Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér vagy halványsárga színű por vagy porló anyag. Tiszta és színtelen oldatos injekció. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL NovoEight 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 250 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 62,5 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. NovoEight 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 500 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 125 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. NovoEight 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 1000 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 250 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. NovoEight 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 1500 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 375 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. NovoEight 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 2000 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 500 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. NovoEight 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 3000 NE humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS), alfa-turoktokog. Feloldás után a NovoEight körülbelül 750 NE/ml humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) alfa-turoktokogot tartalmaz. Hatáserősségét (NE) az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur) szerint végzett kromogén vizsgálattal határozzák meg. A NovoEight specifikus aktivitása milligrammonként körülbelül 8300 NE-nek megfelelő fehérje. Az alfa-turoktokog (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS)) tisztított fehérje, amely 1445 aminosavból áll és molekulatömege körülbelül 166 kDA. Rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ováriumsejtjeiben (CHO - Chinese hamster ovary) állítják elő, anélkül, hogy a sejtkultúra fázisban, a tisztítás során vagy a készítmény végső formuláláskor humán vagy állati eredetű fehérjét adnának hozzá. Az alfa-turoktokog egy rövidített B-doménnel rendelkező rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor (a B-domén az eredeti vad B-domén 21 aminosavából áll), aminosav sorrendjében egyéb változás nem történt. Ismert hatású segédanyag Feloldás után a gyógyszer injekciós üvegenként 30,5 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por: nátrium-klorid L-hisztidin szacharóz poliszorbát 80 L-metionin kalcium-klorid-dihidrát nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) Oldószer: nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A típusú hemofíliában (VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. A NovoEight bármely korcsoportban alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell végezni. A kezelés monitorozása A kezelés során javasolt a VIII-as faktor szintjét többször meghatározni, és az alkalmazandó dózist és az ismételten beadandó injekciók gyakoriságát ennek megfelelően beállítani. A VIII-as faktorra adott válaszok tekintetében az egyes betegek különbözhetnek, a gyógyulás folyamata és a felezési idők eltérők lehetnek. A testtömeg alapján számított dózisok módosítására szükség lehet a normálisnál kisebb testtömegű és a túlsúlyos betegeknél. Egy felnőttekkel végzett, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban, a maximális expozíció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) a testtömegindex (BMI) növekedésével nőtt, ami azt jelzi, hogy esetleg dózismódosításra lehet szükség. A normálisnál kisebb testtömegű betegeknél (BMI < 18,5 kg/m2) az adag növelése, míg az elhízott betegeknél (BMI ? 30 kg/m2) az adag csökkentése válhat szükségessé, de a rendelkezésre álló adatok nem elégségesek ahhoz, hogy pontosan meghatározott dózismódosítást lehessen ajánlani, lásd 5.2 pont. Elengedhetetlen - főleg nagy műtéti beavatkozásoknál - a szubsztitúciós terápia pontos ellenőrzése a véralvadás vizsgálata (a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása) révén. Ha a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározása az in vitro tromboplasztinidőn (aPTT) alapuló egylépcsős alvadási vizsgálattal történik, a plazma VIII-as faktor aktivitásának eredményét jelentősen befolyásolhatja mind a vizsgálathoz felhasznált aPTT-reagens típusa, mind a vizsgálatban használt referenciastandard. Jelentős különbség lehet az aPTT-alapú egylépcsős alvadási vizsgálattal és a Ph. Eur. szerint végzett kromogén vizsgálattal kapott eredmények között is. Ennek különösen akkor van jelentősége, ha a vizsgálatot másik laboratóriumban és/vagy más reagenssel végzik. Adagolás A szubsztitúciós terápia dózisa és