Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A LEMTRADA nem javasolt inaktív betegségben szenvedő, illetve olyan betegek esetén, akik az adott terápia mellett stabil állapotban vannak.

A LEMTRADA-val kezelt betegek számára át kell adni a Betegtájékoztatót, a betegkártyát és a betegeknek szóló útmutatót. A kezelés előtt a betegeket tájékoztatni kell a lehetséges kockázatokról és előnyökről, valamint a kezelés megkezdésétől a második LEMTRADA-kezelési ciklus utolsó infúziója utáni, legalább 48 hónapig tartó, kötelező követés szükségességéről. Amennyiben további kezelési ciklust alkalmaznak, az utolsó infúzió beadásától számított legalább 48 hónapig biztonságossági követést kell folytatni.

Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Autoimmunitás

A kezelés autoantitestek kialakulásához vezethet, és növelheti az esetlegesen súlyos vagy életveszélyes, autoimmun-mediált betegségek kockázatát. A jelentett autoimmun betegségek a következők:
pajzsmirigybetegségek, immunthrombocytopeniás purpura (ITP), nephropathiák (pl. glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes [anti-GBM] betegség), autoimmun hepatitis (AIH), szerzett haemophilia A, thromboticus thrombocytopeniás purpura, sarcoidosis és autoimmun encephalitis. A forgalomba hozatalt követően a LEMTRADA-kezelés után többféle autoimmun kórkép kialakulását figyelték meg a betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél autoimmun tünetek jelentkeznek, egyéb autoimmun mediált kórképek lehetőségét is vizsgálni kell (4.3 pont). A betegekben és a kezelőorvosokban tudatosítani kell a 48 hónapos megfigyelési időszak után kialakuló, késői autoimmun kórképek jelentkezésének lehetőségét.

Szerzett haemophilia A
Szerzett haemophilia A (VIII-as faktor elleni antitestek) eseteket jelentettek a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után is. A betegeknél típusosan spontán subcutan haematomák és kiterjedt véraláfutások jelentkeznek, ugyanakkor haematuria, orrvérzés, emésztőrendszeri vérzések vagy a vérzések egyéb formái is előfordulhatnak. Ilyen tünetek esetén minden betegnél coagulopathiás vizsgálatokat, köztük aPTI-tesztet kell végezni. Az aPTI megnyúlása esetén a beteget hematológushoz kell irányítani. A betegeknek meg kell tanítani a szerzett haemophilia A tüneteit, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal, ha ilyen tüneteket észlelnek.

Autoimmun encephalitis
Autoimmun ecephalitis eseteket jelentettek LEMTRADA-val kezelt betegeknél. Az autoimmun ecephalitis jellemzője a szubakut megjelenés (gyors progresszóval, hónapokon belül) a memóriazavar, a megváltozott tudatállapot vagy a pszichiátriai tünetek, általában újonnan megjelenő fokális neurológiai tünetekkel és görcsrohamokkal együtt. Autoimmun encephalitis gyanúja esetén a betegnél neurológiai képalkotó vizsgálatot (MR), EEG-vizsgálatot, lumbálpunkciót és a megfelelő biomarkerek (pl. neuronális autoantitestek) kimutatására szerológiai vizsgálatot kell végezni a diagnózis megerősítése és az egyéb etiológiák kizárása érdekében.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során TTP-ről számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél, köztük egy halálos kimenetelű esetről is. A TTP sürgős kivizsgálást és azonnali kezelést igénylő, súlyos állapot, és több hónappal az utolsó LEMTRADA-infúzió beadása után is jelentkezhet. A TTP tünetei lehetnek: thrombocytopenia, microangiopathiás haemolyticus anaemia, neurológiai tünetek, láz, vesekárosodás.

