Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, metszett élű, az egyik oldalán a bemetszés felett 'P', a bemetszés alatt '4' jelzéssel ellátott, kb.8 mm átmérőjű tabletták. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg perindopril terc-butilamin (amely megfelel 3,338 mg perindoprilnek) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 113,5 mg laktóz-monohidrát. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia: Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség: Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Stabil coronaria-betegség: Cardiovascularis események kockázatának csökkentése olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot egyénre szabottan, a beteg klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására létrejött vérnyomásérték-változás alapján kell megállapítani. Hypertonia: A Perindopril Pharma VIM tabletta monoterápiaként vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinációban is alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A javasolt kezdő adag naponta egyszer 4 mg, reggelenként. Azok a betegek, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása nagymértékben fokozott (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékhiány, kardiális dekompenzáció, illetve súlyos hypertonia esetén) túlzott vérnyomáscsökkenést észlelhetnek a kezdő adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 2 mg-os dózisú kezdő adag ajánlott és a kezelést orvosi ellenőrzés mellett kell elkezdeni. Egyhavi kezelés után az adag napi egyszer 8 mg-ra növelhető. Tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki a Perindopril Pharma VIM-kezelés kezdetét követően, főként azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot szednek. Ezért óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél hypovolaemia és/vagy sóhiány állhat fenn. Amennyiben lehetséges, a Perindopril Pharma VIM tabletta adagolásának megkezdése előtt 2-3 nappal a diuretikum szedését ajánlatos abbahagyni (lásd 4.4 pont). Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem lehet abbahagyni, 2 mg-os Perindopril Pharma VIM adaggal kell elkezdeni a terápiát. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A Perindopril Pharma VIM tabletta további adagolását a vérnyomásértékek változása alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újból el lehet kezdeni. Az idős betegek kezelését 2 mg-os dózissal kell elkezdeni, amely egyhavi kezelés után progresszíven 4 mg-ra, majd ha szükséges - a vesefunkciótól függően - fokozatosan 8 mg-ra növelhető (lásd az alábbi táblázatot). Tünetekkel járó szívelégtelenség: Ajánlatos, hogy a Perindopril Pharma VIM tablettát, amelyet általában káliumürítő diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezeléssel együtt alkalmaznak, szoros orvosi felügyelet mellett, az ajánlott 2 mg-os kezdő adagban, reggelenkénti bevétellel kezdjék el alkalmazni. Ez az adag legalább 2 hetes időközönként, 2 mg-os részletekben növelhető napi egyszer 4 mg-ig, ha ezt a beteg tolerálja. A dózismódosítást mindig az adott betegnél megfigyelt klinikai válaszra kell alapozni. A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, illetve a magas kockázatúnak tekintett (károsodott vesefunkciójú, elektrolitzavarokra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Tüneteket okozó hypotonia magas kockázata esetén, pl. hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, erélyes diuretikum-kezelés során, a Perindopril Pharma VIM-kezelés megkezdése előtt lehetőleg meg kell szüntetni ezen rendellenességeket. A Perindopril Pharma VIM tabletta alkalmazásának megkezdése előtt és során gondos megfigyelés alatt kell tartani a beteg vérnyomását, vesefunkcióját és szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont). Stabil coronaria-betegség: A Perindopril Pharma VIM-kezelést naponta egyszer 4 mg-os adaggal kell elkezdeni és két héten át folytatni, majd naponta egyszer 8 mg-ra emelni a vesefunkció és annak a függvényében, hogy a beteg hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot. Az idős betegek naponta egyszer 2 mg adagot kapnak egy héten keresztül, majd napi 4 mg-ot a következő héten, mielőtt a vesefunkciótól függően a napi dózist 8 mg-ig emelnék (lásd 1. táblázat - "Dózismódosítás vesekárosodás esetén"). Az adagot csak akkor lehet emelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor az adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni az 1. táblázatban ismertetett módon. 1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt adag ClKr ? 60 4 mg/nap 30 < ClKr < 60 2 mg/nap 15 < ClKr < 30 2 mg másodnaponként Hemodializált betegek* ClKr < 15 2 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis-clearance értéke 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés után kell bevenniük az esedékes dózist. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) A perindopril gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem bizonyították, ezért gyermekek és serdülők kezelésére nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra A Perindopril Pharma VIM tablettát naponta egyszer, reggelenként, étkezés előtt, elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. vízzel) ajánlott bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, továbbá bármely ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; * az anamnézisben szereplő angiooedema korábbi ACE-gátló-kezelés során; * hereditaer vagy idiopathiás angiooedema; * a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). * A Perindopril Pharma VIM egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil coronaria-betegség: Ha a perindopril-kezelés első hónapjában súlyos, vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arány gondos becslését kell elvégezni. Hypotonia: Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia; nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatti hypovolaemiában, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeknél várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez leginkább a súlyosabb fokú, és emiatt nagydózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegre, akiknél a túlzott mértékű vérnyomásesés szívinfarktust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő. Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem ellenjavallata a további kezelésnek, ami már általában problémamentesen végezhető a vérnyomás volumenpótlást követő emelkedése után. Egyes pangásos szívelégtelenségben szenvedő normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása a Perindopril Pharma VIM tabletta hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükséges lehet a Perindopril Pharma VIM tabletta adagjának csökkentése, vagy alkalmazásának megszakítása. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is),ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Aorta-/mitralis stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitrális billentyű stenosisa, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (pl. aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában ) a Perindopril Pharma VIM készítményt is körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance értékének megfelelően (lásd 4.2 pont), és később a beteg kezelésre adott válaszának függvényében kell módosítani. E betegek kezelése során a szokásos orvosi rutinvizsgálatok része a kálium- és kreatininszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátlókkal történő kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia valamelyest tovább ronthatja a vesefunkciót. Akut, rendszerint reverzibilis veseelégtelenség kialakulását is jelentették ilyen esetekben. Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE-gátlókkal történő kezelés ideje alatt a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje emelkedhet, amely változás a kezelés felfüggesztését követően általában reverzibilis. Ez elsősorban fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Társuló renovascularis hypertoniában fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. E betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett, kis dózisokkal kell elkezdeni, majd a dózistitrálást körültekintően kell végezni. Mivel az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezek alkalmazását abba kell hagyni és a veseműködést a Perindopril Pharma VIM-kezelés első néhány hetében ellenőrizni kell. Egyes hypertoniás betegeknél, akiknél nem volt jele korábban meglévő renovascularis betegségnek a szérum karbamid- és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindopril tablettát diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség hosszabb ideje fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a Perindopril Pharma VIM adagjának csökkentése és/vagy elhagyása. Hemodializált betegek ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. "high flux" membránokkal hemodializált betegeknél anaphylactoid reakciókat észleltek. Hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Vesetranszplantáció Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Túlérzékenység/angiooedema: ACE-gátlókkal (köztük perindoprillel) kezelt betegeknél ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a Perindopril Pharma VIM tabletta alkalmazását, és a tünetek teljes megszűnéséig megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajkakra korlátozódó duzzanatok általában spontán megszűnnek, de a tünetek enyhítésében hasznosnak találták az antihisztaminokat. A gége angiooedemája halálos lehet. A nyelv, a glottis, illetve a gége vizenyős duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. Az ACE-gátlók feketebőrű betegeknél gyakrabban idéznek elő angiooedemát, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Az anamnézisben szereplő más eredetű angiooedema esetén az ACE-gátló-kezelés során is nagyobb lehet az angiooedema kockázata (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylaktoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlóval kezelt betegeknél, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos aferezise közben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elháríthatóak voltak, ha minden egyes aferezis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést. Deszenzibilizálás közben fellépő anaphylaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegek (pl. Hymenoptera méreggel végzett) deszenzibilizáló kezelés során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló-kezelés melletti véletlen újbóli alkalmazás esetén ismét jelentkeztek. Májelégtelenség ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnekrózisba progrediáló és (néha) halálhoz vezető tünetegyüttest észleltek, amelynek patomechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegnél icterus alakul ki, illetve számottevően emelkednek a májenzim-értékek, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését és szakszerű orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátlókkal kezelt betegeknél neutropenia/agranulocytosis, trombocytopenia és anaemia kialakulását jelentették. Ép vesefunkció esetén és egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia kialakulása. Haemolyticus anaemia előfordulását jelentették nagyon ritka gyakorisággal, veleszületett G6PD-hiányos betegeknél. Vascularis kollagénbetegségben, immunszuppresszív kezelés során, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés esetén, illetve ezek kombinációjában különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg eleve károsodott vesefunkció esetén. