoportba randomizált betegek 52,9%-ánál jelentettek klinikai törést. Összefoglalásképpen elmondható, hogy az eredmények nem támasztják alá a rizedronát-nátrium alkalmazását enyhe vagy középsúlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adag bevételét követően a felszívódás viszonylag gyors (tmax. ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül (egyetlen adaggal végzett vizsgálatban 2,5-30 mg, a több adaggal végzett vizsgálatban napi 2,5-5 mg és legfeljebb 75 mg egy hónap két egymást követő napján) független az adagtól. A tabletta átlagos orális biológiai hasznosulása 0,63%, amely a rizedronát-nátrium étellel történő bevételekor csökken. Az adag bevételét követő 4 órás éhezéssel összehasonlítva, a biológiai hasznosulás 50%-kal csökkent akkor, ha a reggelit 30 perccel, illetve 30%-kal akkor, ha a reggelit 1 órával a rizedronát tabletta bevétele után fogyasztották el. A 75 mg-os tabletta kemény vízzel történő bevételéről igazolódott, hogy a biológiai hasznosulás hozzávetőlegesen 60%-kal csökken a lágy vízhez képest. A biológiai hasznosulás férfiakban és nőkben hasonló volt. Eloszlás Az átlagos egyensúlyi eloszlási térfogat embereknél 6,3 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24%. Biotranszformáció Nincs bizonyíték a rizedronát-nátrium szisztémás metabolizmusára. Elimináció A felszívódott adag kb. fele választódik ki a vizelettel 24 órán belül. Az intravénás adag 85%-a nyerhető vissza a vizeletből 28 nap után. A renális clearance átlagértéke 105 ml/perc, míg a teljes clearance átlagosan 122 ml/perc. A különbség valószínűleg a csonthoz történő adszorpcióból fakadó clearance-nek tulajdonítható. A vese-clearance a koncentrációtól független, és lineáris összefüggés mutatkozik a vese- és a kreatinin-clearance között. A fel nem szívódott rizedronát-nátrium változatlan formában távozik a széklettel. Per os adagolást követően a koncentráció-idő profil három eliminációs fázist mutat, 480 órás terminális felezési idővel. Különleges betegpopulációk Időskorúak Adagmódosítás nem szükséges. Acetilszalicilsavat/nem szteroid gyulladáscsökkentőt szedők A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon) acetilszalicilsavat vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőt szedők között a gyomor-bél rendszer felső szakaszában kialakuló nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága hasonló volt a rizedronáttal kezelt betegeknél, illetve a kontrollcsoportban (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során a rizedronát-nátrium dózisfüggő májtoxikus hatásait észlelték; elsősorban patkányokban figyeltek meg enzimszint-emelkedést és szövettani elváltozásokat. E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Patkányoknál és kutyáknál a humán terápiás adagnál nagyobb dózis alkalmazásakor heretoxicitás fordult elő. Felső légúti irritáció dózisfüggő előfordulását rágcsálóknál gyakran észlelték. Más biszfoszfonátok esetében is megfigyeltek hasonló hatást. Az alsó légúti hatásokat szintén észleltek rágcsálókban végzett hosszú távú vizsgálatok során, noha ezek klinikai jelentősége nem tisztázott. A klinikai adagoláshoz hasonló adagok alkalmazásakor a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csontosodási elváltozásokat tapasztaltak a kezelt patkányok magzatainak szegycsontján és/vagy koponyacsontján, ezenkívül a szülni hagyott nősténypatkányokon hypocalcaemiát és mortalitást is észleltek. Nem találtak teratogenitásra utaló bizonyítékot patkányokon 3,2 mg/ttkg/nap, illetve nyulakon 10 mg/ttkg/nap dózis mellett végzett vizsgálatokban, noha a nyulakon végzett vizsgálatot csak kisszámú állaton végezték el. Az anyai szervezetre kifejtett toxikus hatás nem tette lehetővé a vizsgálat elvégzését nagyobb adagokkal. A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen különleges kockázatot az emberre nézve. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC laminált és alumínium buborékfólia faltkarton dobozban. 2, 6 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA HealthPort Registration Kft. 2092 Budakeszi, Reviczky u. 8. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22715/01 2X PVC/PVDC // ALUMÍNIUM BUBORÉKCSOMAGOLÁS OGYI-T-22715/02 6X PVC/PVDC // ALUMÍNIUM BUBORÉKCSOMAGOLÁS 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. április 23. 10 OGYÉI/21/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A rizedronát-nátrium terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A készítmény humán kockázata nem ismert. Állatkísérletek szerint a rizedronát-nátrium kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A rizedronát-nátrium terhesség során vagy szoptató nőknél nem alkalmazható. | 
