Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonisták és rokon anyagok. Aromatáz inhibitorok.
ATC kód: L02BG04.

Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén mediálta növekedési inger kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a daganatszövet növekedése az ösztrogének jelenlététől függ és hormonális kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nők esetében az ösztrogének elsősorban az aromatáz enzim működéséből származnak, amely a mellékvese által termelt androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézisének gátlását a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben ezért az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhetjük el.

A letrozol egy nem-szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzim gátlását az aromatáz citokróm P450 hem részéhez kompetitív módon kötődve éri el, ezáltal eredményezve az ösztrogén bioszintézisének csökkenését az összes szövetben, ahol jelen van.

Egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg egyszeri adag letrozol a szérum ösztron-és ösztradiolszintet a kiindulási értékhez képest 75-78%-kal, illetve 78%-kal csökkenti. A maximális szuppresszió 48-78 órán belül érhető el.
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek esetén a napi 0,1-5 mg adagok minden kezelt beteg esetében 75-95%-kal csökkentik az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazma koncentrációját a kiindulási értékhez képest. 0,5 mg-os és ennél magasabb dózisok esetén az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben a próbákkal észlelhető értékhatár alatt maradtak, jelezve, hogy ezekkel a dózisokkal magasabb ösztrogén szuppresszió érhető el. Az összes ilyen betegben az ösztrogén szupresszió a kezelés alatt végig fennmaradt.

A letrozol magas specificitással gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroid termelésének károsodását nem észlelték. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a kortizol, aldoszteron, 11-deoxikortizol, 17-hidroxiprogesztron és az ACTH plazma koncentrációjában vagy a plazma renin aktivitásban napi 0,1-5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek esetében. A kezelés 6. és 12. hetében végzett ACTH stimulációs teszt 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg ; 1,0 mg; 2,5 mg és 5 mg-os napi dózisok mellett nem mutatta az aldoszteron- és kortizoltermelés csökkenését. Ezért nem szükséges a glükokortikoidok és mineralokortikoidok pótlása.

Nem figyeltek meg változásokat az egészséges, posztmenopauzában lévő nőkben egyszeri 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg-os letrozol dózisok után az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazma koncentrációiban, valamint posztmenopauzában lévő betegekben az androszténdion plazma koncentrációiban napi 0,1-5 mg dózisú kezelés során, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén-bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felhalmozódásához. A letrozol nem befolyásolja a betegekben az LH és FSH szinteket, és nem befolyásolja a TSH, T4 és T3 felvétellel meghatározott pajzsmirigyfunkciót sem.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat
BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos nőt randomizáltak az alábbi opciók valamelyikébe:

A. tamoxifen 5 évig
B. letrozol 5 évig
C. tamoxifen 2 évig, majd letrozol 3 évig
D. letrozol 2 évig, majd tamoxifen 3 évig

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlődaganat és az emlődaganat recidíváig eltelt idő voltak.

Hatásossági eredmények 26 hónapos medián követési időtartam mellett
A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett.

Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% a tamoxifen esetén.

4. táblázat: Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

Elsődleges fő analízis

Medián követési idő: 26 hónap
Medián követési idő: 60 hónap

Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
HR1
(95%-os CI)
P
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
HR1
(95%-os CI)
P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2)
351
428
0,81
(0,70; 0,93) 0,003
585
664
0,86
(0,77; 0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos)
A halálesetek száma
166
192
0,86
(0,70; 1,06)
330
374
0,87
(0,75; 1,01)
HR = releatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

Hatásossági eredmények 73 hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a letrozol monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat: Monoterápiás karok analízise: Betegségmentes és teljes túlélés 73 hónapos median követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

Letrozol Phare
Tamoxifen
N=2459
Relatív hazárd1
(95% CI)
P érték
Betegségmentes túlélési események (elsődleges)2
509
565
0,88 (0,78; 0,99)
0,03
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)
257
298
0,85 (0,72; 1,00)
0,045
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozások
303
343
0,87 (0,75; 1,02)
0,08
A DFS cenzúrázott analízise3
509
543
0,85 (0,75; 0,96)

Az OS cenzúrázott analízise3
303
338
0,82 (0,70; 0,96)

1 Logrank-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1-98 második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápiára nézve nem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy a DDFS értékekben.

6. táblázat: A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízisei a letrozol, mint elsődleges endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

N
Az események száma1
Relatív hazárd2
(97,5 %-os konfidencia intervallum)
Cox modell P érték
letrozoltamoxifen
1460
160
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
letrozol
1463
178

1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva

A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy DDFS értékekben (7. táblázat).

7. táblázat: A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)

Letrozoltamoxifen
Letrozol
Betegek száma
1540
1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)
236
248
Relatív hazárd1 (99%-os CI)
0,96 (0,76; 1,21)

Letrozoltamoxifen
Letrozol
Betegek száma
1540
1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)
236
269
Relatív hazárd1 (99%-os CI)
0,87 (0,69; 1,09)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva
2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 624 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.