Immunmediált thrombocytopeniás purpura (ITP)
Az SM betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban 12 (1%), kezelésben részesülő betegnél figyeltek meg súlyos ITP-eseményeket (ami éves rátában számolva 4,7 esemény/1000 betegévnek felel meg). További 12 súlyos ITP esetet figyeltek meg egy 6,1 éves medián utánkövetés (maximum 12 év) alatt (a kumulatív éves ráta 2,8 esemény/1000 betegév). A havonta előírt vérvizsgálat bevezetése előtt, egy betegnél alakult ki olyan ITP, amely észrevétlen maradt, és a beteg intracerebralis haemorrhagia következtében meghalt. Az esetek 79,5%-ában az ITP az első expozíció után 4 éven belül jelent meg. Egyes esetekben azonban az ITP évekkel később alakult ki. Az ITP tünetei közé tartozhatnak (de nem kizárólagosan) a következők: indokolatlan véraláfutás, petechiák, spontán mucocutan vérzés (pl. epistaxis, haemoptoe), a normálisnál erősebb vagy rendszertelen menstruációs vérzés. A haemoptysis anti-GBM betegségre (lásd alább) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljen az esetleg megjelenő tünetekre, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget.

Minőségi vérképpel kiegészített teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat az ITP-re utaló leletek alapján kell végezni. Ha felmerül az ITP gyanúja, azonnal teljesvérképvizsgálatot kell végezni.

Ha beigazolódik az ITP gyanúja, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő orvosi intézkedéseket, és a beteget haladéktalanul szakorvoshoz kell irányítani. SM-betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt mutatják, hogy ha pontosan követik a havonta előírt vérvizsgálatot, valamint részletesen megismertetik a beteget az ITP okozta panaszokkal és tünetekkel, akkor lehetővé válik az ITP korai felismerése és kezelése, ami a legtöbb esetben azt eredményezte, hogy az ITP reagált az elsővonalbeli kezelésre.

Nephropathiák
SM-betegek klinikai vizsgálataiban egy 6,1 éves median utánkövetés (maximum 12 év) alatt, 6 betegnél (0,4%) figyeltek meg nephropathiákat, beleértve a glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes (anti-GBM) betegséget; ezek általában a LEMTRADA utolsó beadásától számított 39 hónapon belül jelentkeztek. Klinikai vizsgálatok során 2 esetben fordult elő anti-GBM betegség. Mindkét eset súlyos volt, klinikai és laboratóriumi monitorizálással korán észlelték őket, és a kezelés pozitív kimenetelt eredményezett.

A nephropathia klinikai manifesztációi lehetnek többek között: szérum kreatininszintjének emelkedése, haematuria és/vagy proteinuria. Habár a klinikai vizsgálatok során nem észleltek ilyet, haemoptoeként jelentkező alveolaris haemorrhagia is előfordulhat anti-GBM betegséggel. A haemoptoe ITP-re vagy szerzett haemophilia A-ra (lásd fent) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyelje az esetleg megjelenő tüneteket, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget. Ha nem kezelik elég gyorsan, az anti-GBM betegség akár dialízist és/vagy transzplantációt igénylő vesekárosodáshoz is vezethet, és a kezelés elmaradása esetén életveszélyes is lehet.

Meg kell határozni a szérum kreatininszintet a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Mikroszkópos vizeletvizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Ha a szérum kreatininszintje a kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős mértékben megváltozik, illetve ha ismeretlen eredetű haematuriát és/vagy proteinuriát észlelnek, akkor további vizsgálatok szükségesek a nephropathiák irányában, beleértve az erre specializálódott szakorvoshoz való haladéktalan átirányítást is. A nephropathiák korai észlelése és kezelése csökkentheti a káros következmények kockázatát. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a nephropathiákra utaló leletek alapján kell végezni.

Pajzsmirigybetegségek
Pajzsmirigy endokrin betegségeket, köztük autoimmun pajzsmirigybetegségeket figyeltek meg a
LEMTRADA 12 mg-os kezelésben részesülő betegek 36,8%-ánál SM-betegek körében végzett, az első LEMTRADA-expozíciótól számított 6,1 éves medián utánkövetéses (maximum 12 év) klinikai vizsgálat során. A pajzsmiriggyel kapcsolatos események incidenciája mind a LEMTRADA-, mind az interferon béta-1a (IFNB-1a) csoportban magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében már szerepelt pajzsmirigybetegség. A megfigyelt autoimmun pajzsmirigybetegségek között hyperthyreosis és hypothyreosis fordult elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt. A betegek 4,4%-ánál történt súlyos endokrin esemény; a következő betegségek fordultak elő 1-nél több esetben: Basedow-kór (más néven Graves-kór), hyperthyreosis és hypothyreosis, autoimmun thyreoiditis és struma. A pajzsmiriggyel kapcsolatos legtöbb eseményt konzervatív terápiával sikerült kezelni, de néhány beteg esetében műtéti beavatkozásra volt szükség. A forgalomba hozatal utáni adatok alapján, számos olyan betegnél, akiknél biopsziával igazolt AIH jelentkezett, korábban autoimmun pajzsmirigybetegség állt fenn.

Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve 3 havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a pajzsmirigy működési zavarára utaló leletek alapján vagy terheség esetén kell végezni.

A pajzsmirigybetegségek különleges kockázatokkal járnak terhes nők esetében (lásd a 4.6 pontot).

Klinikai vizsgálatokban, a kiinduláskor anti-TPO antitest-pozitív betegek 74%-ánál alakult ki pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény, a kiinduláskor negatív anti-TPO státuszú betegek 38%-ához képest. A kezelés után pajzsmiriggyel kapcsolatos eseményt produkáló betegek túlnyomó többsége (kb. 80%-a) a vizsgálat megkezdésekor anti-TPO antitest-negatív volt. Ebből következően a kezelés előtt anti-TPO antitest-státusztól függetlenül a betegeknél kialakulhat pajzsmiriggyel kapcsolatos mellékhatás, és ezért minden vizsgálatot rendszeresen el kell végezni a fent leírtak szerint.

Cytopeniák
SM-betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során ritkán beszámoltak gyanított autoimmun cytopeniákról, pl. neutropeniáról, haemolyticus anaemiáról és pancytopeniáról. Az esetleges cytopeniák, köztük a neutropenia monitorizálásához a teljesvérkép-vizsgálatok eredményét fel kell használni, amelyek fentebb, az ITP-ről szóló szakaszban olvashatók. Ha beigazolódik valamilyen cytopenia, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő ellenintézkedéseket, és a beteget erre specializálódott szakorvoshoz kell átirányítani.

Autoimmun hepatitis és májkárosodás
Autoimmun hepatitis-esetekről (köztük halálos kimenetelű és májtranszplantációt igénylő esetek) és infekció okozta májkárosodásról számoltak be LEMTRADA-val kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés előtt, majd havonta, az utolsó infuzió után legalább 48 hónapig. A betegeket tájékoztatni kell az autoimmun hepatitis és a májkárosodás kockázatáról és a velük kapcsolatos tünetekről.

Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH)

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során HLH-ról (közte halálos kimenetelű esetekről) számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél. A HLH életet veszélyeztető, nagyfokú szisztémás gyulladásos tünetekkel járó, kóros immunaktivációs szindróma. A HLH-t láz, hepatomegalia és a cytopeniák jellemzik. Korai felismerés és kezelés hiányában halálozási aránya magas. A beszámolók alapján a tünetek a kezelés megkezdése után néhány hónaptól négy évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a HLH tüneteiről és azok előfordulásának idejéről. A kóros immunaktiváció korai megnyilvánulásának tüneteit mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni, és gondolni kell a HLH diagnózisára is

Az infúzióval kapcsolatos reakciók

Klinikai vizsgálatokban infúzióval kapcsolatos reakciónak minősítették azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek a LEMTRADA-infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül jelentkeztek. Ezek többségét az infúzió közbeni citokin-felszabadulás okozhatta. SM-betegek körében végzett, klinikai vizsgálatokban a LEMTRADA-val kezelt betegek többsége enyhe vagy közepes reakciót észlelt a LEMTRADA 12 mg infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül. Az infúzióval kapcsolatos reakciók incidenciája nagyobb volt az első kezelési ciklusban, mint az azt követő ciklusokban. Az összes rendelkezésre álló utánkövetésben, beleértve azokat a betegeket is, akik további kezelési ciklusokat kaptak, a leggyakoribb infúzióval kapcsolatos reakciók közé a következők tartoztak: fejfájás, kiütés, pyrexia, nausea, urticaria, pruritus, insomnia, hidegrázás, kipirulás, kimerültség, dyspnoe, ízérzékelés zavara, mellkasi panasz, generalizált kiütés, tachycardia, bradycardia, dyspepsia, szédülés, fájdalom. A betegek 3%-ánál történt súlyos reakció, közte fejfájás, pyrexia, urticaria, tachycardia, pitvarfibrillatio, nausea, mellkasi panasz és hypotensio esetei. Az anaphylaxia klinikai manifesztációi hasonlónak tűnhetnek az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai manifesztációihoz, de rendszerint súlyosabbak, akár életveszélyesek is lehetnek. Az infúzióval kapcsolatos reakcióktól eltérően anaphylaxiának tulajdonított reakciókat ritkán jelentettek.