időtartama a VIII-as véralvadási faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII-as véralvadási faktor aktivitását vagy (a normál emberi plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma VIII-as véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitás, a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség esetén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII-as faktor/ttkg a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli. A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × a megkívánt VIII-as faktor aktivitás-emelkedés (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/kg per NE/dl) A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. Az alábbi vérzéses események esetén a megfelelő időtartam során a VIII-as faktor aktivitásának szintje nem süllyedhet a megadott plazma aktivitási értékek alá (a normál érték százalékában vagy NE/dl-ben). A következő táblázat útmutatóként használható vérzéses epizódok és műtéti beavatkozások során: 1. táblázat: Útmutató a vérzéses epizódok és a műtéti beavatkozások során történő adagoláshoz A vérzés mértéke / A műtéti eljárás típusa A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (NE/dl) Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap) Vérzés Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés 20 - 40 12 - 24 óránként kell ismételni. Legalább 1 napig, illetve addig, amíg a fájdalom által jelzett vérzéses epizód megszűnik vagy a teljes gyógyulásig. Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30 - 60 Az infúziót 12 - 24 óránként 3 - 4 napig, vagy hosszabb ideig kell adagolni, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik. A vérzés mértéke / A műtéti eljárás típusa A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (NE/dl) Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap) Életveszélyes vérzések 60 - 100 Az infúziót 8 - 24 óránként kell ismételni, amíg a veszély el nem múlik. Műtéti beavatkozás Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is 30 - 60 24 óránként, legalább 1 napig, amíg meg nem gyógyul. Nagyműtét 80 - 100 (pre- és postoperatívan) Az infúziót a megfelelő sebgyógyulásig 8 - 24 óránként ismételni kell, ezután még legalább további 7 napig, annak érdekében, hogy a VIII-as faktor aktivitását 30 - 60% (NE/dl) között tartsák. Megelőzés A súlyos, A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként a szokásos adag testtömegkilogrammonként 20 - 40 NE VIII-as faktor minden második nap vagy testtömegkilogrammonként 20 - 50 NE VIII-as faktor hetente 3-szor. Felnőtteknél és serdülőknél (> 12 év) egy kevésbé gyakori rezsim (40 - 60 NE/kg minden harmadik nap vagy hetente kétszer) megfelelő lehet. Egyes esetekben, főleg fiatal betegeknél, rövidebb adagolási intervallumokra vagy nagyobb adagokra lehet szükség. Műtéti beavatkozás Gyermekeknél és serdülőknél végzett műtéti beavatkozással kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. Idősek 65 évesnél idősebbek esetében nincs tapasztalat. Gyermekek és serdülők 12 évesnél fiatalabb betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként testtömegkilogrammonként 25 - 50 NE VIII-as faktor adag javasolt minden második nap vagy testtömegkilogrammonként 25 - 60 NE VIII-as faktor hetente 3-szor. 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt adagok javasoltak. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A NovoEight ajánlott beadási sebessége 1 - 2 ml/perc. A sebességet a beteg közérzete alapján kell meghatározni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni. Túlérzékenység A NovoEight injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz, mely néhány betegnél allergiás reakciót okozhat. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok Az A típusú hemofíliában szenvedő betegek kezelése során ismert komplikáció a VIII-as faktorral szembeni semlegesítő antitestek (inhibitorok) termelődése. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns tevékenysége ellen ható IgG immunglobulinok, amelyeknek a módosított vizsgálattal mért plazma milliliterenkénti mennyiségét Bethesda Egységben (BE) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktorral végzett kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de a beteg egész élete során fennmarad, jóllehet a kockázat besorolása "nem gyakori". Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a humán VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt betegek mindegyikénél a megfelelő klinikai megfigyelési módszerekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorozni kell az inhibitorok képződését. Vizsgálni kell a VIII. faktor inhibitorok jelenlétét, ha a plazmában a VIII-as faktor aktivitása nem éri el a kívánt szintet, vagy ha a gyógyszer megfelelő dózisával a vérzés nem kontrollálható. A magas VIII-as faktor inhibitor értékkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett terápia nem lehet hatásos, és az egyéb terápiás lehetőségeket kell fontolóra venni. Az ilyen betegek kezelését a hemofília és a VIII-as faktor inhibitorok kezelésében jártas szakorvos irányításával kell végezni. Cardiovascularis esemény Meglévő cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Ha egy centrális vénába vezetett eszközre (central venous access device - CVAD) van szükség, a centrális vénába vezetett eszközzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a katéterhelynél kialakuló thrombosis kockázatát mérlegelni kell. A NovoEight minden beadásakor kifejezetten ajánlott a készítmény nevének és gyártási tételszámának feljegyzése annak érdekében, hogy a készítmény gyártási tételszáma és a beteg közötti kapcsolatot rögzítsék. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások Feloldás után a gyógyszer injekciós üvegenként 30,5 mg nátriumot tartalmaz. Ez a mennyiség egyenértékű a WHO által a felnőttek számára ajánlott napi 2 g maximális nátiumbevitel 1,5%-ával. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NovoEight nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be a humán rekombinás VIII-as véralvadási faktor túladagolásának tüneteiről. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) készítményekkel kapcsolatban gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angioödéma, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is). Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. VIII-as faktorral - így például a NovoEight injekcióval - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz képében nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt gyógyszermellékhatások gyakorisága MedDRA szerinti szervrendszerosztályozás Gyakorisága korábban már kezelt betegeknél Gyakorisága korábban még nem kezelt betegeknél Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakorib Nagyon gyakorib VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok) Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás, szédülés, égető érzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Sinus tachycardia, akut myocardialis infarctus MedDRA szerinti szervrendszerosztályozás Gyakorisága korábban már kezelt betegeknél Gyakorisága korábban még nem kezelt betegeknél Mellékhatás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypertensio, lymphoedema, hyperaemia Gyakori Bőrpír, thrombophlebitis superficialis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, erythemás kiütés Nem gyakori Kiütés, lichenoid keratosis, égető érzés a bőrön A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Musculoskeletalis merevség, arthropathia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom Gyakori Haemarthros, izomvérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Reakciók a beadás helyénc Gyakori Láz, erythema a katéter helyén Nem gyakori Fáradtság, forróságérzés, perifériás ödéma, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Májenzimszintek emelkedésed Gyakori Pozitiv eredményű VIIIas faktor elleni antitestvizsgálat Nem gyakori Emelkedett pulzusszám Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Helytelen adag alkalmazása Gyakori Infúzióval kapcsolatos reakció Nem gyakori Contusio A készítménnyel kapcsolatos problémák Gyakori Thrombosis az eszközben a Az összes klinikai vizsgálatba bevont teljes betegszám (301) alapján számítva, akikből 242 korábban már kezelt és 60 korábban még nem kezelt beteg volt. b A gyakoriság az összes VIII as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. c Reakciók az injekció beadásának helyén, ideértve az erythemát, a beadás helyén kialakult vérömlenyt és pruritust. d A májenzimek, köztük a glutamát-piruvát-transzamináz, a glutamát-oxálacetát-transzamináz, a gamma-glutamil-transzferáz és a bilirubin emelkedése. Kiválasztott mellékhatások leírása A NovoEight injekcióval korábban már kezelt betegeken végzett összes klinikai vizsgálat során a készítményt kapott 242 beteg közül 23-nál észleltek összesen 35 mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a beadás helyén észlelt reakciók, a helytelen adag alkalmazása és az emelkedett májenzimszintek voltak. A 35 mellékhatást tekintve a 31 hat évesnél fiatalabb beteg egyikénél 2, a 6 és ? 12 év közöttieknél egy sem, a (12 és < 18 év közötti) 24 beteg egyikénél 1, és a 155 felnőtt (? 18 év) beteg közül 21-nél 32 mellékhatás jelentkezett. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokba, melyekbe súlyos A típusú hemofíliában szenvedő korábban már kezelt 0 - 12 év közötti 63 gyermeket és 12 - 18 év közötti 24 serdülőt vontak be, a NovoEight biztonsági profilja a gyermek- és serdülőkorú valamint a felnőtt betegek között nem mutatott eltérést. A 0 és 6 év közötti - korábban még nem kezelt - betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a NovoEight expozíciónak kitett 60 beteg közül 33-nál összesen 46 mellékhatást jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a VIII-as faktor gátlása volt, lásd 4.4 pont. Azok körében, akiknél gátlás alakult ki, összességében 92,3%-nál, míg az igazoltan magas inhibitortiterrel rendelkezők 93,8%-ánál nagy kockázatú genetikai mutációt azonosítottak. Szignifikáns mértékben semmilyen más faktor sem járult hozzá az inhibitorok kialakulásához. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02 Hatásmechanizmus A NovoEight alfa-turoktokogot, humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS) tartalmaz, amely annak lerövidített B-doménje. Ennek a glikoproteinnek ugyanaz a szerkezete, mint a humán VIII-as véralvadási faktornak aktiválódáskor és a poszttranszlációs módosulatoknak, amelyek hasonlóak a plazmából származó molekulákhoz. A von Willebrand faktorhoz való kötődés miatt fontos tirozin szulfatálás helye a Tyr1680 (a natív molekula teljes hossza), amely az alfa-turoktokog molekulában teljesen szulfatált. Hemofíliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. Az A típusú hemofília nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Fontos megjegyezni, hogy a vérzések egy évre vetített gyakorisága (ABR - Annualised Bleeding Rate) nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között. Klinikai hatásosság A NovoEight biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a súlyos A típusú hemofíliában (VIII-as faktor aktivitás ? 1%) szenvedő betegek vérzésének megelőzésére, kezelésére és műtéteik során négy, több vizsgálóhelyen végzett, nyílt, nem kontrollos vizsgálatot végeztek. Ezek közül három vizsgálatot korábban már kezelt betegeken és a negyedik vizsgálatot korábban még nem kezelt betegeken végezték. A vizsgálatokba 298 beteget vontak be; 175, inhibitorral nem rendelkező, 12 évesnél idősebb serdülőt vagy felnőttet (? 150 kezelési nap), 63, inhibitorral nem rendelkező, korábban már kezelt 12 évesnél fiatalabb gyermeket (? 50 kezelési nap) és 60 korábban még nem kezelt 6 év alatti beteget. A 238 korábban már kezelt beteg közül 188 folytatta a vizsgálatot a vizsgálat biztonságossági kiterjesztésében. A NovoEight injekcióval végzett kezelés biztonságosnak bizonyult, és elérte a megcélzott hemosztatikus és prevenciós hatást. A 298 betegnél észlelt 3293 vérzésből 2902 (88,1%) 1-2 NovoEight infúzió adásával megszűnt. 3. táblázat: A NovoEight felhasznált mennyisége és a haemostaticus eredményességi arány korábban még nem kezelt és korábban már kezelt betegeknél Korábban még nem kezelt fiatalabb gyermekek (0 - <6 év) Korábban már kezelt fiatalabb gyermekek (0 - <6 év) Korábban már kezelt idősebb gyermekek (6 - <12 év) Korábban már kezelt serdülők (12 - <18 év) Korábban már kezelt felnőttek (?18 év) Összesen Betegszám 60 31 32 24 151 298 Dózis betegenként megelőzésre (NE/ttkg) átlag (SD) min; max 45,2 (14,4) 4,5; 363,8 41,5 (8,1) 3,4; 196,3 38,4 (9,4) 3,2; 62,5 28,5 (9,3) 17,4; 73,9 28,5 (8,3) 12,0; 97,4 32,8 (10,9) 3,2; 363,8 Dózis vérzés kezelésére (NE/ttkg) átlag (SD) min; max 43,6 (15,2) 11,9; 118,9 44,0 (12,6) 21,4; 193,8 40,4 (10,5) 24,0; 71,4 29,3 (10,3) 12,4; 76,8 35,0 (12,3) 6,4; 104,0 37,5 (13,4) 6,4; 193,8 Eredményességi aránya % 87,0% 92,2% 88,4% 85,1% 89,6% 88,9% ttkg: testtömegkilogramm, SD: standard deviáció aAz eredményesség kifejezése vagy "kiváló" vagy "jó". A gyógyszerengedélyezés előtti klinikai adatokat alátámasztotta az a beavatkozással nem járó, posztmarketing gyógyszerbiztonságossági vizsgálat, amelyet azért végeztek, hogy a NovoEight mindennapi klinikai gyakorlatban végzett alkalmazásáról az immunogenitással, a hatásossággal és a biztonságossággal kapcsolatban, további dokumentáció álljon rendelkezésre. Összesen 68 korábban már kezelt beteg (>150 expozíciós nap), akik közül 14 beteg 12 évesnél fiatalabb és 54 beteg 12 éves vagy idősebb volt, vagy szükség esetén történő kezelésben (N=5) vagy profilaxisban (N=63) részesült, összesen 87,8 betegév időtartamban és 8967 expozíciós nap alatt. Műtét Összesen 30 műtéti beavatkozást végeztek el 25 betegnél, amelyek közül 26 nagy, 4 pedig kis műtét volt. A hemosztázis mindegyik beavatkozásnál eredményes volt, kezelési hibát nem jelentettek. Immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek azoknak az A típusú