Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta és színtelen oldat, amelynek pH-ja 4,5-5,1. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBiogen Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Plegridy 63 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött fecskendő 63 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 94 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött fecskendő 94 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 125 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött fecskendő 125 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 125 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben (intramuscularis alkalmazásra) Minden előretöltött fecskendő 125 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 63 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött injekciós toll 63 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 94 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött injekciós toll 94 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Plegridy 125 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (subcutan alkalmazásra) Minden előretöltött injekciós toll 125 mikrogramm béta-1a peginterferont* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. Az adag a béta-1a peginterferon béta-1a interferon részének mennyiségére vonatkozik a hozzá kapcsolódó PEG rész figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag, a béta-1a peginterferon, kínai hörcsög petefészeksejtekben előállított béta-1a interferon és egy 20 000 dalton (20 kDa) molekulatömegű metoxi-poli(etilénglikol) kovalens konjugátuma. A kovalens kötéshez O-2-metil-propionaldehidet használnak. A gyógyszer hatékonysága nem hasonlítható össze az ugyanezen terápiás osztályba tartozó egyéb pegilált vagy nem pegilált fehérjék hatásosságával. További információért lásd az 5.1 pontot. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-acetát-trihidrát vízmentes ecetsav arginin-hidroklorid poliszorbát 20 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Plegridy relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében járatos orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A Plegridy beadható subcutan (sc.) egyszer használatos előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel, vagy intramuscularisan (im.) egyszer használatos előretöltött fecskendővel. A subcutan adott béta-1a peginterferon placebóval összehasonlítva hatásosabbnak bizonyult. A béta1a peginterferont és a nem pegilált béta-interferont közvetlenül összehasonlító vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre, és nincs adat a béta-1a peginterferon hatásosságáról a nem pegilált bétainterferonról történő terápiaváltás után. Ezt figyelembe kell venni a pegilált és nem pegilált interferon kezelések közötti váltáskor (lásd 5.1 pont). Adagolás A Plegridy javasolt adagja kéthetente (14 naponta) 125 mikrogramm sc. vagy im. injekció formájában beadva. A kezelés megkezdése A betegeknek általánosan javasolt sc. vagy im. kezelés kezdő 1. adagja (a 0. napon) 63 mikrogramm, amelyet a 94 mikrogrammos megemelt 2. adag követ (a 14. napon), majd a 3. adagtól (a 28. naptól) kezdve adható a teljes adag, azaz 125 mikrogramm kéthetente (14 naponta) (lásd az 1a. táblázatot a sc. alkalmazásra vonatkozóan vagy az 1b. táblázatot az im. alkalmazásra vonatkozóan). Subcutan alkalmazás Kapható olyan kezdőcsomag, amely az első 2 adagot tartalmazza (63 mikrogramm és 94 mikrogramm). 1a. táblázat: Bevezető titrálási rend sc. alkalmazás esetén Adag Idő* Mennyiség (mikrogramm) Fecskendő címkéje 1. adag 0. nap 63 Narancssárga 2. adag 14. nap 94 Kék 3. adag 28. nap 125 (teljes adag) Szürke *Adag alkalmazása kéthetente (14 naponta) Intramuscularis alkalmazás A csomagban 1 db teljes (125 mikrogrammos) adagot tartalmazó előretöltött fecskendő található. Az előretöltött fecskendővel történő használatra szánt Plegridy titrálóeszközzel csökkenteni lehet a beadandó dózist 63 mikrogrammra (1. adag, [1/2 adag], sárga titrálóeszköz) a 0. napon, illetve 94 mikrogrammra (2. adag, [3/4 adag], lila titrálóeszköz) a 14. napon. Minden Plegridy titrálóeszközt kizárólag egyszer szabad használni, majd ki kell dobni a megmaradt gyógyszerrel együtt. A betegeknek a 28. naptól kezdve a teljes, 125 mikrogrammos kell beadniuk (14 naponta) (titrálóeszköz használata nélkül). 1b. táblázat: Bevezető titrálási rend im. alkalmazás esetén Adag Idő* Mennyiség (mikrogramm) Titrálóeszköz 1. adag 0. nap 63 Sárga 2. adag 14. nap 94 Lila 3. adag 28. nap 125 (teljes adag) Nincs szükség eszközre *Adag alkalmazása kéthetente (14 naponta) Az adag titrálása a kezelés kezdetén csökkentheti az interferon-kezelés kezdetén tapasztalható influenzaszerű tüneteket. Gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és/vagy lázcsillapító kezelés profilaktikus vagy egyidejű alkalmazásával megelőzhetők vagy csökkenthetők az interferon-kezelés során esetlegesen előforduló influenzaszerű tünetek (lásd 4.8 pont). A sc. és im. alkalmazási módok közötti oda-vissza váltást nem vizsgálták. A két alkalmazási mód között kimutatott bioekvivalencia alapján nem valószínű, hogy dózistitrálásra lenne szükség a sc. és im. alkalmazási módok közötti oda-vissza váltás esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ha kimarad egy adag, azt a lehető leghamarabb be kell adni. • Ha a következő tervezett adag beadásáig 7 vagy több nap van hátra: a betegek a kihagyott adagot azonnal adják be. A kezelés ezután folytatható a következő tervezett adaggal, a tervezett időben. • Ha a következő tervezett adag beadásáig kevesebb mint 7 nap van hátra: a betegnek új 2 hetes adagolási rendet kell kezdeniük, amely a kihagyott adag beadásával kezdődik. 7 napon belül nem adható be két adag béta-1a peginterferon. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokba bevont 65 évesnél idősebb betegek száma nem volt elegendő a béta-1a peginterferon biztonságosságának és hatásosságának megállapításához ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok adatai alapján (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A béta-1a peginterferont nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A béta-1a peginterferon biztonságosságát és hatásosságát sclerosis multiplexben szenvedő 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A kezelőorvosnak javasolt a betegnek megtanítani, hogy hogyan adja be helyesen önmagának a gyógyszert sc. alkalmazás esetén a sc. előretöltött fecskendővel/előretöltött injekciós tollal, illetve im. alkalmazás esetén az im. előretöltött fecskendővel. A betegeknek el kell mondani, hogy kéthetente váltogassák a sc. vagy im. injekció beadási helyét. A subcutan injekció szokásos beadási helyei a has, a kar és a comb. Az intramuscularis injekció szokásos beadási helye a comb. Minden sc. alkalmazásra való Plegridy előretöltött injekciós toll/fecskendő előre csatlakoztatott tűvel van ellátva. Az im. alkalmazásra való Plegridy előretöltött fecskendők csomagolása egy előretöltött fecskendőt és különálló, im. alkalmazásra szolgáló tűt tartalmaz. Mind az im. és a sc. előretöltött fecskendők, mind a sc. előretöltött injekciós tollak kizárólag egyszer használatosak, és használat után eldobandók. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A hűtőszekrényből kivett Plegridy-t az injekció beadása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre (legfeljebb 25 °C-ra) melegedni körülbelül 30 percen keresztül. Tilos külső hőforrást, pl. forró vizet használni a gyógyszer felmelegítéséhez. A Plegridy előretöltött fecskendőt tilos felhasználni, ha a folyadék elszíneződött, zavaros vagy lebegő részecskék láthatók benne. A fecskendőben található folyadéknak tisztának és színtelennek kell lennie. A Plegridy előretöltött injekciós tollat tilos használni, ha az injekciós toll állapotjelző ablakában nem láthatók a zöld csíkok. A Plegridy előretöltött injekciós tollat tilos használni, ha a folyadék elszíneződött, zavaros vagy lebegő részecskék láthatók benne. A gyógyszerkijelző ablakban látható folyadéknak tisztának és színtelennek kell lennie. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Természetes vagy rekombináns béta-interferonnal vagy peginterferonnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Olyan betegek, akiknél aktuálisan súlyos depresszió és/vagy szuicid késztetés áll fenn (lásd 4.4 és 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetőse érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Májkárosodás Béta-interferonnal történő kezelés során beszámoltak máj-transzaminázenzimek szintjének emelkedéséről, hepatitisről, autoimmun hepatitisről és ritkán súlyos májelégtelenségről. Béta-1a peginterferon-kezelés során előfordult májenzimszint emelkedés. A betegeknél figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket (lásd 4.8 pont). Depresszió A béta-1a peginterferon csak elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akiknek korábban depressziós betegségük volt (lásd 4.3 pont). A depresszió nagyobb gyakorisággal fordul elő a sclerosis multiplexes betegcsoportban, illetve az interferon alkalmazásával kapcsolatban. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy haladéktalanul tájékoztassák a gyógyszert felíró kezelőorvosukat a depresszió bármely tünetéről és/vagy szuicid késztetésükről. A depresszió jeleit mutató betegeket szigorúan monitorozni kell a terápia alatt, és megfelelő kezelésben kell részesíteni őket. A béta-1a peginterferon-kezelés abbahagyását is mérlegelni kell (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A béta-interferon kezelés kapcsán - beleértve a béta-1a peginterferon-kezelést is - ritka szövődményként súlyos túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxia eseteiről is beszámoltak. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hagyják abba a béta-1a peginterferon alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára vagy súlyos túlérzékenységre utaló panaszokat és tüneteket tapasztalnak. A béta-1a peginterferon-kezelést nem szabad újrakezdeni (lásd 4.8 pont). Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Subcutan injekció formájában alkalmazott béta-interferon kezelés kapcsán beszámoltak az injekció beadási helyén fellépő reakciókról, köztük az injekció beadási helyén fellépő necrosisról. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók előfordulásának minimalizálása érdekében el kell mondani a betegeknek, hogy aszeptikus technikát alkalmazzanak az injekció beadásakor. Rendszeresen ellenőrizni kell, hogy a beteg hogyan adja be magának az injekciót, különösen, ha az injekció beadási helyén fellépő reakció fordult elő. A beteget meg kell kérni, hogy mondja el kezelőorvosának, ha bármilyen sérülést tapasztal a bőrén az injekció beadási helyén, amely duzzadt vagy váladékozó is lehet. Klinikai vizsgálatok során egy béta-1a peginterferont kapó beteg necrosist tapasztalt az injekció beadási helyén béta-1a peginterferon sc. alkalmazásakor. Egyszeri necrosis előfordulását követően a kezelés megszakításának szükségessége a kialakult necrosis súlyosságától függ (lásd 4.8 pont). A vérkeringésben lévő vérsejtek számának csökkenése Béta-interferon kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak a vérkeringésben lévő vérsejtek számának csökkenéséről minden sejtvonal esetén, ideértve a ritkán előforduló pancytopeniát és a súlyos thrombocytopeniát is. A béta-1a peginterferon-kezeléssel kapcsolatban megfigyeltek cytopeniákat, ideértve a ritka és súlyos neutropeniát és thrombocytopeniát is. A betegeknél figyelni kell a csökkent vérkeringésbeli vérsejtszám tüneteit és jeleit (lásd 4.8 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nephrosis szindróma (a gyógyszercsoportra jellemző hatások) Béta-interferont tartalmazó készítményekkel végzett kezelések során nephrosis szindróma eseteiről számoltak be, amelynek hátterében különböző nephropathiák álltak, ideértve a kollabáló fokális szegmentális glomerulosclerózist (FSGS), minimal change nephrosist (MCD), membranoproliferatív glomerulonephritist (MPGN) és membranosus glomerulonephritist (MNG). Ezek az események a kezelés különböző szakaszaiban jelentkeztek, de előfordulhat, hogy egy esemény évekkel a bétainterferonnal végzett kezelés után jelentkezik. Ajánlott a korai jelek és tünetek (pl. ödéma, proteinuria és károsodott vesefunkció) időszakos monitorozása, különösen az olyan betegeknél, akiknél magasabb a vesebetegség kialakulásának kockázata. Nephrosis szindróma esetén azonnali kezelés szükséges, emellett megfontolandó a béta-1a peginterferon-kezelés befejezése. Súlyos vesekárosodás A béta-1a peginterferon csak fokozott elővigyázatossággal adható súlyos vesekárosodás esetén. Thromboticus microangiopathia (TMA) (a gyógyszercsoportra jellemző hatások) Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) formájában jelentkező thromboticus microangiopathiát, köztük halálos kimenetellel járó eseteket is jelentettek béta-interferon készítményekkel kapcsolatban. Az eseményeket a kezelés különböző időpontjaiban jelentették, és előfordult, hogy ezek a béta-interferon-kezelés megkezdését követően több héttel vagy több évvel jelentkeztek. A korai klinikai jelek közé tartozik a thrombocytopenia, az