Javasolt, hogy a betegek kapjanak premedikációt, mert ezzel enyhíthető az infúzióval kapcsolatos reakciók hatása (lásd 4.2 pont).

Kontrollos klinikai vizsgálatok során a legtöbb beteg legalább egy LEMTRADA-infúzió előtt kapott antihisztamint és/vagy antipiretikumot. Az előzetes kezelés ellenére kialakulhatnak infúzióval kapcsolatos reakciók. A LEMTRADA-infúzió beadása közben és azt követően legalább 2 órán keresztül obszerválni kell, hogy nem alakul-e ki infúzióval kapcsolatos reakció. Szükség esetén az obszerváció (hospitalizáció) idejét meg kell hosszabbítani. Ha súlyos infúzióval kapcsolatos reakciók fordulnak elő, az intravénás infúziót azonnal le kell állítani. Az anaphylaxiás és súlyos reakciók (lásd lent) ellátásához megfelelő eszközöknek rendelkezésre kell állniuk.

Felnőttkori Still-betegség (Adult Onset Still's disease AOSD)
A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során felnőttkori Still-betegséget (Adult Onset Still's Disease/AOSD) jelentettek LEMTRADA-val kezelt betegeknél. Az AOSD egy sürgős kivizsgálást és kezelést igénylő, ritka, gyulladásos kórkép. Az AOSD-ben szenvedő betegeknél a következő jelek és tünetek jelentkezhetnek: láz, arthritis, bőrkiütés és leukocytosis - fertőzés, rosszindulatú daganat és egyéb reumás kórkép fennállása nélkül. Ezen jelek és tünetek egyéb kórokának hiányában meg kell fontolni a LEMTRADA-kezelés felfüggesztését vagy leállítását.

Az LEMTRADA-infúzió beadásával időbeli összefüggést mutató további súlyos reakciók

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során különböző szervrendszereket érintő, ritka, súlyos, esetenként halálos kimenetelű és előre nem látható nemkívánatos eseményekről számoltak be. Az esetek többségében a reakció a LEMTRADA infúzió beadásától számított 1-3 napon belül alakult ki. A reakciók bármelyik dózis beadása után és a 2. kezelési ciklust követően is jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a tünetekről és a tünetek jelentkezésének idejéről. Fel kell hívni a figyelmüket arra is, hogy a tünetek bármelyikének jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz, valamint arra, hogy a tünetek megkésve is jelentkezhetnek.

Vérzéses stroke
Számos beteg 50 év alatti volt, és a kórtörténetében nem szerepelt magas vérnyomás, vérzészavar vagy együttesen alkalmazott antikoaguláns- vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelés. Néhány betegnek, a vérzéses stroke előtt, emelkedett a vérnyomása a kiinduláskor mérthez képest.

Myocardialis ischaemia és myocardialis infarctus
Számos beteg 40 év alatti volt, és nem álltak fenn náluk az ischaemiás szívbetegségre kockázati tényezői. Azt figyelték meg, hogy néhány betegnél átmenetileg kóros vérnyomás- és/vagy szívfrekvencia-értékeket észleltek az infúzió alatt.

Cervico-cephalicus arteria-dissectio
Cervico-cephalicus arteria-dissectio eseteiről, köztük többszörös dissectiókról számoltak be a LEMTRADA infúziót követő első napokban és később, az infúziót követő egy hónapban is.

Pulmonalis alveolaris vérzés
Az időbeli összefüggést mutató, jelentett események nem álltak összefüggésben anti-GBM betegséggel (Goodpasture-szindróma).

Thrombocytopenia
A jelentett thrombocytopenia az infúziót követő első napokban jelentkezett (az ITP-vel ellentétben). Gyakran magától megszűnt és viszonylag enyhe volt, ugyanakkor a súlyosság és a kimenetel számos esetnél nem volt ismert.

Pericarditis
Ritkán pericarditist, pericardialis folyadékgyülemet és egyéb pericardialis eseményeket jelentettek mind akut infúziós reakció részeként, mind pedig később jelentkező reakcióként is.