D2407 vizsgálat
A D2407 egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol-kezelés követett.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD-je (L2-L4) 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T-score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.

A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között - 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.

A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multricentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17), melyet több mint 5100, olyan posztmenopauzában lévő, receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után (4,5-6 év), véletlenszerű besorolás alapján 5 évig letrozolt vagy placebót kaptak.

A DFS (disease-free survival - betegségmentes túlélés) volt az elsődleges végpont, amit a randomizáció és a loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi elemzés, amelyet kb. 28 hónapos medián nyomonkövetés (a betegek 25%-ánál az utánkövetés legalább 38 hónap volt) után végeztek azt mutatta, hogy a letrozol 42%-kal csökkenti az emlődaganat kiújulásának kockázatát a placebóhoz képest (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45; P = 0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).

Ennek következtében az első időközi elemzés után a vizsgálat nem volt már vak, hanem nyílt elrendezésben folytatódott tovább és engedélyezték, hogy a placebo-karon lévő betegek átváltsanak a legfeljebb 5 éves letrozol kezelésre. Az erre alkalmas betegek (akik a vizsgálat nyílttá válása idején betegségmentes állapotban voltak) több mint 60%-a döntött úgy, hogy átvált letrozolra. A végső elemzésbe 1551 olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra váltottak át az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12-106 hónap). A letrozol kezelés medián időtartama az átállást követően 40 hónap volt.
A 62 hónapos medián nyomonkövetésnél végzett végső elemzés megerősítette az emlődaganat kiújulási kockázatának csökkenését letrozol kezelés mellett.

8. táblázat: Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)

Medián követési idő 28 hónap
Medián követési idő 62 hónap1

Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR
(95%-os CI)2
P-érték
Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR
(95%-os CI)2
P-érték
Betegségmentes túlélés3

Események
92 (3,6%)
155 (6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209 (8,1%)
286 (11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)

4 éves DFS ráta
94,4%
89,8%

94,4%
91,4%

Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események
122 (4,7%)
193 (7,5%)
0,62
(0,49; 0,78)
344 (13,3%)
402 (15,5%)
0,89
(0,77; 1,03)
5 éves DFS ráta
90,5%
80,8%

88,8%
86,7%

Távoli metasztázisok

Események
57 (2,2%)
93 (3,6%)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70; 1,10)
Teljes túlélés

Halálesetek
51 (2,0%)
62 (2,4%)
0,82
(0,56; 1,19)
236 (9,1%)
232 (9,0%)
1,13
(0,95; 1,36)
Halálesetek4
- -
- -
- -
2365 (9,1%)
1706 (6,6%)
0,78
(0,64; 0,96)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át - azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.
2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.
3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat.
4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.
5 Medián követési idő 62 hónap.
6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).

Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.

Az aktualizált életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála tüneteit vizsgálva, a placebo-karhoz képest a letrozol-karon lévő nők közül jelentősen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak - hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt statisztikailag jelentős különbséget képezve a placebo javára.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős vak vizsgálatban (P024) 337 posztmenopauzában lévő emlődaganatos beteget vontak be, akiket véletlenszerűen vagy 4 hónapos 2,5 mg letrozol kezelésbe, vagy 4 hónapos tamoxifen kezelésbe soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A klinikai értékelés alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P < 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P = 0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs tamoxifen 16%, P < 0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P = 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt a klinikai értékelés során a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatot végeztek 2,5 mg letrozol és 20 mg tamoxifen-kezelés összehasonlítására, melyet posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlődaganatának első vonalbeli kezeléseként alkalmaztak. 907 nő esetében a letrozol előnyösebb volt a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont) és a teljes objektív tumorválasz, valamint a kezelés eredménytelenségéig (recidíva) eltelt idő és a klinikai haszon tekintetében is.

Ezeket az eredményeket az 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat Eredmények 32 hónap medián utánkövetési idővel
Változó
Statisztika
Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Progresszióig eltelt idő
Medián
9,4 hónap
6,0 hónap

(95%-os CI a medián esetében)
(8,9; 11,6 hónap)
(5,4; 6,3 hónap)

Relatív hazárd (HR)

0,72

(95%-os CI a HR esetében)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001
Objektív válasz arány (ORR)
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)

(95%-os CI az arány esetében)
(28; 36%)
(17; 25%)

Esélyhányados

1,78

(95%-os CI az esélyhányados esetében)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, a tumorválasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt letrozol mellett függetlenül attól, hogy a betegek kaptak-e adjuváns antiösztrogén kezelést vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében tekintet nélkül a betegség domináns lokalizációjára. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3 hónap letrozol és 4,6 hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.

A vizsgálat elrendezése lehetővé tette a betegek számára, hogy progresszió esetén váltsanak a másik kezelésre vagy kilépjenek a vizsgálatból. A betegek körülbelül 50%-a váltott az ellentétes kezelési karra és a váltások gyakorlatilag a 36. hónapra befejeződtek. A váltásig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre) és 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganat első vonalbeli kezelésében a Letrozol Phare medián 34 hónapos teljes túlélést eredményezett, összehasonlítva a tamoxifen mellett észlelt 30 hónappal (logrank teszt P = 0,53, nem szignifikáns). A letrozol kezelés előnyének elmaradása a teljes túlélés tekintetében a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlődaganatban szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p = 0,07). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, P = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (P = 0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (P = 0,06). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (P = 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,003) és a túlélés (P = 0,002) tekintetében.

