Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Cilozek 100 mg tabletta Fehér vagy majdnem fehér, kerek, lapos felületű, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "100" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAdamed Pharma S. A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg cilosztazol tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kukoricakeményítő, Mikrokristályos cellulóz Karmellóz-kalcium, Hipromellóz, Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cilozek a maximális járóképesség, ill. a fájdalommentes járástávolság növelésére szolgál azoknál a claudicatio intermittensben szenvedő betegeknél, akiknél nyugalomban nem jelentkezik fájdalom, illetve nincs igazolt perifériás szöveti necrosis (Fontaine II-es stádiumú perifériás artériás betegség). A Cilozek második vonalbeli kezelésként alkalmazható olyan betegeknél, akiknél az életmódváltás (így a dohányzás abbahagyása, ill. a /felügyelt/ testedzési programok), valamint más megfelelő beavatkozások nem javították kielégítő mértékben a claudicatio intermittens tüneteit. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A cilosztazol javasolt adagja naponta kétszer 100 mg, amit 30 perccel a reggeli, ill. az esti étkezés előtt kell bevenni. Étellel való egyidejű bevétele igazoltan megnövelte a cilosztazol maximális plazmakoncentrációját (Cmax), ami a mellékhatások gyakoribb előfordulásával járhat. A cilosztazol-kezelést a claudicatio intermittens ellátásában jártas orvosok kezdhetik el (lásd a 4.4 pontot is). Az alkalmazás módja Az orvosnak 3 hónapos kezelés után felül kell vizsgálnia a beteg állapotát, és meg kell fontolnia a cilosztazol leállítását, ha a tapasztalt hatás nem megfelelő, vagy a tünetek nem javulnak. A cardiovascularis események kockázatának csökkentése érdekében a cilosztazol-kezelésben részesülő betegeknek folytatniuk kell életmódjuk megváltoztatását (dohányzásról való leszokás és testmozgás) valamint a gyógyszeres kezeléseket (pl. lipidszint-csökkentő- és thrombocyta-aggregációt gátló terápia). A cilosztazol nem helyettesíti ezeket a kezeléseket. A dózis naponta kétszer 50 mg-ra csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik erős CYP3A4-gátlókat, pl. makrolidokat, azol-típusú gombaellenes szereket, proteáz-gátlókat vagy a CYP2C19 enzimet jelentősen gátló gyógyszereket, például omeprazolt szednek (lásd 4.4. és 4.5 pont). Idősek Idős betegekre vonatkozóan nincsenek különleges adagolási előírások. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Vesekárosodás Nincs szükség az adagolás módosítására, ha a kreatinin-clearance > 25 ml/perc. A cilosztazol ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e ? 25 ml/perc. Májkárosodás Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolást. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Mivel a cilosztazolt a májenzimek nagymértékben metabolizálják, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára a cilosztazol ellenjavallt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Súlyos vesekárosodás: kreatinin-clearance ? 25 ml/perc * Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás * Pangásos szívelégtelenség * Terhesség * A beteg ismert vérzési hajlama [pl. aktív pepticus fekély, nemrégiben (hat hónapon belül) lezajlott vérzéses stroke, proliferatív diabeteses retinopathia, nem megfelelően kontrollált hypertonia] * Kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy multifocalis kamrai ectopiák a beteg anamnézisében, függetlenül attól, hogy ezeket megfelelően kezelik-e vagy sem; a QTc szakasz megnyúlása * Súlyos tachyarrhythmia a beteg anamnézisében * Egyidejűleg kettő vagy több thrombocytaaggregáció-gátlóval vagy véralvadásgátlóval (pl. acetilszalicilsav, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatrán, rivaroxabán vagy apixabán) történő kezelés * Instabil angina pectoris az elmúlt 6 hónapban, myocardialis infarctus az anamnézisben, illetve 6 hónapon belül elvégzett szívkoszorúér műtét. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A cilosztazol-kezelés megfelelőségét az egyéb kezelési lehetőségekkel, pl. a revascularizatióval együtt kell alaposan mérlegelni. Hatásmechanizmusából adódóan a cilosztazol tachycardiát, palpitatiót, tachyarrhythmiát és/vagy hypotoniát válthat ki. A cilosztazollal összefüggő pulzusszám-növekedés körülbelül 5-7 ütés percenként, ami a kockázatnak kitett betegeknél angina pectorist válthat ki. Azokat a betegeket, akiknél a megnövekedett szívfrekvencia miatt fokozott a súlyos cardialis mellékhatások kockázata (pl. stabil coronaria-betegségben szenvedők) szorosan monitorozni kell a cilosztazol-kezelés alatt. A cilosztazol alkalmazása ellenjavallt instabil angina pectorisban, továbbá azoknál a betegeknél, akik az elmúlt 6 hónapban myocardialis infarctuson/coronaria műtéten estek át, vagy anamnézisükben súlyos tachyarrhythmia szerepel (lásd 4.3 pont). Kellő körültekintés szükséges, ha a cilosztazolt olyan betegeknek rendelik, akiknél pitvari vagy kamrai ectopia, valamint pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés fordul elő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a terápia ideje alatt jelezzenek minden vérzéses epizódot, vagy könnyen kialakuló véraláfutást. Retinavérzés esetén a cilosztazol alkalmazását le kell állítani. A vérzés kockázatával kapcsolatos további információkat lásd a 4.3 és a 4.5 pontban. A cilosztazol thrombocytaaggregációt gátló hatása miatt műtét (így kisebb invazív beavatkozások pl. foghúzás) esetén is fokozódhat a vérzés kockázata. Ha a beteget elektív sebészeti beavatkozásra jegyzik elő és ehhez nem szükséges thrombocytaaggregáció-gátlás, akkor a cilosztazol alkalmazását 5 nappal a műtét előtt le kell állítani. Ritka, illetve nagyon ritka esetekben beszámoltak hematológiai rendellenességekről, így thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis, pancytopenia és aplasticus anaemia előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A betegek többségénél az állapot normalizálódott a cilosztazol leállítása után. Egyes esetekben azonban a pancytopenia és az aplasticus anaemia fatális kimenetelű volt. A vérzéses epizódok és a könnyen kialakuló véraláfutások jelentése mellett a betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy azonnal számoljanak be minden olyan jelről (pl. láz és torokfájás), ami a vér dyscrasia korai kialakulására utalhat. Fertőzés gyanúja vagy vér dyscrasia egyéb klinikai jele esetén teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A cilosztazol alkalmazását azonnal le kell állítani, ha a hematológiai rendellenességeket klinikai vagy laboratóriumi eredmények igazolják. A cilosztazol plazmaszintjének megemelkedését mutatták ki azoknál a betegeknél, akik erős CYP3A4- vagy CYP2C19-inhibitorokat kapnak. Ilyen esetekben a naponta kétszer 50 mg cilosztazol dózis javasolt (lásd 4.5 pont). Óvatosság szükséges cilosztazol és bármilyen egyéb, potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szer egyidejű alkalmazásakor, mert ilyenkor fennáll a reflex tachycardiával együtt jelentkező, additív vérnyomáscsökkentő hatás lehetősége. Lásd még 4.8 pont. Körültekintően kell eljárni a cilosztazol és egyéb thrombocytaaggregáció-gátlók egyidejű alkalmazásakor. Lásd 4.3 és 4.5 pont. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A cilosztazol szédülést okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor legyenek óvatosak. 4.9 Túladagolás Embernél az akut túladagolással kapcsolatos információk korlátozottak. A várható jelek és tünetek a súlyos fejfájás, hasmenés, tachycardia és esetleg szívritmuszavarok lehetnek. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani és szupportív kezelésben kell részesíteni. Szükség szerint hánytatással vagy gyomormosással ki kell üríteni a gyomrot. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Thrombocytaaggregáció-gátlók A cilosztazol egy thrombocytaaggregáció-gátló hatással rendelkező PDE-III-inhibitor. Egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban az 5 napon át, naponta kétszer adott 150 mg cilosztazol nem nyújtotta meg a vérzési időt. Acetilszalicilsav Az acetilszalicilsav és cilosztazol rövid távú (? 4 nap) egyidejű alkalmazása az ADP által kiváltott ex vivo thrombocytaaggregáció-gátlás 23-25%-os növekedését okozta az önmagában alkalmazott ASA-hoz képest. A cilosztazolt és acetilszalicilsavat szedő betegeknél nem volt megfigyelhető a vérzéses mellékhatások gyakoriságának növekedésére utaló tendencia, a placebót és ekvivalens dózisú acetilszalicilsavat szedő betegekhez képest. Klopidogrel és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek Cilosztazol és klopidogrel egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a thrombocytaszámot, a protrombinidőt (PI), illetve az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI). A vizsgálatban résztvevő valamennyi egészséges alany vérzési ideje megnőtt az önmagában alkalmazott klopidogrel hatására, és az egyidejűleg alkalmazott cilosztazol nem gyakorolt jelentős additív hatást a vérzési időre. Óvatosság szükséges, ha a cilosztazolt egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. Megfontolandó a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozása. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azon betegeknél, akik kettő vagy több más thrombocytaaggregáció-gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). A CASTLE vizsgálatban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg haemorrhagiát, amikor klopidogrelt, acetilszalicilsavat és cilosztazolt alkalmaztak együtt. Orális antikoagulánsok, pl. warfarin Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg warfarin metabolizmust gátló, illetve a véralvadási paramétereket (PI, aPTI, vérzési idő) befolyásoló hatást. Mindazonáltal óvatosság javasolt a cilosztazol és bármely véralvadásgátló együttes alkalmazásakor. Megfontolandó a vérzési idő rendszeres időközönkénti monitorozása. A cilosztazol-kezelés ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik két vagy több más thrombocytaaggregáció-gátló/véralvadásgátló készítményt kapnak (lásd 4.3 pont). Citokróm P-450 (CYP) enzimgátlók A cilosztazolt nagymértékben metabolizálják a CYP enzimek, különösen a CYP3A4 és a CYP2C19, illetve kisebb mértékben a CYP1A2. Úgy tűnik, hogy a cilosztazolnál 4-7-szer erősebb thrombocytaaggregáció-gátló hatású dehidro-metabolitot elsősorban a CYP3A4 izoenzim állítja elő. A 4'-transz-hidroxi-metabolit, amelynek hatásossága ötöde a cilosztazolénak, úgy tűnik, elsősorban a CYP2C19 izoenzim útján keletkezik. Ezért a CYP3A4 izoenzimet gátló gyógyszerek (pl. bizonyos makrolidek, azol-típusú gombaellenes szerek, proteáz-gátlók) és a CYP2C19 izoenzimet gátló gyógyszerek (mint a protonpumpa-gátlók) fokozzák a teljes farmakológiai aktivitást, és felerősíthetik a cilosztazol mellékhatásait. Így azon betegek számára, akik egyidejűleg erős CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlókat kapnak, naponta kétszer 50 mg cilosztazol dózis javasolt (lásd 4.2 pont). Cilosztazol és eritromicin (CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 72%-os növekedését eredményezte, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 6%-os növekedése, és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 119%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol összesített farmakológiai hatása 34%-kal nő, amikor eritromicinnel együtt alkalmazzák. Ezen adatokból következően eritromicin és hasonló hatóanyagok (pl. klaritromicin) jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50 mg. Ketokonazol (CYP3A4-gátló) és cilosztazol egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 117%-os növekedését eredményezte, amelyhez