Pneumonitis
Pneumonitisről számoltak be olyan betegeknél, akik LEMTRADA-infúziót kaptak. A legtöbb eset a LEMTRADA-kezelés utáni első hónap során fordult elő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy jelentsék a pneumonitis tüneteit, amelyek közé tartozhat a légszomj, a köhögés, a sípoló légzés, a mellkasi fájdalom vagy szorító érzés, és a hemoptysis.

Az infúzió beadására vonatkozó utasítások, a LEMTRADA-infúzió alkalmazásával időbeli összefüggést mutató, súlyos reakciók csökkentése érdekében
Az infúzió beadása előtti értékelés: o Végezzen kiindulási EKG-vizsgálatot, és jegyezze fel a kiindulási vitális paramétereket, köztük a szívfrekvenciát és a vérnyomást.
o Végezzen laboratóriumi vizsgálatokat (teljes, minőségi vérkép; szérumtranszamináz-szintek; szérumkreatinin-szint; pajzsmirigyfunkciós vizsgálat és mikroszkópos vizeletvizsgálat).
Az infúzió alatt: o Folyamatosan/rendszeresen (legalább óránként) ellenőrizze a beteg szívfrekvenciáját, vérnyomását és általános klinikai állapotát.
? Állitsa le az infúziót
súlyos, nemkívánatos esemény esetén
ha a betegnél az infúziónak tulajdonítható, súlyos nemkívánatos események kialakulására utaló klinikai tünetek jelentkeznek (myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, vérzéses stroke, cervico-cephalicus arteria-dissectio vagy pulmonalis alveolaris vérzés)
Az infúzió után:
o Az infúziós reakciók miatt a LEMTRADA-infúzió után minimum 2 órás megfigyelés ajánlott. Az infúziónak tulajdonítható, azzal időbeli összefüggést mutató, súlyos nemkívánatos események (myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, vérzéses stroke, cervico-cephalicus arteria-dissectio vagy pulmonalis alveolaris vérzés) jelentkezésére utaló klinikai tünetekkel rendelkező betegeket szorosan monitorozni kell a tünetek teljes megszűnéséig. Szükség esetén az obszerváció (hospitalizáció) idejét meg kell hosszabbítani. A betegekben tudatosítani kell az infúzióval összefüggő reakciók késői jelentkezésének lehetőségét, és utasítani kell őket arra, hogy jelentsék a tüneteket és azonnal vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.
o Meg kell határozni a thrombocytaszámot az első kezelési ciklus során, közvetlenül az infúzió beadása után, majd a 3. és az 5. napon, majd a későbbi ciklusok során közvetlenül az infúzió után és a 3. napon. A klinikailag jelentős thrombocytopenia alakulását addig kell követni, amíg meg nem szűnik. A hematológiai ellátás szükségességét meg kell fontolni.

Fertőzések

SM-betegekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 71%-ánál lépett fel fertőzés, míg a subcutan interferon béta-1a [IFNB-1a] (hetente 3-szor 44 mikrogramm) kezelést kapó betegek 53%-ánál figyeltek meg fertőzést 2 éves időtartamon belül. A fertőzések többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A következő fertőzések voltak azok, amelyek gyakrabban fordultak elő a LEMTRADA-csoportban, mint az IFNB-1a-csoportban: nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, sinusitis, oralis herpes, influenza és bronchitis. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 2,7%-ánál, míg az IFNB-1a-kezelést kapó betegek 1%-ánál figyeltek meg súlyos fertőzést. A LEMTRADA-csoportban a súlyos
fertőzések közé a következők tartoztak: appendicitis, gastroenteritis, pneumonia, herpes zoster és fogfertőzés. A fertőzések általában típusos ideig tartottak, és konzervatív gyógyszeres terápiát követően rendeződtek.

A fertőzések kumulatív éves rátája 0,99 volt, egy, az első LEMTRADA-expozíciótól számított 6,1 éves median (maximum 12 éves) követés alatt, a kontrollos klinikai vizsgálatok 1,27-es rátájához képest.

Klinikai vizsgálatok során az IFNB-1a-kezelést kapó betegekhez képest (0%) a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek körében gyakrabban (0,4%) lépett fel súlyos varicella zoster fertőzés (beleértve a primer varicella fertőzést és a varicella zoster reaktiválódását). A LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 2%-ánál cervicalis human papilloma vírus (HPV) fertőzésről és anogenitalis szemölcsökről is beszámoltak, beleértve a cervix dysplasiát is. Nőbetegek esetében javasolt évente HPV-szűrést végezni.

