Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. A készítmény tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, részecskéktől mentes oldat. pH: 3.0 - 4.0 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként. 100 mg etopozidot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. 200 mg etopozidot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. 250 mg etopozidot tartalmaz 12,5 ml-es injekciós üvegenként. 400 mg etopozidot tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként. 500 mg etopozidot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként. 1000 mg etopozidot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: Benzil-alkohol: 30 mg/ml Vízmentes etanol: 240,64 mg/ml A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes citromsav benzil-alkohol poliszorbát 80 makrogol 300 vízmentes etanol Javallat4.1 Terápiás javallatok Heredaganat Az Etoposide Accord recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Kissejtes tüdőrák Az Etoposide Accord kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Hodgkin lymphoma Az Etoposide Accord Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Non-Hodgkin lymphoma Az Etoposide Accord non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Akut myeloid leukaemia Az Etoposide Accord akut myleoid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Terhességi trophoblast tumor Az Etoposide Accord magas kockázatú terhességi trophoblast tumorban szenvedő felnőttek elsővonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Petefészekrák Az Etoposide Accord nem epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Az Etoposide Accord platinarezisztens/refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Etoposide Accord kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható (lásd 4.4 pont). Felnőttek Az Etoposide Accord ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50-100 mg/m2/nap (etopozid ekvivalens) az 1-5. napon vagy 100-120 mg/m2/nap az 1., 3. és az 5. napon 3-4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Az adagok módosítása lehet szükséges a kombinációban található gyógyszerek myelosuppressiv tulajdonságát vagy az előzetes sugárterápiás és/vagy kemoterápiás kezelést figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek hatásai már károsíthatták a csontvelőtartalékot. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb, mint 500 sejt/mm3. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 000 sejt/mm3 alatti trombocitaszám miatt. 3. vagy 4. fokú toxicitás vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin clearance esetén a következő dózisokat módosítani kell. 15-50 ml/perc csökkent kreatinin-clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt. A beadásra vonatkozó óvintézkedések: A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposide Accord oldatot. Az Etoposide Accord-nak való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az Etoposide Accord oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel és öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont). Gyermekek és serdülők A gyógyszer benzil-alkoholt tartalmaz. A kezelés megkezdése előtt megfontolandók a figyelmeztetések és óvintézkedések (lást 4.4 pont). Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphoma; akut myeloid leukemia Az Etoposide Accord-ot a gyermekeknél és serdülőknél 75-150 mg/m2/nap dózisban alkalmazták 2-5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). Az adagolási rendet a helyi kezelési irányelvek szerint kell meghatározni. Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast tumor; heredaganat Az Etoposide Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem állapítható meg javallat. Idősek Idős betegek (>65 év) esetén nem szükséges az adagolást módosítani a vesefunkció alapján történő módosításon kívül (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Csökkent vesefunkciójú betegeknél a kezdő dózis alábbi módosítását kell mérlegelni a mért kreatinin-clearance alapján. Mért kreatinin-clearance Az etopozid-foszfát dózisa > 50 ml/perc A dózis 100%-a 15-50 ml/perc A dózis 75%-a Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <15 ml/perc és dialízis kezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, a további adagolásnál tekintetbe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkalmazható (lásd 4.9 pont). Az alkalmazás módja Az etopozid-foszfát (általában 30-60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazása előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Szoptatás (lásd 4.6 pont). * Immunszupprimált betegeknél a sárgaláz vagy más, élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az etopozid kizárólag a daganatellenes gyógyszerkészítmények alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az etopozid alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az etopozid-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba. Myelosuppressio A dózislimitáló csontvelő szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Az etopozid-foszfát adását követően fatális myelosuppressióról számoltak be. Az etopoziddal kezelt betegeket szoros és folyamatos megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio szempontjából, mind a kezelés alatt, mind azt követően. A következő hematológiai paraméterek ellenőrzését kell elvégezni a terápia megkezdésekor és minden újabb etopozid-dózis előtt: thrombocytaszám, haemoglobin, fehérvérsejtszám és kvalitatív vérkép. Ha a beteg kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésben részesült az etopozid-kezelés megkezdése előtt, elegendő időt kell hagyni a csontvelő helyreállítására. Az etopozid nem adható azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofilszám kevesebb, mint 1500 sejt/mm3 vagy ha a thrombocytaszámuk kevesebb, mint 100 000 sejt/mm3, kivéve, ha azokat a rosszindulatú betegség okozta. A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több, mint 5 napon keresztül 500 sejt/mm3 alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a thrombocytaszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mm3; ha bármilyen más, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás alakul ki, illetve, ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték. Fertőzést és/vagy vérzést okozó súlyos myelosuppressio léphet fel. Az etopozid-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell. Másodlagos leukaemia Myelodysplasiás szindrómával kapcsolatosan fellépő, vagy anélkül jelentkező akut leukaemia előfordulásáról számoltak be egyes betegeknél, akiket etopozidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezeltek. A másodlagos leukaemia kialakulásának sem a kumulatív kockázata, sem a prediszponáló tényezői nem ismertek. Mind az alkalmazott protokollok, mind az etopozid kumulatív dózisainak szerepe felmerült, de ezeket még nem bizonyították egyértelműen. Epipodofillotoxinokkal kezelt betegeknél fellépő szekunder leukaemia néhány esetében 11q23 kromoszóma-rendellenességet figyeltek meg. Ezt a kromoszóma-rendellenességet megfigyelték olyan betegek esetében is, akiknél szekunder leukaemia lépett fel epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás kezelést követően, illetve de novo fellépő leukaemia esetében. Az epipodofillotoxinokkal kezelt betegek esetében fellépő másodlagos leukaemia másik jellemzője a rövid lappangási idő, a leukaemia kialakulásáig eltelt átlagos medián időtartam kb. 32 hónap volt. Túlérzékenység A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az etopozid esetén esetleg anaphylaxiás reakció jelentkezhet, amely hidegrázás, láz, gyors szívverés, hörgőgörcs, nehézlégzés és vérnyomáscsökkenés formájában jelentkezhet, és akár halálos is lehet. A kezelés tüneti. Az etopozid alkalmazását azonnal le kell állítani és az orvos döntése szerint presszor szereket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in-line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In-line szűrők nem használhatók. Hypotonia Az etopozid (általában 30-60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható, mivel a gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotoniáról számoltak be. Az injekció beadásának helyén fellépő reakció Az etopozid alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Mivel az extravasatio lehetősége fennáll, az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre. Alacsony szérum albuminszint Az alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata. Vesekárosodás Közepesen súlyos (CrCl =15-50 ml/perc) vagy súlyos (CrCl <15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és a klinikai hatás alapján. Akut veseelégtelenség Többnyire gyermekeknél reverzibilis akut veseelégtelenségről számoltak be, amikor nagy dózisú (2220 mg/m2 vagy 60 mg/ttkg) etopozidot és teljes test besugárzást alkalmaztak a hematopoetikus őssejt-transzplantációhoz. A vesefunkciót az etopozid beadása előtt és után monitorozni kell a vesefunkció teljes helyreállásáig (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt. Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómáról számoltak be (esetenként fatális kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis-szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata. Mutagén hatások Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfi- és a nőbetegnek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően. Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz (lásd 4.6 pont). Az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: Segédanyag(ok), mely(ek)re a kezelőorvosnak figyelnie kell: Etanol Az Etoposide Accord 30,5% alkoholt (etanolt) tartalmaz, ami a koncentrátum esetében milliliterenként 240,64 mg etanolnak, vagyis 5 ml-es injekciós üvegenként legfeljebb 1,2 g etanolnak felel meg (30 ml sörrel vagy 12,55 ml borral megegyező adag), 12,5 ml-es injekciós üvegenként pedig legfeljebb 3 g etanolnak felel meg (75 ml sörrel vagy 31,4 ml borral megegyező adag). Ez - többek között - májbetegek, alkoholisták, epilepsziások, organikus agyi betegségekben szenvedők, terhes nők, szoptató nők és gyermekek esetében jelent egészségügyi kockázatot. Egyéb gyógyszerek hatása csökkenhet vagy erősödhet. Benzil-alkohol Az Etoposide Accord benzil-alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Fiatal gyermekek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma), kockázatával hozták összefüggésbe. Nem szabad alkalmazni újszülött csecsemő esetében (4 hetes kor alatt). Nem szabad alkalmazni fiatal gyermekeknél (3 éves kor alatt) egy hétnél hosszabb ideig. Óvatosan kell eljárni terhes vagy szoptató betegek esetén, vagy ha a páciensnek máj- vagy vesebetegségbe van. Erre azért van szükség, mert a nagy mennyiségben alkalmazott benzil-alkohol felhalmozódhat a testben és mellékhatásokat okozhat (úgynevezett metabolikus acidózis). Poliszorbát 80 Az Etoposide Accord poliszorbát 80-at tartalmaz. Koraszülötteknél poliszorbát 80 tartalmú E-vitamin injekció adása májelégtelenséggel, cholestasissal és