újonnan kialakult magas vérnyomás, láz, központi idegrendszeri tünetek (pl. zavartság, paresis) és a károsodott vesefunkció. A TMA-ra utaló laboratóriumi eredmények közé tartozik a csökkent vérlemezkeszám, a haemolysis miatt emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz- (LDH-) szint és a schistocyták (fragmentált erythrocyták) jelenléte a vérkenetben. A TMA klinikai jeleinek észlelése esetén a thrombocytaszám, a szérum laktát-dehidrogenáz-szint, a vérkenet és a vesefunkció további ellenőrzése ajánlott. TMA diagnózisa esetén azonnali kezelés (a plazmacsere megfontolása) szükséges, illetve a béta-1a peginterferon-kezelés azonnali leállítása javasolt. Laboratóriumi eltérések Kóros laboratóriumi értékek előfordulnak az interferonok alkalmazásával kapcsolatban. A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél általában elvégzendő vizsgálatokon kívül mennyiségi és minőségi vérkép és a vérlemezkeszám vizsgálata, valamint biokémiai vizsgálatok - beleértve a májfunkciós vizsgálatokat (pl. glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT/ASAT], glutamát-piruvát-transzamináz [GPT/ALAT]) - elvégzése is ajánlott a béta-1a peginterferon-kezelés megkezdése előtt, rendszeresen a kezelés megkezdését követően, majd bizonyos időközönként később a kezelés során, klinikai tünetek hiányában is. Myelosuppressio esetén a mennyiségi és minőségi vérkép, valamint a vérlemezkeszám gyakoribb ellenőrzése lehet szükséges. Béta-interferon készítmények alkalmazásakor hypothyreosis és hyperthyreosis előfordulását tapasztalták. A pajzsmirigyfunkciók rendszeres ellenőrzése javasolt olyan betegeknél, akik kórelőzményében pajzsmirigybetegség szerepel, illetve ahogy klinikailag indokolt. Görcsrohamok A béta-1a peginterferon csak óvatossággal adható olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében epilepsziás roham szerepel, illetve akiket antiepileptikumokkal kezelnek, különösen abban az esetben, ha epilepsziájuk gyógyszeres kezelése nem megfelelő (lásd 4.8 pont). Szívbetegség Béta-interferont alkalmazó betegeknél előfordult a szívbetegség rosszabbodása. A szív- és érrendszeri események előfordulása hasonló volt a béta-1a peginterferon- (125 mikrogramm kéthetente) és a placebo-kezelést kapó csoportban (7% mindkét csoportban). Az ADVANCE vizsgálatban nem számoltak be súlyos szív- és érrendszeri eseményről béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegeknél. Azonban már fennálló jelentős szívbetegség, mint amilyen a pangásos szívelégtelenség, a szívkoszorúér betegség vagy az arrhythmia, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani annak megítélésére, hogy nem rosszabbodik-e a klinikai állapota a kezelés alatt, különösen a kezelés kezdetén. Immunogenitás A betegekben a béta-1a peginterferon ellen antitestek képződhetnek. A legfeljebb 2 évig sc. alkalmazott béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegektől származó adatok alapján a béta-1a peginterferon béta-1a interferon része ellen kevesebb, mint 1%-ban (5/715) voltak jelen tartósan neutralizáló antitestek. A neutralizáló antitestek csökkenthetik a klinikai hatásosságot. A béta-1a peginterferon interferon része ellen termelődő antitesteknek azonban nem volt észrevehető hatása a biztonságosságra és klinikai hatásosságra, bár az elemzést korlátozta, hogy az immunogenitás előfordulása alacsony volt. A betegek 3%-a (18/681) esetén alakultak ki tartósan antitestek a béta-1a peginterferon PEG része ellen. Az elvégzett klinikai vizsgálatban a béta-1a peginterferon PEG része ellen termelődő antitesteknek nem volt észrevehető hatása a biztonságosságra és klinikai hatásosságra (ideértve az éves relapszusrátát, a mágneses rezonanciás képalkotás (MR) során tapasztalt eltéréseket, valamint a rokkantság progresszióját). Májkárosodás A béta-1a peginterferon csak elővigyázatossággal és szoros monitorozás mellett adható súlyos májkárosodás esetén. A betegeknél figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket, és körültekintés szükséges, ha az interferonokat egyéb olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek összefüggésbe hozhatók májkárosodással (lásd 4.8 és 5.2 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A béta-1a peginterferon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Amennyiben túladagolás következik be, előfordulhat, hogy a beteget kórházban kell elhelyezni megfigyelésre, és megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a sclerosis multiplexes betegek kaphatnak béta-1a peginterferont és kortikoszteroidokat a relapszusok alatt. Az interferonok csökkentik a hepatikus citokróm P450-függő enzimek aktivitását embernél és állatoknál. Óvatosság szükséges, ha a béta-1a peginterferont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyeknek szűk a terápiás indexük, és a clearance-ük nagymértékben függ a hepatikus citokróm P450 rendszertől, ilyenek például az egyes antiepileptikumok és antidepresszánsok. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon 125 mikrogrammos subcutan injekció leggyakoribb (placebonál gyakrabban előforduló) mellékhatásai a következők voltak: az injekció beadási helyén fellépő erythema, influenzaszerű betegség, láz, fejfájás, izomfájdalom, hidegrázás, fájdalom az injekció beadási helyén, asthenia, viszketés az injekció beadási helyén és ízületi fájdalom. A kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon 125 mikrogrammos subcutan injekciós kezelés megszakításának okaként leggyakrabban jelentett mellékhatás az influenzaszerű betegség volt (< 1%). A subcutan alkalmazás során tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása Klinikai vizsgálatokban összesen 1468 beteg kapott sc. alkalmazott béta-1a peginterferont, legfeljebb 278 hétig, azaz a teljes expozíció 4217 személyévnek felelt meg. 1285 beteg kapott legalább 1 évig, 1124 beteg kapott legalább 2 évig, 947 beteg kapott legalább 3 évig, és 658 beteg kapott legalább 4 évig béta-1a peginterferon-kezelést. Az ADVANCE vizsgálat randomizált, nem kontrollos fázisában (2. év) és a vizsgálat kiterjesztésében (ATTAIN vizsgálat, legfeljebb 4 éves kezelés) tapasztalt eredmények azonosak voltak az ADVANCE vizsgálat 1 éves, placebokontrollos fázisában mért eredményekkel. A 2. táblázat 512, legfeljebb 48 hétig kéthetente alkalmazott, 125 mikrogrammos sc. béta-1a peginterferon-kezelést, valamint 500 placebo-kezelést kapó betegnél tapasztalt mellékhatást (placebóhoz képest gyakrabban előforduló események, amelyeknél az okozati viszony feltételezhető), valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatokat foglalja össze. A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint, a MedDRA előnyben részesített kifejezéseivel szerepelnek. A mellékhatások előfordulási gyakorisága az alábbi kategóriák szerint van kifejezve: - Nagyon gyakori (? 