a dehidro-metabolit AUC értékének 15%-os csökkenése és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 87%-os növekedése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 35%-kal nő, amikor ketokonazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatok alapján ketokonazol és hasonló hatóanyagok (pl. itrakonazol) jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50 mg. Cilosztazol és diltiazem (gyenge CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazása a cilosztazol AUC értékének 44%-os emelkedését eredményezte, ami a dehidro-metabolit AUC értékének 4%-os, illetve a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 43%-os növekedésével társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 19%-kal nő, amikor diltiazemmel együtt alkalmazzák. Ezen adatok alapján nincs szükség dózismódosításra. Egyszeri 100 mg adag cilosztazol és 240 ml grépfrútlé (az intestinalis CYP3A4-inhibitora) egyidejű bevétele, illetve fogyasztása nem gyakorolt észlelhető hatást a cilosztazol farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges. A cilosztazol nagyobb mennyiségű grépfrútlé elfogyasztása esetén is klinikailag releváns hatással rendelkezik. Cilosztazol alkalmazása omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) 22%-kal növelte meg a cilosztazol AUC értékét, amihez a dehidro-metabolit AUC értékének 68%-os növekedése és a 4'-transz-hidroxi-metabolit AUC értékének 36%-os csökkenése társult. Az AUC alapján a cilosztazol általános farmakológiai hatása 47%-kal nő, amikor omperazollal együtt alkalmazzák. Ezen adatoknak megfelelően omperazol jelenlétében a cilosztazol javasolt dózisa naponta kétszer 50 mg. Citokróm P-450 enzim szubsztrátok A cilosztazolról kimutatták, hogy 70%-kal növeli a lovasztatin (CYP3A4-érzékeny szubsztrát) és béta-hidroxisav származékának AUC értékét. Óvatosság javasolt a cilosztazol és a CYP3A4 izoenzim szűk terápiás indexű szubsztrátjainak (pl. ciszaprid, halofantrin, pimozid, ergot-számazékok) egyidejű alkalmazásakor. Ugyancsak óvatosság ajánlott a CYP3A4 enzimen metabolizálódó sztatinokkal, így például szimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasztatinnal való egyidejű alkalmazás során. Citokróm P-450 enziminduktorok A CYP3A4- és CYP2C19-induktorok (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) cilosztazol farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. A thrombocytaaggregáció-gátló hatás elméletileg módosulhat, így ezt a cilosztazol és CYP3A4-, valamint CYP2C19-induktorok egyidejű alkalmazásakor szoros monitorozás alatt kell tartani. Klinikai vizsgálatokban a dohányzás (ami a CYP1A2 induktora) 18%-kal csökkentette a cilosztazol plazmakoncentrációját. Egyéb lehetséges kölcsönhatások Cilosztazol és más, potenciálisan vérnyomáscsökkentő hatású szer egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni az additív vérnyomáscsökkentő hatás és az ezzel járó reflex tachycardia lehetősége miatt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (> 30%), a hasmenés és a kóros széklet (mindkettő > 15%) volt. Ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak és esetenként az adag csökkentésével enyhültek. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak. A gyakoriságok a következők: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt reakciók gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Ecchymosis Nem gyakori Anaemia Ritka A vérzési idő megnyúlása, thrombocythaemia Nem ismert Vérzékenység, thrombocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, leukopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Ödéma (perifériás, arc), anorexia Nem gyakori Hyperglykaemia, diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Insomnia, kóros álmok Nem ismert Paresis, hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio, tachycardia, angina pectoris, arrhythmia, kamrai extrasystolék Nem gyakori Myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pangásos szívelégtelenség, supraventricularis tachycardia, kamrai tachycardia, syncope Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Szemvérzés, epistaxis, gastrointestinalis vérzés, meg nem határozott vérzés, orthostaticus hypotonia Nem ismert Hőhullámok, hypertonia, hypotonia, agyvérzés, tüdővérzés, vérzés az izmokban, légúti vérzés, subcutan vérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Rhinitis, pharyngitis Nem gyakori Dyspnoea, pneumonia, köhögés Nem ismert Interstitialis pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, kóros széklet Gyakori Hányinger és hányás, dyspepsia, flatulentia, hasi fájdalom Nem gyakori Gastritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis, kóros májműködés, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés, viszketés Nem ismert Ekzema, bőrkiütések, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Veseelégtelenség, vesekárosodás Nem ismert Haematuria, pollakiuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi fájdalom, asthenia Nem gyakori Hidegrázás, rosszullét Nem ismert Pyrexia, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett húgysavszint, emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben A palpitatio és a perifériás ödéma gyakoriságának emelkedését figyelték meg, amikor a cilosztazolt más, reflex tachycardiát okozó értágítókkal, pl. dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-gátlókkal adták együtt. Az egyetlen olyan mellékhatás, amely a cilosztazollal kezelt betegek ? 3%-ánál a terápia abbahagyását eredményezte, a fejfájás volt. A terápia leállításának egyéb gyakori okai a palpitatio és a hasmenés (mindkettő 1,1%). A cilosztazol önmagában is megnövelheti a vérzés kockázatát, ami tovább fokozódhat ugyanilyen potenciállal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. Az intraocularis vérzés kockázata nagyobb lehet cukorbetegek esetében. A hasmenés és a palpitatio gyakoriságának növekedését figyelték meg 70 évesnél idősebb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Thrombosis elleni szerek, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint ATC kód: B01AC23 Hatásmechanizmus Kilenc placebo-kontrollos vizsgálatból származó adatok (amelyekben 1634 beteg kapott cilosztazolt) igazolták, hogy a cilosztazol javítja a fizikai terhelhetőséget az abszolút claudicatiós távolság (Absolute Claudication Distance - ACD, vagy maximális járástávolság) és a kiindulási claudicatiós távolság (Initial Claudication Distance - ICD, vagy fájdalommentes járástávolság) járópad-teszttel mért változásai alapján. 24 hetes, naponta kétszer 100 mg cilosztazol-kezelést követően az átlagos ACD-növekedés a 60,4-129,1 méter tartományban, míg az átlagos ICD-növekedés a 47,3-93,6 méter tartományban volt. A kilenc vizsgálatban kapott súlyozott átlagos különbségek alapján elvégzett metaanalízis szerint a maximális járástávolság (ACD) a naponta kétszer 100 mg cilosztazolt kapó betegeknél a kiindulást követően szignifikáns, átlagosan 42 méter abszolút értékű javulást mutatott a placebó mellett megfigyelt javuláshoz képest. Ez a placebóhoz viszonyítva 100%-os relatív javulásnak felel meg. Ez a hatás gyengébbnek mutatkozott cukorbetegeknél, mint cukorbetegségben nem szenvedőknél. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletek a cilosztazol értágító hatását mutatták ki, amit embereken végzett kisebb vizsgálatokkal is igazoltak a boka véráramlásának nyúlásmérő pletizmográfiás meghatározásával. A cilosztazol a simaizomsejtek proliferációját is gátolja patkányokban, továbbá in vitro gátolja az emberi simaizomsejteket, valamint emberi thrombocytákban gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor és a PF-4 által kiváltott thrombocyta-felszabadulási reakciót. Klinikai hatásosság és biztonságosság Állatokon és embereken végzett (in vivo és ex vivo) vizsgálatok igazolták, hogy a cilosztazol reverzibilis thrombocytaaggregáció-gátló hatást fejt ki. A gátlás több aggregációt kiváltó tényezővel (így a nyíróerővel, az arachidonsavval, a kollagénnel, az ADP-vel és az adrenalinnal) szemben is hatásos; embernél a gátlás akár 12 órán keresztül is fennmaradhat és a cilosztazol alkalmazásának leállítása után az aggregáció 48-96 órán belül tért vissza a normál szintre, rebound hiperaggregáció nélkül. A plazmában lévő keringő lipidekre gyakorolt hatást is vizsgálták a cilosztazolt szedő betegeknél. 