A LEMTRADA-val történő kezelés kapcsán cytomegalovírus- (CMV) fertőzések, köztük CMV-reaktiváció eseteinek előfordulásáról számoltak be. Az esetek többsége az alemtuzumab adagolását követő 2 hónapban jelentkezett. A terápia megkezdése előtt a helyi irányelvek szerint az immunrendszer szerostátuszának értékelése fontolóra vehető.

A LEMTRADA-kezelés kapcsán Epstein-Barr-vírus- (EBV) fertőzést, köztük reaktivációt és súlyos, esetenként halálos EBV-hepatitis-eseteket jelentettek.

Kontrollos klinikai vizsgálatok során tuberculosisról is beszámoltak LEMTRADA, ill. IFNB-1a kezelésben részesülő betegeknél. A LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 0,3%-ánál figyeltek meg aktív és latens tuberculosist, beleértve a disszeminált tuberculosis néhány esetét is, főként endemiás területeken. A kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn aktív vagy inaktív (latens) tuberculosis fertőzés. A szűrést a helyi irányelvek szerint kell végezni.

LEMTRADA-infúzió után egy hónapon belül jelentkező listeriosis/Listeria meningitis eseteiről számoltak be
LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknél. A fertőzés kockázatának a csökkentése érdekében a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknek a LEMTRADA-infúzió beadása előtt két héttel, az infúzió alatt, valamint az infúzió beadása után legalább egy hónapig kerülniük kell a nyers vagy nem kellően hőkezelt húsok, valamint lágy sajtok és nem pasztőrözött tejtermékek fogyasztását.

SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek esetében gyakrabban (12%) lépett fel superficialis fungális fertőzés, főként oralis és vaginalis candidiasis, mint az IFNB-1a-kezelést kapó betegeknél (3%).

Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani a LEMTRADAkezelés megkezdését. A LEMTRADA-t kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzésre utaló tüneteket jelentsék egy orvosnak.

Minden egyes beteg esetében herpes fertőzés elleni oralis profilaxist kell alkalmazni, mégpedig minden LEMTRADA-kezelési ciklus első napján megkezdve, a kezelési ciklus után még legalább 1 hónapig. Klinikai vizsgálatok során a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt, ill. ezzel egyenértékű profilaxist kaptak.

Az SM kezelése céljából alkalmazott LEMTRADA-t nem adták együtt antineoplasztikus, ill.
immunszuppresszív kezelésekkel, illetve ilyeneket követően. Mint minden más immunmoduláns terápia esetében, a beteg immunrendszerére kifejtett kombinált hatást számításba kell venni a LEMTRADA-kezelés mérlegelésekor. A LEMTRADA ilyen terápiák bármelyikével való egyidejű alkalmazása növelheti az immunszuppresszió kockázatát.

Nem áll rendelkezésre adat arról, hogy a LEMTRADA összefüggésbe hozható-e a hepatitis B-vírus (HBV) vagy a hepatitis C-vírus (HCV) reaktiválódásával, mivel az aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket nem vonták be klinikai vizsgálatokba. A LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a HBV és/vagy HCV fertőzés tekintetében nagy kockázatú betegek szűrését, és óvatosan kell eljárni, ha LEMTRADA-kezelést írnak fel ismerten HBV és/vagy HCV vírushordozó betegek számára, mert ezek a betegek - fennálló állapotuk következtében - a vírus lehetséges reaktiválódása esetén irreverzibilis májkárosodás kockázatának vannak kitéve.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Progresszív multifokális leukoencephalopathia ritka (köztük halálos kimenetelű) eseteit jelentették SM-ben szenvedő betegeknél alemtuzumab-kezelés után. Az alemtuzumabbal kezelt betegeknél monitorozni kell minden PML-re utaló jelet. A különösen fontos kockázati tényezők közé tartozik a korábbi immunszuppresszív, főként olyan egyéb MS-terápia alkalmazásakor, amelynél ismerten fennáll a PML jelentkezésének kockázata.

