Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek filmtabletta "GS" jelöléssel az egyik oldalán; a másik oldalán sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg graniszetront tartalmaz (hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 52,9 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hipromellóz Karboxilmetilkeményítő-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat: Titán-dioxid (E171) Makrogol 400 Poliszorbát 80 Hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Granigen filmtabletta felnőtteknek javasolt a kemoterápiához és sugárkezeléshez társuló akut hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére. A Granigen filmtabletta felnőtteknek javasolt a kemoterápiához és sugárkezeléshez társuló késleltetett hányinger és hányás megelőzésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 1 mg naponta kétszer vagy 2 mg naponta egyszer maximum egy hétig a sugárkezelést vagy a kemoterápiát követően. A Granigen első adagját a kezelés kezdete előtt egy órán belül kell bevenni. Dexametazont is alkalmaznak egyidejűleg maximum 20 mg dózisban naponta egyszer orálisan. Gyermekek és serdülők A Granigen filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek és vesekárosodásban szenvedő betegek Speciális óvintézkedésekre nincs szükség idősek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén. Májkárosodás Ezidáig nincs bizonyíték arra, hogy a nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő májbetegeknél. Kinetikája alapján, bár dózismódosítás nem szükséges, a graniszetront megfelelő óvatossággal kell alkalmazni ennél a betegcsoportnál (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A graniszetron csökkentheti a bél alsó szakaszának motilitását, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket megfigyelés alatt kell tartani a gyógyszer alkalmazását követően. Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan a graniszetron alkalmazása során is jelentettek EKG eltéréseket, köztük QT-megnyúlást. Ez klinikai következményekkel járhat azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló szívritmuszavaruk vagy kardiális ingerületvezetési zavaruk van. Ezért fokozott elővigyázatosság javasolt olyan betegeknél, akiknek szívbetegsége is van, kardiotoxikus kemoterápiát kapnak és/vagy akiknél egyidejűleg elektrolit eltérések állnak fent (lásd 4.5 pont). Beszámoltak a különböző 5-HT3 antagonisták (pl. dolaszetron, ondanszetron) között fennálló keresztérzékenységről. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. 5-HT3 antagonisták alkalmazásával kapcsolatban szerotonin-szindróma előfordulását jelentették, ha az 5-HT3 antagonistát egymagában, de főként, ha más szerotonerg gyógyszerrel - beleértve a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókat (SSRI-k) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókat (SNRI-k) - együtt alkalmazták. A betegek szerotonin szindrómára vonatkozó gondos megfigyelése ajánlott. A Granigen kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat ezen tabletta gyermekeknél történő alkalmazásához. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A graniszetron nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A graniszetronnak nincs specifikus ellenszere. A tabletta túladagolása esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Beszámoltak maximum 38,5 mg graniszetront tartalmazó egyszeri injekciók beadásáról, amely enyhe fejfájást okozott, azonban egyéb következményeket nem jelentettek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan a graniszetron alkalmazása során is jelentettek EKG eltéréseket, köztük QT-megnyúlást. Ez klinikai következményekkel járhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten QT-megnyúlást okozhatnak és/vagy aritmogén hatásúak (lásd 4.4 pont). Egészséges személyeknél végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg semmilyen igazolható kölcsönhatást a graniszetron és a benzodiazepinek (lorazepám), a neuroleptikumok (haloperidol), ill. a fekély-ellenes gyógyszerek (cimetidin) között. Továbbá, a graniszetron esetében nem tapasztaltak egyértelmű gyógyszerinterakciót az emetogén hatású kemoterápiás szerekkel. Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat altatott betegeknél. Szerotonerg gyógyászati termékek (mint SSRI-k és SNRI-k): 5-HT3 antagonisták és más szerotonerg gyógyszerek (beleértve az SSRI-ket és az SNRI-ket) egyidejű alkalmazása során szerotonin-szindróma előfordulását jelentették (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A graniszetron leggyakrabban jelentett mellékhatásai a fejfájás és a székrekedés, amelyek átmenetiek lehetnek. A graniszetron alkalmazása során is beszámoltak EKG eltérésekről, beleértve a QT-megnyúlást (lásd 4.4 és 4.5 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban láthatók a klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal után a graniszetron és más 5-HT3 antagonisták alkalmazása során észlelt mellékhatások. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori ( ? 1/10) Gyakori ( ?1/100-<1/10) Nem gyakori ( ?1/1000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert ( a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók, pl. anafilaxia, urticaria Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Extrapiramidális reakciók Nem gyakori Szerotonin-szindróma (lásd 4.4 és 4.5 pont) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori QT-megnyúlás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett máj transzaminázok* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés * Hasonló gyakorisággal fordult elő azoknál a betegeknél, akik komparátor kezelést kaptak. Egyes mellékhatások leírása Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan beszámoltak a graniszetron-kezelés során kialakuló EKG eltérésekről, beleértve a QT-megnyúlást (lásd 4.4 és 4.5 pont). Mint más 5-HT3 antagonisták alkalmazásakor szerotonin-szindróma eseteit jelentették (beleértve a megváltozott mentális státuszt, autonómiás diszfunkciót és neuromuszkuláris abnormalitást), ha a graniszetront más szerotonerg gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd 4.4 és 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek, Szerotonin (5-HT3) antagonisták ATC kód: A04AA02 Neurológiai mechanizmusok, szerotonin-mediálta hányinger és hányás A kemoterápia vagy sugárkezelés után kialakuló hányásért a neurotranszmitterek közül döntően a szerotonin a felelős. Az 5-HT3 receptorok három helyen találhatók: a nervus vagus végződéseiben az emésztőtraktusban, valamint az agytörzsi hányásközpontban található area postrema és nucleus tractus solidarius kemoreceptor trigger zónáiban. A kemoreceptor trigger zónák a negyedik agykamra caudalis végénél találhatók (area postrema). Ezen a részen nem működik a vér-agy gát, ezért ez a terület képes mind a szisztémás keringésben, mind a liquorban jelen levő emetikus hatású szereket felismerni. A hányásközpont az agytörzs nyúltvelői részében található. Legfőbb afferentációja a kemoreceptor trigger zónákból jön, ill. vagus és szimpatikus impulzusokat is kap a bélrendszerből. A besugárzás, ill. a citotoxikus anyagok hatására szerotonin (5-HT) szabadul fel a vékonybél nyálkahártyájának enterokromaffin sejtjeiből, amelyek az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus neuronok mellett találhatóak. A felszabadult szerotonin aktiválja a vagus neuronokat az 5-HT3 receptorokon keresztül, ami végeredményben egy súlyos emetikus hatáshoz vezet az area postrema-ban levő kemoreceptor trigger zónák közreműködésével. Hatásmechanizmus A graniszetron egy erős antiemetikus hatású szer, az 5-hidroxitriptamin (5-HT3) receptorok nagyon szelektív antagonistája. Radioaktív ligand kötődési vizsgálatok azt mutatták, hogy a graniszetron elhanyagolható mértékben kötődik egyéb receptortípusokhoz, beleértve az 5-HT és a dopamin D2 kötődési helyeket. Kemoterápia és sugárkezelés által indukált hányinger és hányás Az orálisan alkalmazott graniszetronról kimutatták, hogy megelőzi a daganatok kemoterápiájához társuló hányingert és hányást felnőtteknél. Posztoperatív hányinger és hányás Az orálisan alkalmazott graniszetront alkalmasnak találták a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére felnőtteknél. A graniszetron farmakológiai tulajdonságai Beszámoltak neurotróp és egyéb hatóanyagokkal történő kölcsönhatásokról a graniszetronnak a citokróm P450 rendszerre kifejtett hatása miatt (lásd a 4.5 pontot). In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a graniszetron nem befolyásolja a citokróm P450 rendszer egy alcsoportját, a 3A4-t (egyes fontos narkotikumok metabolizmusában játszik szerepet). Bár in vitro vizsgálatokban azt találták, hogy a ketokonazol gátolja a graniszetron gyűrűoxidációját, ennek a hatásnak nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget. Bár az 5-HT3 receptor antagonisták alkalmazása során előfordult QT-megnyúlás (lásd 4.4 pont), ez a hatás mind gyakorisága, mind mértéke tekintetében egészséges személyeknél nem bír klinikai jelentőséggel. Ennek ellenére az EKG és klinikai eltérések monitorozása javasolt olyan betegek kezelésénél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket is kapnak, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást okoznak (lásd 4.5 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális adagolásnál az ajánlott dózis 2,5-szereséig farmakokinetikája felnőtteknél lineáris. Az átfogó dóziskereső program során világossá vált, hogy az antiemetikus hatás nincs egyértelmű összefüggésben a beadott dózissal vagy a graniszetron plazmakoncentrációjával. A graniszetron kezdő megelőző adagjának négyszeres emelése nem hozott változást sem a kezelésre reagáló betegek arányában, sem a tünetek kontrollálásának időtartamában. Felszívódás A graniszetron felszívódása gyors és teljes, bár az orális biohasznosulása a first-pass metabolizmus miatt kb. 60%-ra csökken. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás A graniszetron eloszlása jelentős, az átlagos megoszlási térfogat kb. 3 l/ttkg. Plazmafehérje kötődése kb. 65%-os. Biotranszformáció A graniszetron elsődlegesen a májban, oxidáció által metabolizálódik, amelyet konjugáció követ. A főbb metabolitok a 7-OH-graniszetron és ennek szulfátja, valamint glükoronid konjugátumai. Bár megfigyeltek antiemetikus tulajdonságokat a 7-OH-graniszetron és az indazolin-N-dezmetil-graniszetron esetében is, nem valószínű, hogy ezek lényegesen hozzájárulnak a graniszetron farmakológiai aktivitásához emberekben. In vitro hepatikus mikroszomális vizsgálatok azt mutatták, hogy a graniszetron metabolizmusának fő útvonalát a ketokonazol gátolja, ami arra utal, hogy a citokróm P450 3A alcsoportja szerepet játszik ebben a folyamatban (lásd 4.5 pont). Elimináció A graniszetron döntően hepatikus metabolizmus révén eliminálódik. A graniszetron adagjának átlagosan 12%-a ürül változatlan formában a vizelettel, míg metabolitok formájában kb. 47%. A fennmaradó rész a széklettel ürül metabolitok formájában. Az átlagos plazma felezési idő kb. 9 óra orális és intravénás alkalmazás során, amely jelentős egyének közötti variabilitást mutat. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Veseelégtelenség Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek adatai arra utalnak, hogy egy egyszeri intravénás adag beadása után a farmakokinetikai paraméterek nagyjából hasonlóak, mint egészséges személyeknél. Májkárosodás A máj daganatos betegsége okozta májkárosodás esetén egy intravénás adag teljes plazma clearance-e kb. felére csökkent azokhoz a betegekhez képest, akiknél a máj nem érintett. Ezen változások ellenére dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Ez a tabletta nem javasolt gyermekek számára. Idős betegek Idős betegeknél egyszeri intravénás adagok alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek a nem idős betegekre jellemző tartományon belül maradtak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási -vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Javasolt humán dózisokban alkalmazva a karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak ki emberre veszélyes kockázatot. Ha azonban hosszabb ideig nagyobb dózisban alkalmazzák, a karcinogén kockázat nem zárható ki. Egy klónozott emberi szív ioncsatornákon végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a graniszetron képes befolyásolni a szív repolarizációját a HERG káliumcsatornák blokkolásán keresztül. Kimutatták, hogy a graniszetron blokkolja a nátrium- és káliumcsatornákat is, ami PR-, QRS- és QT-szakasz megnyúlásán keresztül potenciálisan befolyásolja a depolarizációt és a repolarizációt is. Ez az adat segít tisztázni azt a molekuláris mechanizmust, amelyen keresztül létrejönnek a gyógyszerosztállyal kapcsolatos bizonyos EKG változások (különösen a QT- és QRS-megnyúlás). A szívfrekvencia, a vérnyomás vagy az EKG görbe azonban nem változik. Ha mégis előfordulnak változások, általában nincs klinikai jelentőségük. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 100, 150, 200, 250 vagy 500 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20286/01 10x OGYI-T-20286/02 30x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. december 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 08. 8 OGYÉI/72338/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A graniszetron terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból azonban ajánlott a graniszetron alkalmazását elkerülni terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a graniszetron vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatás nem ajánlott a Granigen-kezelés alatt. Termékenység Patkányoknál a graniszetron nem gyakorolt káros hatást a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre. | 