hemofíliában szendvedő betegeknek a kezelése során, akiknél inhibitor jelentkezett a VIII-as faktorral szemben. A korábban még nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban 21 beteget kezeltek immuntolerancia-indukcióval, és 18 beteg (86%) fejezte be az immuntolerancia-indukciót az inhibitor jelenlétére vonatkozó negatív vizsgálati eredménnyel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A NovoEight injekcióval mindegyik farmakokinetikai vizsgálatot súlyos, A típusú hemofíliában (FVIII ?1%) szenvedő, előzőleg már kezelt betegekkel végezték 50 NE/ttkg NovoEight injekció intravénás alkalmazását követően. A plazmamintákat mind egylépcsős alvadási vizsgálattal, mind kromogén vizsgálattal elemezték. A NovoEight FVIII:C meghatározásokban tapasztalt hatását értékelték, és egy kereskedelmi forgalomban lévő, teljes hosszúságú rekombináns FVIII készítménnyel hasonlították össze. A vizsgálat mindkét készítmény vonatkozásában összehasonlítható és következetes eredményeket hozott, és kimutatta, hogy a NovoEight plazmaszintje egy külön NovoEight standard nélkül is megbízhatóan mérhető. A NovoEight egyszeri dózisának egylépcsős alvadási vizsgálattal kapott farmakokinetikai paramétereit sorolja fel a 4. táblázat, és a kromogén vizsgálattal kapott eredményeket az 5. táblázat. 4. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei kor szerinti megoszlásban - egylépcsős alvadási vizsgálat - átlag (SD) Paraméter 0 - <6 év 6 - <12 év ?12 év n = 14 n = 14 n = 33 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4) AUC ((NE×h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577) Clearance (ml/h/ttkg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t1/2 (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65) Vss (ml/ttkg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21) Cmax (NE/dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41) Átlagos tartózkodási idő (h) 9,63 (2,50) 9,91 (2.57) 14,19 (5,08) Rövidítések: AUC = a VIII-as faktor aktivitás időbeli profiljának görbe alatti területe; t1/2 = terminális felezési idő; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax = a VIII-as faktor aktivitásának a csúcsértéke 5. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei kor szerinti megoszlásban - kromogén vizsgálat - átlag (SD) Paraméter 0 - <6 év 6 - <12 év ?12 év n = 14 n = 14 n = 33 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 2,2 (0,6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6) AUC ((NE×h)/dl) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773) Clearance (ml/h/ttkg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t1/2 (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86) Vss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24) Cmax (NE/dl) 112 (31) 125 (27) 163 (50) Átlagos tartózkodási idő (h) 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77) Rövidítések: AUC = a VIII-as faktor aktivitás időbeli profiljának görbe alatti területe; t1/2 = terminális felezési idő; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax = a VIII-as faktor aktivitásának a csúcsértéke A farmakokinetikai paraméterek a 6 évesnél fiatalabb és a 6 - 12 éves gyermekek között összehasonlíthatóak voltak. A gyermekek és a felnőttek között a NovoEight farmakokinetikai paramétereiben néhány eltérést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő felnőttek értékeivel összehasonlítva a gyermekeknél észlelt magasabb clearance és rövidebb t1/2 értékek részben a fiatalabb betegek nyilvánvalóan magasabb plazmatérfogat/ttkg értékének következménye lehet. Egyszeri dózisú (50 NE/ttkg) farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 35, különböző BMI-kategóriába tartozó hemofíliás (? 18 éves) beteggel. A maximális expozíció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) a testtömegindex (BMI) növekedésével nő, ami azt jelzi, hogy dózismódosításra lehet szükség a normálisnál kisebb testtömegű betegeknél (BMI < 18,5 kg/m2) és az elhízott betegeknél (BMI ? 30 kg/m2) lásd 4.2 pont. 6. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei BMI kategóriaa szerinti megoszlásban - egylépcsős alvadási vizsgálat - átlag (SD) Farmakokinetikai paraméter Normálisnál kisebb testtömeg n = 5 Normális testtömeg n = 7 Túlsúly n = 8 I. fokú elhízás n = 7 II./III. fokú elhízás n = 7 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3) AUC ((NE×h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590) Clearance (ml/h/ttkg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63) t1/2 (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7) Vss (ml/ttkg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6) Cmax (NE/dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32) Átlagos tartózkodási idő (h) 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7) a BMI-kategóriák: Normálisnál kisebb testtömeg: BMI < 18,5 kg/m2. Normális testtömeg: BMI 18,5- 24,9 kg/m2. Túlsúly: BMI 25-29,9 kg/m2. I. fokú elhízás: 3034,9 kg/m2. II./III. fokú elhízás: BMI ? 