1/10) - Gyakori (? 1/100 - < 1/10) - Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - Nagyon ritka (< 1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) 2. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia nem gyakori thromboticus microangiopathia, ideértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát/haemolyticus uraemiás szindrómát is* ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema nem gyakori túlérzékenység anaphylaxia1 nem ismert Pszichiátriai kórképek depresszió gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás nagyon gyakori görcsrohamok nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pulmonalis artériás hypertonia+ nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger gyakori hányás MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia$ gyakori pruritus csalánkiütés nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia nagyon gyakori ízületi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nephrosis szindróma, glomerulosclerosis ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók influenzaszerű betegség nagyon gyakori láz hidegrázás bőrpír az injekció beadási helyén fájdalom az injekció beadási helyén viszketés az injekció beadási helyén asthenia hyperthermia gyakori gyulladás az injekció beadási helyén fájdalom haematoma az injekció beadási helyén duzzanat az injekció beadási helyén oedema az injekció beadási helyén kiütés az injekció beadási helyén melegségérzés az injekció beadási helyén elszíneződés az injekció beadási helyén necrosis az injekció beadási helyén ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint gyakori emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint csökkent fehérvérsejtszám csökkent hemoglobinszint emelkedett testhőmérséklet csökkent vérlemezkeszám nem gyakori *A béta-interferon készítmények csoportjára vonatkozó jellemző (lásd 4.4 pont). + Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonalis artériás hypertonia részt $Az interferon készítmények csoportjára vonatkozó jellemző 1 Kizárólag a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások A subcutan alkalmazás során tapasztalt egyes kiválasztott mellékhatások leírása Influenzaszerű tünetek Influenzaszerű betegség a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegek 47%-ánál fordult elő, a placebo csoportban ez az arány 13% volt. Az influenzaszerű tünetek (pl. influenzaszerű betegség, hidegrázás, hyperpyrexia, vázizomrendszeri fájdalom, myalgia, fájdalom, láz) a kezelés kezdetén fordultak elő a legnagyobb számban, és általában az első 6 hónapban csökkent az előfordulási arányuk. Az influenzaszerű tünetekről beszámoló betegek 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos tüneteket tapasztalt. Egyik eset sem volt súlyos. Az ADVANCE vizsgálat placebokontrollos szakaszában a béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegek kevesebb mint 1%-a hagyta abba a kezelést influenzaszerű tünetek miatt. Egy nyílt elrendezésű, béta-interferon-kezelésről béta-1a peginterferonra átálló betegek részvételével végzett vizsgálat során a profilaktikusan kezelt influenzaszerű tünetek kialakulását és időtartamát értékelték. Az influenzaszerű tüneteket tapasztaló betegeknél az injekció beadását követően a tünetek megjelenéséig eltelt idő mediánja 10 óra (7-16 órás interkvartilis tartomány), a medián időtartam pedig 17 óra (12-22 órás interkvartilis tartomány) volt. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (pl. bőrpír, fájdalom, viszketés vagy ödéma az injekció beadási helyén) a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegek 66%ánál fordultak elő, a placebocsoportban ez az arány 11% volt. A leggyakrabban előforduló, az injekció beadási helyén fellépő reakció az injekció beadási helyén kialakuló bőrpír volt. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókról beszámoló betegek 95%-a enyhe vagy közepesen súlyos tüneteket tapasztalt. A klinikai vizsgálatok során béta-1a peginterferont kapó 1468 beteg közül egy betegnél az injekció beadási helyén necrosis jelentkezett, amely a szokásos orvosi kezelés hatására megszűnt. Kóros máj transzaminázszint A máj transzaminázszintjeinek emelkedése gyakrabban fordult elő béta-1a peginterferont kapó betegeknél a placebohoz viszonyítva. Az enzimszintek emelkedésének mértéke a legtöbb esetben nem érte el a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát. A glutamát-piruvát-transzamináz- és a glutamát-oxálacetát-transzamináz-értékek (ULN ötszörösét meghaladó) emelkedése placebo alkalmazása esetén 1%, illetve < 1%-ban fordult elő, béta-1a peginterferon-kezelés esetén pedig 2%, illetve < 1% volt az előfordulási arány. A szérumtranszaminázok szintjének emelkedését magas bilirubinszint mellett két betegnél tapasztalták, akiknél a májfunkció korábban már kóros eredményeket mutatott, mielőtt béta-1a peginterferont kaptak volna a klinikai vizsgálatok során. A tünetek mindkét esetben elmúltak a gyógyszer alkalmazásának abbahagyása után. Hematológiai problémák Béta-1a peginterferon-kezelés esetén a betegek 7%-ánál tapasztaltak 3,0 × 109/l értéknél alacsonyabb fehérvérsejtszámot, a placebocsoportban ez 1%-ban fordult elő. A béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegek átlagos fehérvérsejtszáma a normál tartományon belül maradt. A fehérvérsejtszám csökkenése nem növelte a fertőzések vagy súlyos fertőzések kockázatát. A potenciálisan klinikailag jelentős lymphocytaszám-csökkenés (< 0,5 × 109/l) (< 1%), neutrophilszám-csökkenés (? 1,0 × 109/l) (< 1%) és vérlemezkeszám-csökkenés (? 100 × 109/l) (? 1%) hasonló volt a béta-1a peginterferon-csoportban és a placebocsoportban. Két súlyos esetet jelentettek a béta-1a peginterferon-kezelés esetén: egy betegnél (< 1%) súlyos thrombocytopenia alakult ki (vérlemezkeszám < 10 × 109/l), egy másik betegnél (< 1%) pedig súlyos neutropenia (neutrophilszám < 0,5 × 109/l) lépett fel. A sejtszámok mindkét betegnél visszatértek a normál értékre a béta-1a peginterferon-kezelés abbahagyása után. Béta-1a peginterferon-kezelés esetén az átlagos vörösvértestszám enyhe csökkenése volt megfigyelhető. A potenciálisan klinikailag jelentős vörösvértestszám-csökkenés (< 3,3 × 1012/l) előfordulása hasonló volt a béta-1a peginterferon-csoportban és a placebocsoportban. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegek 16%-ánál fordultak elő, a placebocsoportban ez az arány 14% volt. A béta-1a peginterferonkezelést kapó betegek kevesebb mint 1%-a tapasztalt súlyos túlérzékenységi reakciót (pl. angioödéma, urticaria), és állapotuk antihisztamin- és/vagy kortikoszteroid-kezelés hatására azonnal rendeződött. A forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxia eseteiről (a gyakoriság nem ismert) is beszámoltak a béta-1a peginterferon alkalmazása után. Pulmonalis arteriás hypertonia A béta-interferon készítmények esetében pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) eseteiről számoltak be. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, akár több évvel a béta-interferon kezelés kezdetét követően. Intramuscularis alkalmazás A sc. és im. injekcióban beadott béta-1a peginterferon egyszeri 125 mikrogrammos dózisainak bioekvivalenciáját egy egészséges önkéntesekkel végzett, nyílt elrendezésű, keresztezett vizsgálatba bevont 136 alanynál értékelték. A mindkét kezelési időszakban leggyakrabban előforduló nemkívánatos események (> 10%-os előfordulás mindkét csoportban) a következők voltak: hidegrázás (35,6% az im.-, 26,9% a sc.-csoportban), fájdalom (22,0% az im.-, 14,2% a sc.-csoportban), fájdalom az injekció beadásának helyén (11,4% az im.-, 14,9% a sc.-csoportban), erythema az injekció beadásának helyén (2,3% az im.-, 25,4% a sc.-csoportban) és fejfájás (35,6% az im.-, 41,0% a sc.csoportban). Az injekció beadásának helyén kialakuló reakcióról kisebb gyakorisággal számoltak be az im.-csoportban (14,4%) a sc.-csoporthoz képest (32,1%). Rendellenes vizeletfehérje értékről számoltak be 130-ból 1 esetben (0,8%) a sc.-csoportban, illetve 131-ből 4 esetben (3,1%) az im.-csoportban, bármilyen kapcsolódó gyógyszermellékhatás nélkül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns szerek, immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB13 A béta-1a peginterferon egy béta-1a interferon és egyetlen lineáris, 20 000 dalton molekulatömegű metoxi-poli(etilénglikol)-O-2-metil-propionaldehid (20 kDa mPEG-O-2-metil-propionaldehid) molekula kovalens konjugátuma. A szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol fehérje. Az átlagos molekulatömeg körülbelül 44 kDa, ebből a fehérjerész molekulatömege körülbelül 23 kDa. Hatásmechanizmus A béta-1a peginterferon pontos hatásmechanizmusa sclerosis multiplexben (SM) nem ismert. A béta1a peginterferon az 1. típusú interferon receptorhoz kötődik a sejtek felszínén, és intracelluláris események kaszkádját indítja el, így szabályozva az interferonra érzékeny génexpressziót. A béta-1a peginterferon által mediált biológiai hatások közé tartozhat a gyulladásgátló citokinek (pl. IL-4, IL-10, IL-27) upregulációja, a proinflammatorikus citokinek (pl. IL-2, IL-12, IFN-?, TNF-?) downregulációja, és az aktivált T-sejtek vér-agy gáton keresztül történő migrációjának gátlása; de egyéb mechanizmusokat is befolyásolhat a béta-1a peginterferon. Nem ismert, hogy SM-ben a béta-1a peginterferon hatásmechanizmusa azonos-e a fent leírt biológiai effektusokkal, mivel az SM patofiziológiája nem teljesen tisztázott. Farmakodinámiás hatások A béta-1a peginterferon egy béta-1a interferon és egyetlen lineáris, 20 kDa molekulatömegű metoxipoli(etilénglikol) molekula kovalens konjugátuma, a kötés az N-terminális aminosav alfaaminocsoportjánál alakul ki. Az interferonok a természetesen előforduló fehérjék egyik családját képezik, amelyeket a sejtek termelnek biológiai vagy kémiai ingerre adott válaszként, és számos olyan sejtválaszt mediálnak, amelyek antivirális, antiproliferatív vagy immunmoduláns hatásúnak számítanak. A béta-1a peginterferon farmakológiai jellemzői megegyeznek a béta-1a interferon tulajdonságaival, és ezért valószínűleg a molekula fehérjerésze a felelős. A farmakodinámiás válaszokat az interferonra érzékeny gének indukciójának mérésével értékelték. Az ilyen gének közé tartoznak a következőket kódoló gének: 2',5'-oligoadenilát-szintáz (2',5'-OAS), myxovírusrezisztencia-protein A (MxA) és számos kemokin és citokin, valamint a neopterin (D-eritro1, 2, 3-trihidroxipropil-pterin), amely az interferon által indukálható enzim, a GTP-ciklohidroláz I egyik terméke. Egészséges alanyoknál a génindukció a béta-1a peginterferon esetén jelentősebb mértékű volt a csúcskoncentráció és expozíció (a hatásgörbe alatti terület) tekintetében a nem pegilált béta-1a interferonhoz (IM) viszonyítva, amikor mindkét készítményt az aktivitásuk szerinti azonos adagban (6 MIU) alkalmazták. A béta-1a peginterferon-kezelés esetén a válasz időtartama tartós és hosszantartó volt, az értékek emelkedése 15 napig volt tapasztalható, míg nem pegilált béta-1a interferon esetén ez az időtartam 4 nap volt. A béta-1a peginterferon-kezelés esetén a neopterin koncentrációja egészséges alanyoknál és sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél is emelkedett volt, a válasz időtartama tartós és hosszantartó volt, az értékek emelkedése 10 napig volt tapasztalható, míg nem pegilált béta-1a interferon esetén ez az időtartam 5 nap volt. A neopterin koncentrációja a kéthetes adagolási időszak után visszatér a kiindulási értékre. Klinikai hatásosság és biztonságosság subcutan alkalmazás esetén A béta-1a peginterferon hatásosságát és biztonságosságát egy 2 éves, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat (az ADVANCE vizsgálat) placebokontrollos első évében értékelték. A vizsgálatot relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek bevonásával végezték. 1512 beteget randomizáltak és kezeltek 125 mikrogramm béta-1a peginterferon subcutan injekcióval minden 2. (n = 512) vagy 4. (n = 500) héten, kontrollként placebót használtak (n = 500). Az elsődleges végpont az éves relapszusráta volt 1 év alatt. A vizsgálat elrendezése és a betegek demográfiai adatai a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra. Nincsenek adatok olyan klinikai hatásossági/biztonságossági vizsgálatokból, amelyek közvetlenül összehasonlítják a pegilált és nem pegilált béta-1a interferont, illetve olyan betegektől sem áll rendelkezésre adat, akik a nem pegilált interferon és a pegilált interferon kezelés között valamely irányba váltottak. 3. táblázat: Vizsgálati elrendezés Vizsgálati elrendezés Kórelőzmény RRSM-ben szenvedő betegek, akiknek legalább 2 relapszusuk volt az elmúlt 3 évben, és volt 1 relapszusuk az elmúlt 1 évben, és akik EDSSpontszáma ? 5,0 Utánkövetés 1 év Vizsgálati populáció 83% korábban nem kezelt beteg 47% ? 2 relapszus az elmúlt évben 38% legalább 1 Gd+ lézió a kiinduláskor 92% ? 9 T2 lézió a kiinduláskor 16% EDSS ? 