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, amely olykor nem reagált az erélyes antibiotikum-kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlelnek. Rassz Az ACE-gátlók feketebőrű betegeknél gyakrabban idéznek elő angiooedemát, mint nem-feketebőrű betegek esetében. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatásossága is kisebbnek bizonyulhat feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűeknél. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazma reninaktivitás prevalenciája. Köhögés ACE-gátlókkal kezelt betegeknél köhögés jelentkezéséről számoltak be. E köhögés jellemzője, hogy improduktív, tartós, és a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtét/anesztézia Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó hatóanyagokkal végzett anesztézia során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás által kiváltott angiotenzin II-képződést. A műtét előtt egy nappal a kezelést abba kell hagyni. Ha ezzel a mechanizmussal magyarázható hypotonia lép fel, az volumenpótlással megszüntethető. Szérumkáliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, időseknél (> 70 év), diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, interkurrens állapotok (különösen fokozott dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis) esetén, és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, valamint más, a szérumkáliumszintet emelő gyógyszer (pl. heparin), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Ha a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megfelelőnek bizonyul, a szérumkáliumszint rendszeres ellenőrzése ajánlott. Diabetes mellitus Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Lítium A lítiumot és a perindoprilt általában nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumot tartalmazó sópótlók kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. A gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott, kivéve, ha az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés elengedhetetlen. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amint terhességet állapítanak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Laktóz A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor a gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtságérzet léphet fel. 4.9 Túladagolás Túladagolással kapcsolatban kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, cardiovascularis shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A túladagolás javasolt kezelése: fiziológiás sóoldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (sokk-fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II-infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril és a perindoprilát a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - Hemodializált betegek). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális paramétereit, a szérum elektrolitok és a kreatinin szintjeit folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Aliszkirén Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Szakubitril/valzartán A perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Diuretikumok A diuretikum-kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is fennáll. A hipotenzív hatás kialakulásának lehetősége csökkenthető, ha az alacsony és fokozatosan emelkedő adagokkal megkezdett perindopril-kezelés előtt abbahagyják a diuretikum adását, illetve növelik a folyadék- vagy sóbevitelt. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, továbbá immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin), bizonyos vérnyomáscsökkentők (angiotenzin-receptor-blokkolók) a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Lítium A lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzibilis emelkedéséről számoltak be. A lítiumtoxicitás ACE-gátlók hatására eleve fokozott kockázatát a tiazid-diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább növelheti. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt, de ha mégis elkerülhetetlen, akkor gondosan monitorozni kell a szérum lítiumszintjét (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ? 3 g/nap dózisban A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók, és nem szelektív NSAID-ok) csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Ezen kívül, az NSAID-ok és az ACE-gátlók additívan emelik a szérum káliumszintjét és ez a vesefunkció romlásához vezethet. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség alakulhat ki, főleg a beszűkült vesefunkciójú (pl. idős vagy dehidrált) betegeknél. Vérnyomáscsökkentők és értágítók Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adása tovább csökkentheti a vérnyomást. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont) Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok alapján felmerült, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentők) egyidejű alkalmazása során fokozódhat a vércukorszint-csökkentők hatása és a hypoglykaemia kialakulásának kockázata. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve károsodott veseműködésű betegeknél fordul elő. Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok A perindopril együtt adható a trombolitikus célból alkalmazott acetilszalicilsavval, trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrát-készítményekkel. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Antacidumok A savlekötők csökkenthetik a perindopril biohasznosulását. Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gátló hatása következtében. Arany Nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotensio) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a) A biztonságossági profil összegzése: A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával: - A perindoprillel kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: köhögés, szédülés, fejfájás, emésztőrendszeri rendellenességek (hasi fájdalom, émelygés, asthenia, dyspepsia). - A legsúlyosabb mellékhatások: túlérzékenységi reakció (angiooedema) veseműködési zavar (nagy rizikójú betegeknél), pancreatitis, vérképeltérések (pancytopenia, agranulocytosis és thrombocytopenia) b) A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriságát a következő gyakorisági kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg ). MedDRA - szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis vagy pancytopenia Nagyon ritka A hemoglobinszint és hematokrit-érték csökkenése Nagyon ritka Leukopenia/neutropenia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Eosinophilia Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok) Nem ismert Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) Nem ismert Hyponatraemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Hangulatzavarok Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Paresthaesia Gyakori Vertigo Gyakori Zavartság Nagyon ritka Somnolencia Nem ismert Syncope Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Arrhythmia Nagyon ritka Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Palpitatio Nem ismert Tachycardia Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotonia és hypotonia okozta következmények Gyakori Stroke a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Vasculitis Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dyspnoe Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori Eosinophiliás pneumonia Nagyon ritka Rhinitis Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Gyakori Dysgeusia Gyakori Dyspepsia Gyakori Nausea Gyakori Hányás Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Bőrkiütés Gyakori Urticaria Nem gyakori Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája; urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka A psoriasis súlyosbodása Ritka Ekzema Nem ismert Fényérzékenységi reakciók Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Arthralgia Nem ismert Myalgia Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Akut veseelégtelenség Nagyon ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Verejtékezés Nem gyakori Mellkasi fájdalom Nem ismert Rossz közérzet Nem ismert Perifériás ödéma Nem ismert Láz Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A szérum bilirubinszint emelkedése Ritka Májenzimek aktivitásának fokozódása Ritka A szérum karbamid- és kreatininszint emelkedése Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem ismert Klinikai vizsgálatok: Az EUROPA vizsgálat randomizált időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillel kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillel kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia, vagy egyéb intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n = 366; vs 2,1%; n = 129). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, önmagukban; ATC-kód: C09A A04, perindopril Hatásmechanizmus A perindopril az angiotenzin I - angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (vagy kinináz) egy exopeptidáz, amely katalizálja az angiotenzin I konverzióját érösszehúzó hatású angiotenzin II-vé, továbbá az értágító hatású bradikinin lebontását egy inaktív heptapeptiddé. Az ACE-gátlás csökkenti a plazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében (a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának (feedback) gátlása miatt) fokozódik a plazma reninaktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Minthogy az ACE inaktiválja a bradikinint, gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein-kinin rendszer működése (ily módon a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Lehetséges, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, illetve részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért). A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki. Más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertonia A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal csökkenti a szisztémás vérnyomást. Következésképpen a perifériás véráramlás a szívfrekvencia változása nélkül nő. A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4-6 órával tetőzik és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87-100%-a. A vérnyomás gyorsan csökken. A perindoprilre kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad. A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik "rebound" vérnyomás-emelkedés. A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát. A perindopril értágító hatását emberben bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét. Adjuváns alkalmazás esetén tiazid-típusú diuretikummal additív szinergizmust mutat. Az ACE-gátlók és a tiazidok kombinációja a diuretikus kezelés mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti. Szívelégtelenség A perindopril terc-butilamin az elő- és utóterhelés csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését. Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint a perindopril: * csökkenti a bal és a jobb kamra telődési nyomását, * csökkenti a teljes perifériás érellenállást, * növeli a perctérfogatot, és előnyösen befolyásolja a szívindexet. Enyhe és középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőkkel végzett összehasonlító vizsgálatok szerint a perindopril terc-butilamin kezdeti, 2 mg-os dózisa hatására mért vérnyomáscsökkenés nem különbözött szignifikánsan a placebocsoportban mért vérnyomástól. Stabil koszorúér-betegségben szenvedők: Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizált elrendezésben 8 mg perindoprilt (n = 6110) vagy placebot (n = 6108) szedtek. A vizsgálati populációban a koszorúér-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban szívinfarktusa és/vagy korábban koszorúér-revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között trombocitaaggregáció-gátlók, lipidszintcsökkentők és béta-blokkolók voltak. Az elsődleges hatásossági végpont összetevői a cardiovascularis mortalitás, a nem-halálos szívinfarktus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszeri 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázatcsökkenés 20%, 95%CI: 9,4-28,6; p < 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél szívinfarktus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest (amely 22,4% relatív kockázatcsökkenésnek (RRR) felel meg (95%CI: 12,0-31,6; p < 0,001). Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös -e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a perindopril gyorsan felszívódik a tápcsatornából, plazma csúcskoncentrációját 1 órán belül éri el. Biohasznosulása átlagosan 65-70%. Eloszlás A plazmafehérjéhez nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/ttkg. A fehérjekötődés csekély mértékű (a perindoprilát kevesebb, mint 30%-a kötődik az ACE-hoz), azonban koncentrációfüggő. Biotranszformáció A felszívódott perindopril összmennyiségének kb. 20%-a aktív metabolittá, perindopriláttá alakul át. A perindopriláton kívül öt perindopril-metabolit is képződik, amelyek mindegyike inaktív. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki. Minthogy a táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá alakulását és ezáltal biohasznosulását is, ezért a Perindopril Pharma VIM tabletta napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki a szervezetből, a szabadon keringő frakció felezési ideje kb. 3-5 óra. Az ACE-hoz kötődött perindoprilát disszociációja miatt az "effektív" felezési idő 25 óra. Ismételt adagolás esetén 4 napon belül alakul ki a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot. A perindopril ismételt adagolás esetén nem halmozódik fel a szervezetben. Speciális betegcsoportok Időskorban illetve szív- és veseelégtelenségben csökken a perindoprilát-elimináció mértéke. Veseelégtelenség fennállása esetén a károsodás súlyosságának megfelelően (a kreatinin-clearance függvényében) ajánlatos csökkenteni a perindopril adagját. A perindoprilát a keringésből dialízissel eltávolítható; clearance értéke 70 ml/perc. Májcirrózisban módosulnak a perindopril farmakokinetikai jellemzői: az anyamolekula máj-clearance értéke megfeleződik. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, ezért dózismódosításra nincs szükség (lásd a 4.2 és a 4.4 pontot is). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A (patkányon és majmon végzett) krónikus toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv, amelynek reverzibilis károsodása következett be. Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. A (patkányon, egéren, nyúlon és majmon) elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában, így rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket okoznak: vesekárosodásokat, valamint a peri- és postnatalis mortalitás fokozódását figyelték meg. Közepesen magas, illetve magas dózisok mérsékelték a hím patkányok termékenységét és a nőstény patkányok libidóját, ám a nőstény patkányok termékenységére vagy az embrionális és a magzati fejlődésre nem voltak hatással. A patkányokon és egereken végzett hosszú időtartamú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta OPA-Al-PVC/Al buborékcsomagolásban dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharma VIM Korlátolt Felelősségű Társaság 1029 Budapest, Ady liget, Pipitér u. 5. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22685/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. március 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. december 2. 15 OGYÉI/73728/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontot). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. A gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott, kivéve, ha az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés elengedhetetlen. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, ultrahangos vese- és koponyavizsgálat javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás Mivel a perindopril terc-butilamin szoptatás alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, ezért a perindopril terc-butilamin alkalmazása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység Állatokon végzett vizsgálatokban közepesen magas, illetve magas dózisok alkalmazása mellett a hím állatok termékenységének csökkenését, és a nőstények libidójának mérséklődését észlelték, a nőstények termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). A termékenységre vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. | 