veseelégtelenséggel, légzészavarral, thrombocytopeniával és ascitesszel járó életveszélyes tünetegyüttes kialakulásával járt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekkel kapcsolatosan nem végeztek vizsgálatokat. Az etopozid-foszfát olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a kimerültség, aluszékonyság, émelygés, hányás, corticalis vakság, alacsony vérnyomással társuló túlérzékenységi reakciók. Javasolni kell az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A három napon keresztül intravénásan adott 2,4 g/m2-3,5 g/m2 közötti dózisok súlyos mucositist és myelotoxicitást okoztak. Az etopozid ajánlottnál nagyobb intravénás dózisainak alkalmazása kapcsán metabolikus acidózist és súlyos májtoxicitást jelentettek. Az etopozidnak nincs specifikus antidótuma, ezért tüneti és szupportív kezelés javasolt a beteg szoros megfigyelése mellett. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid-foszfát farmakokinetikájára A 2000 ng/ml feletti plazmaszintet eredményező nagy dózisú ciklosporin per os etopoziddal együtt alkalmazva 80%-kal növelte az etopozid expozíciót (AUC) és 38%-kal csökkentette az etopozid teljes test clearance-ét az etopozid monoterápiás alkalmazásával szemben. A ciszplatinnal történő egyidejű alkalmazás az etopozid teljes test clearance-értékének csökkenésével jár. A fenitoinnal történő egyidejű alkalmazás az etopozid fokozott clearance-ével és csökkent hatásosságával jár, valamint az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az etopozid clearance-ének növekedésével és a hatékonyságának csökkenésével járhat. In vitro 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatják az etopozidot a plazmafehérje-kötődésből. Az etopozid-foszfát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok és az etopozid együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethet. Warfarin és etopozid együttes adása a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését idézheti elő. Az INR szoros monitorozása ajánlott. Farmakodinámiás interakciók Sárgaláz elleni vakcina alkalmazásakor fokozott a fatális szisztémás oltási betegség kockázata. Immunszupprimált betegeknél élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az előzetesen vagy párhuzamosan alkalmazott, az etopozidhoz hasonló csontvelőkárosító hatású kemoterápiás szerek várhatóan additív vagy szinergista hatásúak lehetnek (lásd 4.4 pont). Preklinikai vizsgálatok során az antraciklinek és az etopozid keresztreakciójáról számoltak be. Gyermekek és serdülők Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Az Etoposide Accord beadásakor nem keverhető más gyógyszerekkel. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A dózislimitáló csontvelő szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként legfeljebb ?450 mg/m2 dózisban adott etopozid esetén a leggyakrabban előforduló különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%) thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során az etopozid esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és gyakoriság szerint történt, ez utóbbi a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka (?1/10 000 - <1/1000) nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások (MedDRA terminológia szerint) Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori fertőzés* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) gyakori akut leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia, leukopenia, myelosuppressio**, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori anaphylaxiás reakciók*** nem ismert angiooedema, bronchospasmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nem ismert tumorlízis-szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori szédülés nem gyakori perifériás neuropathia ritka átmeneti kérgi vakság, neurotoxicitások (pl. aluszékonyság és kimerültség), látóideg gyulladás, görcsroham**** Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori arrhythmia, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek gyakori hypertonia, átmeneti systolés hypotonia következett be a gyors intravénás adagolást követően nem gyakori haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ritka interstitialis pneumonitis, pulmonalis fibrosis nem ismert bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasi fájdalom, anorexia, obstipatio, hányinger és hányás gyakori hasmenés, mucositis (beleértve a stomatitist és oesophagitist is) ritka dysgeusia, dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett bilirubinszint, hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori alopecia, pigmentáció gyakori pruritus, bőrkiütés, urticaria ritka radiációs recall dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nem ismert akut veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem ismert infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori asthenia, rossz közérzet gyakori extravasatio*****, phlebitis ritka láz *Beleértve az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát. **Beszámoltak fatális kimenetelű myelosuppressióról. ***Az anaphylaxiás reakció halálos kimenetelű lehet. ****A görcsroham esetenként allergiás reakciókkal volt összefüggésbe hozható. *****A forgalomba hozatalt követően jelentett extravasatióval kapcsolatos szövődmények között szerepelt a helyi lágyszöveti toxicitás, a duzzanat, a fájdalom, celullitis és necrosis, beleértve a bőr necrosisát is. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi bekezdésekben az etopoziddal végzett monoterápiát alkalmazó vizsgálatokból származó mellékhatások százalékos középértékkel vannak megadva. Haematológiai toxicitás Az etopozid-foszfát adását követően fatális csontvelő szuppresszióról (lásd 4.4 pont) számoltak be. A myelosuppressio a legtöbb esetben a dózislimitáló tényező. A csontvelő regenerálódása általában a 20. napra megy teljesen végbe, és kumulatív toxicitást nem jelentettek. A granulocyta- és thrombocytaszám mélypontja (nadir) az etopozid adását követő 10-14. napon jelentkezik, az adagolás módjától és a kezelési sémától függően. A nadir intravénás alkalmazás esetén előbb jelentkezik, mint a per os beadást követően Az etopozid-foszfát esetében leukopenia a betegek 91%-ánál és súlyos leukopenia (kevesebb, mint 1000 sejt/mm3) a betegek 17%-ánál volt megfigyelhető. Az etopozid-foszfát esetében thrombocytopenia a betegek 23%-ánál és súlyos thrombocytopenia (kevesebb, mint 50 000 sejt/mm3) a betegek 9%-ánál volt megfigyelhető. Lázról és neutropeniáról ugyancsak nagyon gyakran számoltak be az etopozid-foszfáttal kezelt neutropeniás betegeknél. Vérzésről is beszámoltak. Gastrointestinalis toxicitás Az etopozid-foszfát legfőbb gastrointestinalis toxicitása a hányinger és hányás. A hányinger és hányás általában antiemetikus terápiával kontrollálható. Alopecia Reverzibilis, esetenként teljes kopaszságig progrediáló alopeciát az etopozid-foszfáttal kezelt betegek legfeljebb 66%-ánál figyeltek meg. Hypotonia Etopoziddal kezelt betegeknél az etopozid gyors intravénás beadását követően átmeneti hypotoniát figyeltek meg, amely nem járt cardiális toxicitással vagy EKG-elváltozással. A hypotonia általában jól reagál az etopozid-infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti támogató kezelésre. Az infúzió újbóli bekötésénél lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Nem figyeltek meg elhúzódó hypotoniát. Hypertonia Az etopozid-injekciót értékelő klinikai vizsgálatok során hypertoniás epizódokat jelentettek. Azoknál az etopozid-injekcióval kezelt betegeknél, akiknél klinikailag jelentős hypertonia lép fel, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Túlérzékenység Anaphylactoid reakciókat is jelentettek az etopozid intravénás adásakor, illetve közvetlenül a beadását követően. A koncentráció vagy az infúzió beadási sebességének a szerepe az anaphylactoid reakciók kialakulásában nem tisztázott. A vérnyomás általában az infúzió leállítása után néhány órával normalizálódik. Anaphylactoid reakciók az etopozid első dózisának beadásánál jelentkezhetnek. Anaphylactoid reakcióról (lásd 4.4. pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertonia vagy hypotonia, syncope, hányinger és hányás, etopoziddal kezelt betegek 3%-ánál (az etopozoiddal 7 klinikai vizsgálatban kezelt 245 beteg közül 7-nél) számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%-ánál, míg a bőrkiütést a betegek 3%-ánál jelentették. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén presszor szerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására. Bronchospazmussal járó, akut fatális reakciókat jelentettek az etopozid-foszfáttal összefüggésben. Az infúzió abbahagyását követően a légzés spontán újraindulását figyelték meg az apnoéval együtt. Akut veseelégtelenség A forgalombahozatalt követően nyert tapasztalatok között szerepelt reverzibilis akut veseelégtelenségről szóló bejelentés (lásd 4.4 pont). Anyagcsere szövődmények Tumorlízis-szindrómát (némely esetben végzetes kimenetellel) jelentettek az etopozid-foszfát más kemoterápiás szerekkel együtt történt adása után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, -podofillotoxin származékok ATC kód: L01CB01 Hatásmechanizmus Az etopozid fő hatását az emlőssejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G2 fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: magas koncentrációknál (10 mikrogramm/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentrációknál (0,3-10 mikrogramm/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS szálak kettős kötésének szétválása, ami a DNS topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyök képződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogatok átlagértéke 18-29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérum albuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegekben szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel. Intravénás infúzió után a Cmax és AUC-értékek jelentős betegen belüli és betegek közötti variabilitást mutatnak. Biotranszformáció Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav metabolit [4'-dimetil-epipodofillinsav-9-(4,6-0-etilidén-béta-D-glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz-izomerként. Az etopozid glükuronid és/vagy szulfát konjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O-demetilezése, és a megfelelő katecholszármazék kialakulása. Elimináció Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb. 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4-11 óra közötti. A teljes test clearance értékek 33-48 ml/perc vagy 16-36 ml/perc/m2 közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100-600 mg/m2 közötti tartományban függetlenek a dózistól. A 14C-etopozid (100-124 mg/m2) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás a dózis 56%-a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%-át tette ki. Linearitás/nem-linearitás A teljes test clearance értékek és a terminális eliminációs felezési idő 100-600 mg/m2 adagok között dózisfüggetlen. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában. Vesekárosodás A károsodott vesefunkciójú, etopozidot kapó betegek esetében a teljes test clearance csökken, az AUC érték nő, és magasabb az egyensúlyi megoszlási térfogat (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Bár megfigyeltek csekély különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Idősek Bár megfigyeltek csekély különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%-a 24 óra alatt kiválasztódik a vizelettel etopozidként. Az etopozid átlagos vese clearance értéke 7-10 ml/perc/m2, vagyis a teljes test clearance 35%-a 80-600 mg/m2 dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renalis, mind extrarenalis folyamatok (pl. metabolizmus, biliaris kiválasztódás) révén kiürül a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid clearance-re. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett SGPT-szintek összefüggésben vannak a csökkent teljes test clearance-szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljes test clearance értékét. Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazma albuminszintek és az etopozid vese clearance között. Nem Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek. Gyógyszerkölcsönhatások Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szerek 14C-etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorolt hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmafehérje-kötődésből az általában in vivo elért koncentráció-tartományban (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg a kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m2 dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül ?0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányokban hereatrophiáról, spermatogenesis leállásáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be. Mutagenitás Az etopozid mutagén az emlőssejtekben. Reprodukciós toxicitás Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak. Karcinogenitási potenciál Hatásmechanizmusa alapján az etopozid-foszfátot potenciális humán karcinogénnek kell tekinteni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A koncentrátum 5 ml-es, 10 ml-es, 12,5 ml-es, 20 ml-es, 25 ml-es vagy 50 ml-es átlátszó üvegből készült, Teflon gumidugóval és lepattintható alumínium zárral ellátott injekciós üvegekbe töltve kerül forgalomba. Kiszerelések: 1 ? 5 ml-es injekciós üveg 1 ? 10 ml-es injekciós üveg 1 ? 12,5 ml-es injekciós üveg 1 ? 20 ml-es injekciós üveg 1 ? 25 ml-es injekciós üveg 1 ? 50 ml-es injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A daganatellenes készítmények helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat be kell tartani. A citosztatikumokat elővigyázatossággal kell kezelni. Mindig lépéseket kell tenni az expozíció megelőzése érdekében. A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az etopozid-oldatokat. Az etopoziddal való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az etopozid-foszfát a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel és öblítse ki a nyálkahártyát vízzel. Az oldatot el kell dobni, amennyiben kicsapódás jeleit mutatja, vagy látható részecskéket tartalmaz. Az Etoposide Accord-ot alkalmazása előtt feltétlenül 0,2 mg/ml (vagyis 1 ml koncentrátum 100 ml oldószerben) és 0,4 mg/ml (vagyis 2 ml koncentrátum 100 ml oldószerben) közötti koncentrációra kell hígítani nátrium-klorid injekcióval (0,9%-os) vagy glükóz injekcióval (5%-os). A hígított oldat koncentrációja a kicsapódás kockázata miatt nem haladhatja meg a 0,4 mg/ml-t. A készítmény elkészítése, oldása szigorúan aszeptikus körülmények között kell, hogy történjen. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (I) 6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében a dobozában tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg: 3 év Hígítás után: Igazolták, hogy felbontás után a 0,2 mg/ml, illetve 0,4 mg/ml koncentrációra felhígított oldat nátrium-klorid injekcióban (0,9%-os) hígítva 96 órán át, glükóz injekcióban (5%-os) hígítva pedig 48 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását 20-25 °C-os hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldatot nem használják fel azonnal, a felbontás után a felhasználásig történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség. A hígított készítmény hűtőszekrényben (2-8 °C) nem tárolható, mivel ez kicsapódást okozhat. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22690/01 1 × 5 ml OGYI-T-22690/02 1 × 12,5 ml OGYI-T-22690/03 1 × 10 ml OGYI-T-22690/04 1 × 20 ml OGYI-T-22690/05 1 × 25 ml OGYI-T-22690/06 1 × 50 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 12. 14 NNGYK/GYSZ/3945/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést. Az etopozid egerekben és patkányokban igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Terhesség Az etopozid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az etopozid alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbe esést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Szoptatás Az etopozid kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az etopozid által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Etoposide Accord-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont). A benzil-alkohol valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe, és szájon felszívódhat a csecsemő szervezetébe. Termékenység: Mivel az etopozid csökkentheti a férfi nemzőképességet, megfontolható a hímivarsejtek konzerválása a későbbi gyermeknemzés céljából. | 