12 hét után a naponta kétszer adott 100 mg cilosztazol, a placebóval összehasonlítva, 0,33 mmol/l-rel (15%) csökkentette a trigliceridszintet és a 0,10 mmol/l-rel (10%) növelte a HDL-koleszterinszintet. A cilosztazol hosszú távú hatásait egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis IV. vizsgálatban értékelték, a mortalitásra és a biztonságosságra összpontosítva. Összesen 1439, claudicatio intermittensben szenvedő és szívelégtelenségben nem szenvedő beteget kezeltek cilosztazollal vagy placebóval, legfeljebb három évig. A mortalitás vonatkozásában a vizsgálati készítményt kapó betegeknél megfigyelt 36 hónapos Kaplan-Meier halálozási arány, 18 hónapos medián időtartamú gyógyszeres kezelés esetén 5,6% (95% CI: 2,8-8,4%) volt azoknál a betegeknél, akik cilosztazolt kaptak, míg 6,8% (95% CI: 1,9-11,5%) azoknál, akiket placebóval kezeltek. Biztonságossági aggályok hosszú távú cilosztazol-kezelés mellett sem merültek fel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Perifériás érbetegségben szenvedő betegeknél a cilosztazol naponta kétszer 100 mg dózisban alkalmazott ismételt dózisai után a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül alakul ki. Eloszlás A cilosztazol 95-98%-ban kötődik fehérjéhez, elsősorban albuminhoz. A dehidro-metabolit és a 4'-transz-hidroxi-metabolit sorrendben 97,4%-ban, illetve 66%-ban kötődik fehérjékhez. Biotranszformáció Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a cilosztazol serkenti a máj mikroszómális enzimjeit. Elimináció A cilosztazol látszólagos eliminációs felezési ideje 10,5 óra. A két fő metabolit, a dehidro-cilosztazol és a 4'-transz-hidroxi-cilosztazol látszólagos felezési ideje hasonló. A dehidro-metabolit 4-7-szer hatásosabb thrombocytaaggregáció-gátló, mint az anyavegyület, a 4'-transz-hidroxi-metabolit pedig ötször gyengébb. A dehidro- és a 4'-transz-hidroxi-metabolit plazmakoncentrációja (az AUC mérése alapján) a cilosztazol koncentrációjának ~41%-a, ill. ~12%-a. A cilosztazol elsősorban metabolizálódással, majd ezt követően a vizelettel történő kiválasztódással ürül. A metabolizmusban elsődlegesen résztvevő izoenzimek a P-450 CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C19 és még kisebb mértékben a CYP1A2. Az elimináció elsődleges útvonala a vizeleten keresztüli kiválasztódás (74%), a maradék pedig a széklettel ürül. A vizelettel nem választódik ki mérhető mennyiségű változatlan cilosztazol, és a dózis kevesebb, mint 2%-a ürül dehidro-cilosztazol metabolit formájában. A dózis körülbelül 30%-a választódik ki a vizelettel 4'-transz-hidroxi-metabolit formájában. A maradék különböző metabolitok formájában választódik ki, amelyek egyike sem haladja meg a kiválasztott összmennyiség 5%-át. Linearitás/nem-linearitás A cilosztazol és a keringésben lévő fő metabolitjainak Cmax értéke a dózisok növelésével a növelés mértékénél kisebb arányban nő. A cilosztazol és metabolitjainak AUC értéke ugyanakkor körülbelül a dózissal arányosan nő. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A cilosztazol és metabolitjainak farmakokinetikáját 50-80 év közötti egészséges alanyok esetében nem befolyásolta jelentős mértékben az életkor és a nem. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a cilosztazol szabad frakciója 27%-kal magasabb, míg a Cmax-érték 29%-kal, az AUC-érték pedig 39%-kal alacsonyabb volt, mint a normál veseműködésű alanyoknál. A normál veseműködésű alanyokhoz képest a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a dehidro-metabolit Cmax értéke 41%-kal, AUC értéke pedig 47%-kal alacsonyabb volt. A 4'-transz-hidroxi-metabolit Cmax értéke 173%-kal, AUC értéke pedig 209%-kal bizonyult magasabbnak a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. A gyógyszer nem adható azoknak a betegeknek, akiknek kreatinin-clearance értéke < 25 ml/perc (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, de mivel a cilosztazolt nagyrészt májenzimek metabolizálják, a gyógyszert tilos ezeknél a betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A cilosztazol és több metabolitja foszfodiészteráz-III-gátló, tehát felfüggeszti a ciklikus AMP lebomlását, ami különböző szövetekben, így a thrombocytákban és a vérerekben a cAMP szintjének emelkedését eredményezi. Más pozitív inotróp és értágító hatású szerekhez hasonlóan a cilosztazol is cardiovascularis elváltozásokat okozott kutyákban. Patkányokban vagy majmokban hasonló elváltozásokat nem figyeltek meg, így ezek fajspecifikusnak tekinthetőek. Kutyáknál és majmoknál a QTc-szakasz vizsgálata során nem figyeltek meg megnyúlást a cilosztazol vagy metabolitjainak alkalmazása után. A mutagenitási vizsgálatok negatív eredményt adtak a bakteriális génmutáció, a bakteriális DNS-reparáció, az emlőssejt-génmutáció és in vivo egér csontvelő kromoszómaaberrációk tekintetében. Kínai hörcsög ovárium sejteken elvégzett in vitro vizsgálatokban a cilosztazol a kromoszómaaberráció gyakoriságának kismértékű, de szignifikáns növekedését okozta. Kétéves karcinogenitási vizsgálatokban nem figyeltek meg szokatlan neopláziás következményeket patkányoknál maximum napi 500 mg/ttkg szájon át alkalmazott (étrendi) és egereknél maximum napi 1000 mg/ttkg dózisok mellett. A cilosztazol egerekrnél in vitro gátolta a petesejtérést, nőstény egereknél pedig a termékenység reverzibilis károsodását okozta. A termékenységre kifejtett hatást nem figyeltek meg patkányoknál és nem humán főemlősöknél. Az embert érintő relevancia nem ismert. Patkányoknál vemhesség alatti alkalmazáskor csökkent a magzati testtömeg. Ezen kívül magasabb dózisok mellett a külső, visceralis és csontozattal összefüggő a magzati rendellenességek számának növekedését figyelték meg. Alacsonyabb dózisoknál a csontképződés zavarai jelentkeztek. A vemhesség késői szakaszában az expozíció megnövelte a halvaszületések és az alacsonyabb testtömegű utódok gyakoriságát. Nyulaknál a sternum nem megfelelő csontosodásának fokozott előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7; 14; 20; 28, 30, 50, 56, 60; 98 vagy 100 db tablettát tartalmazó PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. /1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22653/05 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22653/06 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22653/07 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-22653/08 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014.04.07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptember 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 17. 11 OGYÉI/66952/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cilosztazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Cilozek alkalmazása tilos terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Állatkísérletekben arról számoltak be, hogy a cilosztazol bejut az anyatejbe. Nem ismert, hogy a cilosztazol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A kezelt anya által szoptatott újszülöttet érintő potenciális káros hatás miatt a Cilozek alkalmazása nem ajánlott szoptatás alatt. Termékenység A cilosztazol a termékenység reverzibilis károsodását okozta nőstény egereknél, de más állatfajoknál nem (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert. | 