Férfi emlődaganat
A letrozol emlődaganatos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A letrozol gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biohasznosulás 99,9%). A táplálék kis mértékben csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1 óra éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 2 órával; átlag Cmax: 129ą20,3 nmol/l éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 98,7ą18,6 nmol/l értékkel), de a felszívódás mértéke (AUC) nem változik. A felszívódási sebességre gyakorolt minimális hatás klinikailag nem jelentős, ezért a letrozol étkezéstől függetlenül bevehető.

Eloszlás
A letrozol 60%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvértestekben a plazma koncentráció 80%-a. 2,5 mg 14C-nel jelzett letrozol beadása után a plazmában mért radioaktivitás körülbelül 82%-a változatlan vegyület volt. A metabolitok szisztémás megjelenése tehát alacsony. A letrozol gyorsan és széles körben oszlik el a szövetekben. Látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi (steady state) állapotban körülbelül 1,87ą0,47 l/kg.

Biotranszformáció
A letrozol fő eliminációs útja egy farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm = 2,1 l/h), de ez a máj vérátáramlásához képest (kb. 90 l/h) viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei képesek átalakítani a letrozolt a fenti metabolittá. Minor, nem azonosított metabolitok képződésének és közvetlenül a vese, illetve széklet útján történő kiválasztásának csak csekély szerepe van a letrozol teljes eliminációjában. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkéntesekben 2,5 mg 14C-nel jelzett letrozol beadását követő két héten belül, a radioaktivitás 88,2ą7,6%-a vizeletből és 3,8ą0,9%-a a székletből visszanyerhető volt. A 216 óra alatt a vizeletből visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7ą7,8%) a karbinol metabolit glükuronidjának, körülbelül 9%-a két nem azonosított metabolitnak, míg 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 2 nap. Napi 2,5 mg adása után az egyensúlyi (steady state) szinteket 2-6 hét alatt éri el. Az egyensúlyi állapot plazma koncentrációi körülbelül hétszer magasabbak az egyszeri 2,5 mg-os dózis után mért koncentrációknál, míg 1,5-2-szer magasabbak az egyszeri dózis után mért koncentrációk alapján feltételezett steady-state értékeknél, ami azt jelzi, hogy napi 2,5 mg adagolása mellett a letrozol farmakokinetikai tulajdonságai enyhén eltérnek a lineáristól. Mivel az egyensúlyi szintek idővel állandósulnak, ebből arra következtethetünk, hogy a letrozol felhalmozódás nem folyamatos.

Különleges betegcsoportok

Időskorúak
Az életkor nem befolyásolta a letrozol farmakokinetikáját.

Vesekárosodás
Egy 19, eltérő vesefunkcióval rendelkező (24 órás kreatinin clearance 9-116 ml/min) önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg-os dózis beadása után a letrozol farmakokinetikája nem változott.

Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, melyet különböző májfunkciójú alanyokkal végeztek, a mérsékelten beszűkült májfunkciójú önkéntesek (Child-Pugh B pontszám) átlagos AUC értékei 37%-kal magasabbak voltak, mint egészségesekben, de ezek még a károsodott májfunkció nélküli alanyok értéktartományán belül estek. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n = 8). A 8 egészséges kontroll adataival összehasonlítva az AUC és a tl/2 95, illetve 187%-kal nőtt. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a letrozol csak óvatosan és a várható kockázat/haszon arány egyéni mérlegelését követően adható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A standard állatfajokon végzett különböző preklinikai biztonságossági vizsgálatok nem bizonyítottak szisztémás vagy célszervi toxicitást.

A 2000 mg/kg-ig emelkedő dózisnak kitett rágcsálókban a letrozol alacsony fokú akut toxicitást mutatott. Kutyákban a letrozol mérsékelt toxicitás jeleit mutatta 100 mg/kg dózis mellett.

Legfeljebb 12 hónapon át végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során, patkányokban és kutyákban a megfigyelt legfontosabb eltérések a vegyület gyógyszertani hatásainak tulajdoníthatóak. A mellékhatás-mentes szint (no-advers-effect-level, NOAEL) mindkét fajban 0,3 mg/kg volt.

A letrozol mutagén potenciálját vizsgáló, mind in vitro, mind in vivo végzett kutatások során semmilyen genotoxikus hatást nem fedeztek fel.

Egy 104 hetes, patkány karcinogenitást vizsgáló tanulmányban nem észleltek kezeléssel kapcsolatos daganatokat a hím patkányokban. Nőstény patkányokban a jó- és rosszindulatú emlődaganatok gyakoriságának csökkenését találták a letrozol összes dózisa mellett.

A letrozol a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxicus és foetotoxicus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogén bioszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).
A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.