4 17% korábban kezelt Kiindulási jellemzők Átlagos életkor (év) 37 A betegség fennállási idejének átlaga/középértéke (év) 3,6/2,0 A relapszusok átlagos száma az elmúlt 3 évben 2,5 Átlagos EDSS-pontszám a kiinduláskor 2,5 RRSM: relapszáló-remittáló sclerosis multiplex EDSS: kiterjesztett rokkantsági állapotskála (expanded disability status scale) Gd+: gadolíniumot halmozó A béta-1a peginterferon kéthetente adva szignifikánsan, 36%-kal csökkentette az éves szintre vetített relapszusrátát a placebohoz viszonyítva (p = 0,0007) egy év után (4. táblázat). Az éves relapszusráta a demográfiai adatok és a kiinduláskor fennálló betegség jellemzői alapján kialakított alcsoportokban is csökkent. A béta-1a peginterferon szintén szignifikánsan csökkentette a következő paramétereket: 39%-kal csökkentette a relapszusok kockázatát (p = 0,0003), 38%-kal csökkentette a rokkantság legalább 12 hétig fennálló progressziójának kockázatát (p = 0,0383) és 54%-kal a legalább 24 hétig fennálló progresszió kockázatát (utólagos [post hoc] elemzés, p = 0,0069), 67%-kal csökkentette az új vagy újonnan megnagyobbodó T2 léziók számát (p < 0,0001), 86%-kal csökkentette a gadolíniumot halmozó léziók számát (p < 0,0001), és 53%-kal csökkentette az új T1 hypointenzív léziók számát (p < 0,0001) a placebohoz viszonyítva. A kezelés hatását már 6 hónap után megfigyelték, a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegeknél 61%-kal csökkent (p < 0,0001) az új vagy újonnan megnagyobbodó T2 léziók száma a placebohoz viszonyítva. A relapszus és MR-vizsgálati végpontok alapján a 125 mikrogrammos béta-1a peginterferon-kezelést kéthetente kapó betegeknél a hatás számszerűsített értéke nagyobb volt, mint a négyhetente adott béta1a peginterferon-kezelés hatása 1 év után. A 2 év után kapott eredmények megerősítették, hogy a hatás fennmaradt a vizsgálat placebokontrollos első éve után is. Egy utólagos (post hoc) elemzés alapján 2 év alatt a kéthetente béta-1a peginterferonkezelést kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentek az értékek a négyhetente béta-1a peginterferon-kezelést kapó betegekhez viszonyítva többek között olyan végpontok esetében, mint az éves relapszusráta (24%, p = 0,0209), a relapszus kockázata (24%, p = 0,0212), a rokkantság progressziójának kockázata 24 hetes igazolással vizsgálva (36%, p = 0,0459) és MR-vizsgálati végpontok (új/megnagyobbodó T2 60%, Gd+ 71% és új T1 hypointenzív léziók 53%; p < 0,0001 minden esetben). Az ATTAIN kiterjesztett vizsgálatban a béta-1a peginterferon hosszú távú hatásossága az SM betegség aktivitásának klinikai és MRI-mutatói alapján a legfeljebb 4 éves időtartamú folyamatos kezelés során fennmaradt. Az összesen 1468 beteg közül 658 beteg folytatta a béta-1a peginterferon-kezelést legalább 4 évig. A vizsgálat eredményei a 4. táblázatban kerülnek bemutatásra. 4. táblázat: Klinikai eredmények és az MR-vizsgálat eredményei Placebo Béta-1a peginterferon 125 mikrogramm, kéthetente Béta-1a peginterferon 125 mikrogramm, négyhetente Klinikai végpontok n 500 512 500 Éves relapszusráta 0,397 0,256 0,288 Arányhányados 95%-os CI p-érték 0,64 0,50-0,83 p = 0,0007 0,72 0,56-0,93 p = 0,0114 Relapszálók aránya 0,291 0,187 0,222 HR 95%-os CI p-érték 0,61 0,47-0,80 p = 0,0003 0,74 0,57-0,95 p = 0,020 12 hetes igazolt progressziót mutatók aránya* 0,105 0,068 0,068 HR 95%-os CI p-érték 0,62 0,40-0,97 p = 0,0383 0,62 0,40-0,97 p = 0,0380 24 hetes igazolt progressziót mutatók aránya* 0,084 0,040 0,058 HR 95%-os CI p-érték 0,46 (0,26-0,81) p = 0,0069 0,67 (0,41-1,10) p = 0,1116 MR-vizsgálati végpontok N 476 457 462 Új vagy újonnan megnövekedett T2 hiperintenzív léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány) 13,3 [6,0] (0-148) 4,1 [1,0] (0-69) 9,2 [3,0] (0-113) Léziók arányának átlaga (95%-os CI) p-érték 0,33 (0,27, 0,40) p ? 0,0001 0,72 (0,60, 0,87) p = 0,0008 Gadolíniumot halmozó léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány) 1,4^ [0,0] (0-39) 0,2 [0,0] (0-13) 0,9 [0,0] (0-41) %-os csökkenés a placebohoz képest p-érték 86 p < 0,0001 36 p = 0,0738 Új T1 hypointenzív léziók számának átlaga [középértéke] (tartomány) 3,8 [1,0] (0-56) 1,8 [0,0] (0-39) 3,1 [1,0] (0-61) %-os csökkenés a placebohoz képest p-érték 53 p < 0,0001 18 0,0815 HR: relatív hazárd CI: konfidencia intervallum * Tartós progresszió, amikor az EDSS-pontszám legalább 1 ponttal emelkedik a kiindulási értékhez viszonyítva ? 1 kiindulási EDSS-pontszám esetén, vagy 1,5 ponttal emelkedik 0 kiindulási EDSSpontszám esetén, és ez 12/24 hétig fennmarad. ^n = 477 Olyan betegek, akiknél az SM kezelése korábban sikertelen volt, nem szerepeltek a vizsgálatban. A magasabb betegségaktivitással rendelkező betegek alcsoportjai az alábbiakban leírt relapszus- és MR-vizsgálati kritériumok alapján kerültek meghatározásra a következő hatásossági eredményekkel: - Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatot megelőző évben ? 1 relapszusuk volt, és akiknek ? 9 T2 léziója vagy ? 1 Gd+ léziója volt (n = 1401), az éves relapszusráta az 1. évben 0,39 volt a placebo, 0,29 a négyhetente adott béta-1a peginterferon és 0,25 a kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon esetén. Ezen alcsoport eredményei konzisztensek voltak a teljes populációra vonatkozó eredményekkel. - Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatot megelőző évben ? 2 relapszusuk volt, és akiknek legalább 1 Gd+ léziója volt (n = 273), az éves relapszusráta az 1. évben 0,47 volt a placebo, 0,35 a négyhetente adott béta-1a peginterferon és 0,33 a kéthetente alkalmazott béta-1a peginterferon esetén. Ezen alcsoport eredményei számszerűen konzisztensek voltak a teljes populációra vonatkozó eredményekkel, de ezek statisztikailag nem szignifikánsak. Im. és sc. bioekvivalencia vizsgálat A sc. és im. injekcióban beadott béta-1a peginterferon egyszeri 125 mikrogrammos dózisainak bioekvivalenciáját egy egészséges önkéntesekkel végzett, nyílt elrendezésű, keresztezett vizsgálatba bevont 136 alanynál értékelték. A farmakodinámiás elemzéshez a béta-interferon-aktivitás egyik markerének, a neopterinnek a szérumkoncentrációját mérték 125 mikrogramm béta-1a peginterferon im. és sc. beadása után. A szérum neopterin-koncentráció és az idő függvényének képe hasonló volt a sc. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon és az im. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon egyszeri dózisok alkalmazása után; a maximális koncentrációt (Ecsúcs) 40,1 órás (sc.), illetve 44,0 órás (im.) medián ETmax időpontokban érték el. A neopterinszint mértani középértéke hasonlóan emelkedett a kiindulási értékről a maximális koncentrációra a két alkalmazási mód esetén; sc. beadás esetében 8,0-ról 22,6 nmol/l-re, im. beadás esetében 8,1-ről 23,2 nmol/l-re emelkedett. A neopterin teljes szisztémás expozíciója (EAUC0-336óra és EAUC0-504óra) is hasonló volt a két alkalmazási mód esetén. Mivel az im. és sc. alkalmazási módok közötti bioekvivalenciát kimutatták, az im. és sc. beadott béta1a peginterferon hatásossági profilja várhatóan hasonló. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Plegridy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A béta-1a peginterferon felezési ideje hosszabb a nem pegilált béta-1a interferonéhoz képest. A béta1a peginterferon plazmakoncentrációja az adag függvényében változott a 63 és 188 mikrogramm közötti tartományban egészséges egyéneknél egy vagy több adag alkalmazásával végzett vizsgálatokban. A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél megfigyelt farmakokinetikai eredmények konzisztensek voltak az egészségeseknél látott eredményekkel. Felszívódás A béta-1a peginterferon subcutan injekció formájában történő alkalmazása után sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a maximális plazmakoncentráció az adag beadása után 1-1,5 nappal alakult ki. A megfigyelt Cmax (átlag ± SE [standard hiba]) 280 ± 79 pg/ml volt kéthetente ismételten alkalmazott 125 mikrogramm adag esetén. A subcutan adott béta-1a peginterferon közel 4-, 9- és 13-szorosára emelte az expozíció mértékét (AUC168 óra), és közel 2-, 3,5- és 5-szörösére emelte a Cmax értékét egyetlen adag 63 (6 MIU), 125 (12 MIU) és 188 (18 MIU) mikrogramm alkalmazása esetén, az intramuscularisan adott 30 (6 MIU) mikrogramm nem pegilált béta-1a interferonhoz viszonyítva. Eloszlás Kéthetente ismételten, subcutan injekció formájában adott 125 mikrogrammos adag alkalmazása után a biohasznosulással nem korrigált eloszlási térfogat (átlag ± SE) 481 ± 105 l volt. Biotranszformáció és elimináció A béta-1a peginterferon esetén feltételezhetően a vizelettel (vesén keresztül) történő clearance a fő kiválasztási útvonal. Egy PEG egység kovalens kötése egy fehérjéhez megváltoztathatja a nem módosított fehérje in vivo tulajdonságait, többek között csökkentheti a vese clearance értéket és csökkentheti a proteolysist, vagyis a fehérje felezési ideje hosszabb lehet. Ennek megfelelően, egészséges önkénteseknél a béta-1a peginterferon felezési ideje (t1/2) körülbelül kétszer hosszabb, mint a nem pegilált béta-1a interferon felezési ideje. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a béta-1a peginterferon t1/2 (átlag ± SE) értéke 78 ± 15 óra volt steady state-ben. A béta-1a peginterferon átlagos steady state clearance értéke 4,1 ± 0,4 l/óra volt. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai tapasztalat 65 évesnél idősebb betegek esetén korlátozott. Egy populációs (legfeljebb 65 éves betegeken végzett) farmakokinetikai elemzés alapján azonban a kor nem befolyásolja a béta1a peginterferon clearance értékét. Vesekárosodás Egészséges alanyok és változó mértékű vesekárosodásban (enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú veseelégtelenség) szenvedő alanyok bevonásával, egyetlen adag alkalmazásával végzett vizsgálatban az AUC (13-62%) és Cmax (42-71%) értéke enyhe emelkedést mutatott enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta 50 és ? 80 ml/perc/1,73 m2 közötti), közepesen súlyos (becsült glomeruláris filtrációs ráta 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (becsült glomeruláris filtrációs ráta < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú alanyokhoz viszonyítva (becsült glomeruláris filtrációs ráta > 80 ml/perc/1,73 m2). A hetente 2-3 haemodialysist igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő alanyok AUC és Cmax értéke hasonló volt a normál vesefunkciójú betegek esetén látott eredményekhez. Minden haemodialysis esetén közel 24%-kal csökkent a béta-1a peginterferon koncentrációja, ami arra utal, hogy a haemodialysis részben eltávolítja a béta-1a peginterferont a szisztémás keringésből. Májkárosodás A béta-1a peginterferon farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-1a peginterferon farmakokinetikájára a nem nincs hatással. Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-1a peginterferon farmakokinetikáját a rassz nem befolyásolja. Im. és sc. bioekvivalencia vizsgálat Az im. alkalmazott 125 mikrogramm béta-1a peginterferon és a sc. alkalmazott 125 mikrogramm béta1a peginterferon egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történő alkalmazását követően a farmakokinetikai profil hasonló volt; a sc. és im. alkalmazás esetében egyaránt 40,0 órával a beadás után érte el a maximális koncentrációt, és a t1/2 érték 97,1 óra (sc.) és 79,1 óra (im.) volt. A Cmax és az AUC? statisztikai elemzése további bizonyítékot szolgáltatott a 125 mikrogramm béta-1a peginterferon im. és sc. alkalmazása közötti bioekvivalenciára. A Cmax mértani középaránya (90%-os konfidenciaintervallum) az im. és a sc. alkalmazás összevetésében 1,08 (0,98-1,20) és 1,09 (1,02-1,16) volt az AUC? esetében. Ezek az értékek a kijelölt 0,80-1,25-os ekvivalenciatartományba esnek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxicitás Rhesus majmoknál a béta-1a peginterferon többszöri, subcutan injekció formájában, a javasolt terápiás dózis legfeljebb 400-szorosának (az expozíció alapján, AUC) alkalmazásakor az első és második heti adag esetén nem jelentkezett egyéb hatás, mint a rhesusmajmok béta-1a interferonra adott, ismert, enyhe farmakológiai válaszai. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokat csupán 5 hétig végeztek, mivel az expozíció 3 hét után jelentősen csökkent, mert a rhesusmajmoknál gyógyszerellenes antitestek alakultak ki a humán béta-1a interferonnal szemben. Ennek következtében e vizsgálatok eredményei alapján nem ítélhető meg a béta-1a peginterferon betegeknél történő krónikus alkalmazásának hosszú távú biztonságossága. Mutagenitás A béta-1a peginterferon nem rendelkezett mutagén hatással egy in vitro bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt), és nem volt clastogen egy in vitro humán lymphocytákkal végzett vizsgálatban. Karcinogenitás A béta-1a peginterferon karcinogenitását nem vizsgálták állatoknál. A béta-1a interferon ismert farmakológiai tulajdonságai és a béta-interferon klinikai tapasztalatai alapján a lehetséges karcinogenitás várhatóan alacsony. Reprodukciós toxicitás A béta-1a peginterferon reprodukciós toxicitását vemhes állatoknál nem vizsgálták. Rhesusmajmoknál fertilitási és fejlődésre vonatkozó vizsgálatokat végeztek nem pegilált béta-1a interferonnal. Nagyon nagy adagok hatására anovulációs és abortuszkiváltó hatást figyeltek meg az állatoknál. A béta-1a peginterferon hímek fertilitására kifejtett lehetséges hatásairól nincs adat. Ivarérett nőstény majmoknál az ismételten adott béta-1a peginterferon adagok befolyásolták a menstruációs ciklus hosszát és a progeszteronszinteket. A menstruációs ciklus hosszára gyakorolt hatások reverzibilisek voltak. Ezeknek a nem klinikai adatoknak a jelentősége embereknél nem ismert. Egyéb béta-interferon vegyületekkel végzett vizsgálatokból származó adatok nem mutattak teratogén hatást. A béta-1a interferon peri- és postnatalis időszakban kifejtett hatásairól korlátozottak az információk. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll (subcutan alkalmazásra) I. típusú üvegből készült, 1 ml-es, 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő brómbutil gumidugattyúval és hőre lágyuló, prolipropilén merev tűvédővel. A fecskendőhöz egy 29 G (0,286 mm) átmérőjű és 12,7 mm hosszú tű van csatlakoztatva. A Plegridy Pen nevű egyszer használatos, eldobható, rugós injekciós tollban egy Plegridy-tartalmú előretöltött fecskendő található. Az injekciós tollban található fecskendő egy 1 ml-es, 0,5 ml oldatot tartalmazó, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő brómbutil gumidugattyúval és hőre lágyuló, prolipropilén merev tűvédővel. A fecskendőhöz egy 29 G (0,286 mm) átmérőjű és 12,7 mm hosszú tű van csatlakoztatva. Kiszerelések A Plegridy kezdőcsomag 1 db 63 mikrogrammos előretöltött fecskendőt (narancssárga címkés fecskendő, 1. adag) és 1 db 94 mikrogrammos előretöltött fecskendőt (kék címkés fecskendő, 2. adag) tartalmaz lezárt műanyag tálcán. A Plegridy Pen kezdőcsomag 1 db 63 mikrogrammos előretöltött injekciós tollat (narancssárga címkés injekciós toll, 1. adag) és 1 db 94 mikrogrammos előretöltött injekciós tollat (kék címkés injekciós toll, 2. adag) tartalmaz műanyag védőtálcán. 2 db vagy 6 db 125 mikrogrammos előretöltött fecskendő (szürke címkés fecskendők) lezárt műanyag tálcán. 2 db 125 mikrogrammos előretöltött injekciós toll (szürke címkés injekciós tollak) műanyag védőtálcán. A gyűjtőcsomagolás 6 db (3 db kétdarabos csomag) 125 mikrogrammos előretöltött injekciós tollat tartalmaz (szürke címkés injekciós tollak). A csomag 3 db belső dobozt tartalmaz. Minden belső doboz 2 db injekciós tollat tartalmaz műanyag védőtálcán. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Előretöltött fecskendő (intramuscularis alkalmazásra) I. típusú üvegből készült, 1 ml-es, 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött Luer-záras fecskendő brómbutil gumidugattyúval és különálló, 23 G (0,573 mm) átmérőjű és 3,18 cm hosszúságú tűvel. Egy darab előretöltött fecskendő 0,5 ml Plegridy oldatot tartalmaz, amelyben 125 mikrogramm béta-1a peginterferon van. 2 db vagy 6 db 125 mikrogrammos előretöltött fecskendő lezárt műanyag tálcán és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Plegridy előretöltött fecskendők (im. és sc. alkalmazásra) és injekciós tollak (sc. alkalmazásra) kizárólag egyszer használatosak. Használat előtt ellenőrizni kell az előírt adagolási formát. A fecskendő nem lehet törött vagy sérült, és az oldatnak tisztának, színtelennek és részecskementesnek kell lennie. A beadás céljára a hűtőszekrényből kivett Plegridy előretöltött fecskendőt vagy injekciós tollat hagyni kell szobahőmérsékletűre (15 °C - 30 °C) melegedni körülbelül 30 percen keresztül. Ne használjon külső hőforrást, például forró vizet a Plegridy előretöltött fecskendő vagy injekciós toll felmelegítéséhez. A Plegridy-kezelés megkezdésekor alkalmazandó dózistitrálás leírását lásd a 4.2 pontban. Előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll (subcutan alkalmazásra) A Plegridy sc. alkalmazásával kezelést kezdő betegeknek a kezdőcsomagot kell használniuk. Előretöltött fecskendő (intramuscularis alkalmazásra) A Plegridy im. alkalmazásával kezelést kezdő betegeknek a Plegridy titrálóeszközöket kell használniuk, amelyeket a fecskendőre kell rögzíteni a dózis csökkentése érdekében. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A szobahőmérsékleten való tárolással kapcsolatos további információkért lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A sc. vagy im. alkalmazásra való Plegridy szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on), fénytől védett helyen legfeljebb 30 napig tárolható. Ha a Plegridy-t összesen 30 napig szobahőmérsékleten tárolják, fel kell használni vagy ki kell dobni. Ha nem biztos, hogy 30 napig vagy hosszabb ideig volt-e a Plegridy szobahőmérsékleten, ki kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/934/001 EU/1/14/934/002 EU/1/14/934/003 EU/1/14/934/004 EU/1/14/934/005 EU/1/14/934/006 EU/1/14/934/007 EU/1/14/934/008 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. március 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nyilvántartásokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) arra utal, hogy a fogantatás előtti, illetve a terhesség első trimesztere alatti béta-interferon expozíció nem növeli a súlyos születési rendellenességek kockázatát. Az expozíció időtartama az első trimeszterben azonban bizonytalan, mert az adatgyűjtésre akkor került sor, amikor a béta-interferon alkalmazása ellenjavallt volt terhesség alatt és a kezelést a terhesség észlelésekor és/vagy igazolásakor feltehetően megszakították. A második és harmadik trimeszter alatti expozícióval kapcsolatos tapasztalat nagyon korlátozott. Állatkísérletekből származó adatok (lásd 5.3 pont) alapján fennállhat a spontán vetélés fokozott kockázata. Béta-interferonnal kezelt terhes nőknél a spontán vetélés kockázata a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem értékelhető megfelelően, azonban az adatok mind ez idáig nem utalnak fokozott kockázatra. Klinikailag indokolt esetekben a béta-1a peginterferon alkalmazása terhesség alatt megfontolható. Szoptatás --A béta-1a interferon/ béta-1a peginterferon anyatejbe történő átjutásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat, valamint a béta-interferon kémiai és fiziológiai tulajdonságai egyaránt arra utalnak, hogy az anyatejbe kiválasztódó béta-1a interferon/ béta-1a peginterferon szintje elhanyagolható. Az anyatejjel táplált csecsemőre/újszülöttre nézve nem várható káros hatás. A béta-1a peginterferon szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység A béta-1a peginterferon humán fertilitására kifejtett hatásairól nincs adat. Nagyon nagy adagok hatására állatoknál anovulációs hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Állatoknál a béta-1a peginterferon hím egyedek fertilitására kifejtett lehetséges hatásairól nincs adat. |