Az MR-elváltozások a klinikai jelek és tünetek megjelenése előtt jelentkezhetnek. Az alemtuzumab-kezelés megkezdése vagy újraindítása előtt MR-vizsgálatot kell végezni és a felvételen ellenőrizni kell a PML-re utaló jeleket. Szükség esetén további vizsgálatokat, köztük liquorból történő John Cunningham-vírus (JCV) DNS-ének kimutatását és ismételt neurológiai vizsgálatokat kell végezni. A kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg saját maga esetleg nem észlel (pl. kognitív, neurológiai és pszichiátriai tünetek). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelésről tájékoztassák a rokonaikat vagy gondozóikat, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket, melyeket a beteg esetleg nem. A differenciáldiagnosztika során gondolni kell a PML-re minden, alemtuzumab-kezelést kapó olyan betegnél, akinél neurológiai tünetek jelentkeznek és/vagy az MR vizsgálat új agyi laesiót igazolt.

Amennyiben PML-t diagnosztizáltak, az alemtuzumab-kezelést tilos elkezdeni vagy újraindítani.

Akut acalculosus cholecystitis

A LEMTRADA növelheti az akut acalculosus cholecystitis kockázatát. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a LEMTRADA-val kezelt SM-betegek 0,2%-ánál alakult ki akut acalculosus cholecystitis, az IFNB-1a-val kezelt betegek 0%-hoz képest. A forgalomba hozatalt követő alkalmazása során további akut acalculosus cholecystitises esetekről számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél. A tünetek kialakulásának ideje a LEMTRADA infúziót követően 24 óránál kevesebb időtől 2 hónapig terjedt. A legtöbb beteget konzervatív módon, antibiotikumokkal kezelték, és műtéti beavatkozás nélkül gyógyultak, míg másoknál cholecystectomiát végeztek. Az akut acalculosus cholecystitis tünetei közé tartozik a hasi fájdalom, hasi nyomásérzékenység, láz, hányinger és hányás. Az akut acalculosus cholecystitis egy olyan állapot, amely magas morbiditással és mortalitással járhat, ha nem diagnosztizálják korán, és nem kezelik. Akut acalculosus cholecystitis gyanúja esetén a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és kezelni kell.

Malignitás

Mint bármely más immunmoduláns terápia esetében, a LEMTRADA-kezelést is csak körültekintéssel szabad megkezdeni olyan betegnél, akinél malignitás áll fenn, illetve van folyamatban. Jelenleg nem ismert, hogy a LEMTRADA a pajzsmiriggyel kapcsolatos malignitás szempontjából magasabb kockázatot hordoz-e, mivel már önmagában a pajzsmirigy-autoimmunitás a pajzsmirigy-malignitás kockázati tényezője lehet.

Fogamzásgátlás

Egerek esetében a vemhesség alatt és az ellést követően megfigyelték, hogy a LEMTRADA átjut a placentán, és farmakológiai aktivitást mutathat. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LEMTRADA-kezelési ciklus alatt és utána is még legalább 4 hónapig (lásd a 4.6 pontot).

Vakcinák

Javasolt, hogy a beteg a LEMTRADA-kezelés előtt legalább 6 héttel hiánytalanul megkapja a helyi irányelvek szerint szükséges immunizálást. Nem vizsgálták, hogy LEMTRADA-kezelés után a szervezet képes-e bármilyen vakcinára immunválaszt adni.

SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során nem került sor arra, hogy előírásoknak megfelelő módon megvizsgálják a LEMTRADA-kezelési ciklus utáni, élő vírust tartalmazó vakcinával történő immunizálás biztonságosságát, ezért SM-betegeknek nem szabad ilyen oltást adni, ha nemrégiben részesültek LEMTRADA-kezelési ciklusban.

Varicella zoster vírus antitest-tesztelés/vakcináció
Mint minden immunmoduláns gyógyszer, így a LEMTRADA-kezelési ciklus megkezdése előtt is meg kell vizsgálni, hogy azon betegek szervezetében, akiknek a kórtörténetében nem szerepel bárányhimlő, és nincsenek is beoltva varicella zoster vírus (VZV) ellen, jelen vannak-e VZV elleni antitestek.
Antitest-negatív betegek esetében a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a VZV-vakcinációt. A VZV-vakcináció teljes hatásának kifejlődése érdekében a LEMTRADA-kezelést a vakcináció után 6 héttel el kell halasztani.

A betegek monitorizálására szolgáló javasolt laboratóriumi vizsgálatok

Bizonyos autoimmun betegségek jeleinek korai észlelése érdekében az utolsó LEMTRADA-kezelési ciklus után legalább 48 hónapig rendszeres időközönként általános betegvizsgálatot és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni:
Teljes vérkép minőségi vérképpel, szérumtranszaminázok, és
szérumkreatininszintek (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)
Mikroszkópos vizeletvizsgálat (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)
Pajzsmirigyfunkció-vizsgálat, pl. pajzsmirigy-stimuláló hormonszint (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve 3 havonta)

Információk, amelyek a LEMTRADA forgalomba hozatala előtt születtek az alemtuzumab használatáról, a cég által szponzorált vizsgálatok körén kívül

A LEMTRADA törzskönyvezése előtt a következő mellékhatásokat azonosították, miközben az alemtuzumabot B-sejtes krónikus lymphocytás leukaemia (B-CLL), valamint egyéb betegségek kezelésére alkalmazták. Ezen alkalmazások általában magasabb és gyakoribb dózist (pl. 30 mg) tartalmaztak, mint ami az SM kezelésére javasolt dózis. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, nem mindig lehet megbízható becslést adni a gyakoriságukra vonatkozóan, illetve oksági viszonyt feltárni az alemtuzumab-expozícióval.

Autoimmun betegség
Alemtuzumabbal kezelt betegek esetében jelentett autoimmun események közé tartoztak a következők: neutropenia, haemolyticus anaemia (melyek között volt egy fatális kimenetel), szerzett haemophilia, anti-GBM betegség, valamint pajzsmirigybetegség. A következő súlyos, néhány esetben fatális autoimmun megbetegedéseket jelentették alemtuzumabbal kezelt, SM-ben nem szenvedő betegek esetében: autoimmun haemolyticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia, aplasticus anaemia, Guillain-Barré szindróma, valamint krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél pozitív Coombs-tesztről érkezett jelentés. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél fatális kimenetelű, transzfúzióval összefüggő graft versus host betegségről számoltak be.

Az infúzióval kapcsolatos reakciók
SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális infúzióval kapcsolatos reakciókat figyeltek meg, köztük a következőket: bronchospasmus, hypoxia, syncope, pulmonalis infiltrációk, akut respiratorikus distress szindróma, légzésleállás, myocardialis infarctus, arrhythmiák, akut szívelégtelenség, szívmegállás. Súlyos anaphylaxiáról és egyéb túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás shockról és angioödémáról is beszámoltak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális kimenetelű virális, bakteriális, protozoon és fungális fertőzésekről számoltak be, melyek között latens fertőzések reaktiválódása is szerepelt.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
SM-ben nem szenvedő betegek esetében súlyos vérzési reakciókról számoltak be.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenségről, cardiomyopathiáról és csökkent ejekciós frakcióról számoltak be alemtuzumabbal kezelt olyan, SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket korábban potenciálisan cardiotoxikus szerekkel kezeltek.

Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferatív betegség
A cég által szponzorált vizsgálatokon kívül Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferativ betegséget figyeltek meg.

A LEMTRADA nátriumot és káliumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag "káliummentes".
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A LEMTRADA kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A LEMTRADA-kezelés alatt vagy az azt követő 24 órában a legtöbb betegnél infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók némelyike (pl. a szédülés) átmenetileg hatással lehet arra, hogy a beteg képes-e gépjárművet vezetni, ill. gépet kezelni, ezért ezek elmúltáig óvatosság indokolt.

4.9 Túladagolás

Kontrollos klinikai vizsgálatok során két SM-beteg véletlenül 60 mg LEMTRADA-t kapott (vagyis a kezdő kezelési ciklus teljes adagját) egyetlen infúzióban, és súlyos reakciókat észleltek (fejfájás, kiütés, továbbá hypotensio vagy sinus tachycardia). A klinikai vizsgálatokban teszteltnél magasabb LEMTRADA-dózisok növelhetik az infúzióval kapcsolatos mellékhatások intenzitását és/vagy időtartamát, valamint a gyógyszer immunhatásait.

Az alemtuzumab-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén le kell állítani a gyógyszert, és szupportív kezelést kell alkalmazni.