35 kg/m2. b Csak 6 beteg adatai alapján. 7. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei BMI kategóriaa szerinti megoszlásban - kromogén vizsgálat - átlag (SD) Farmakokinetikai paraméter Normálisnál kisebb testtömeg n = 5 Normális testtömeg n = 7 Túlsúly n = 9 I. fokú elhízás n = 7 II./III. fokú elhízás n = 7 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5) AUC ((NE×h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730) Clearance (ml/h/ttkg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52) t1/2 (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5) Vss (ml/ttkg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0) Cmax (NE/dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32) Átlagos tartózkodási idő (h) 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7) a BMI kategóriák: Normálisnál kisebb testtömeg: BMI < 18,5 kg/m2. Normális testtömeg: BMI 18,5- 24,9 kg/m2. Túlsúly: BMI 25-29,9 kg/m2. I. fokú elhízás: 30-34,9 kg/m2. II./III. fokú elhízás: BMI ? 35 kg/m2. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A NovoEight 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 1500 NE, 2000 NE és 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz tartalma dobozonként: - 1 port tartalmazó (I-es típusú) injekciós üveg klór-butil gumidugóval. - 1 steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz. - 1, 4 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, polipropilén ujjtámasszal, bróm-butil gumidugattyúval és fecskendősapkával, ami alatt (bróm-butil) gumidugó található. - 1 (polipropilén) dugattyúszár. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A por, fecskendőbe töltött oldószerrel való feloldása után a NovoEight injekciót intravénásan kell beadni. Feloldás után az oldat tiszta vagy enyhén opálos. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy csapadék van benne. Szüksége lesz egy infúziós szerelékre (cső és szárnyas tű), steril alkoholos törlőre, gézpárnára és tapaszra. Ezek az eszközök nincsenek benne a NovoEight csomagolásában. Mindig aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás A) Vegye ki a dobozból az injekciós üveget, az injekciósüveg-adaptert és az előretöltött fecskendőt. A dugattyúszárat hagyja érintetlenül a dobozban. Engedje szobahőmérsékletűre melegedni az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt. Ezt megteheti úgy, hogy addig a kezében tartja, amíg kézmelegnek nem érzi azokat. Az injekciós üveg és az előretöltött fecskendő melegítésére ne használjon semmilyen más módszert. B) Távolítsa el a műanyag kupakot az injekciós üvegről. Ha a kupak laza vagy hiányzik, akkor ne használja fel az injekciós üveget. Egy steril alkoholos törlővel törölje meg az injekciós üveg gumidugóját, és a felhasználás előtt néhány másodpercig hagyja a levegőn megszáradni. C) Távolítsa el a védőlapot az injekciósüveg-adapterről. Ha a védőlap nem zár teljesen vagy sérült, ne használja fel az injekciósüveg-adaptert. Ne vegye ki kézzel az injekciósüveg-adaptert a védőkupakból. D) Fordítsa meg a védőkupakot, és az injekciósüveg-adaptert pattintsa rá az injekciós üvegre. Ha egyszer csatlakoztatta, ne vegye le az injekciósüveg-adaptert az injekciós üvegről. E) Az ábrán látható módon a hüvelyk- és a mutatóujjával finoman szorítsa meg védőkupakot. Vegye le a védőkupakot az injekciósüveg-adapterről. F) Fogja meg a széles végén a dugattyúszárat, és azonnal csatlakoztassa a fecskendőhöz, úgy, hogy az óramutató járásával megegyező irányba forgatva az előretöltött fecskendő belsejében lévő dugattyúba csavarja, amíg ellenállást nem érez. G) Vegye le a fecskendő kupakját az előretöltött fecskendőről oly módon, hogy addig hajlítja a fecskendő kupakját, amíg a perforáció át nem szakad. Ne érintse meg a fecskendőnek a fecskendő kupakja alatt lévő hegyét. H) Szorosan csavarja rá az előretöltött fecskendőt az injekciósüveg-adapterre, amíg ellenállást nem érez. I) Tartsa az előretöltött fecskendőt kissé megdöntve úgy, hogy az injekciós üveg legyen alul. A dugattyú benyomásával fecskendezze be az összes oldószert az injekciós üvegbe. J) Tartsa a dugattyúszárat benyomva, és óvatos csuklómozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik. Ne rázza az injekciós üveget, mert az habzást okoz. A NovoEight injekciót a feloldás után ajánlott azonnal felhasználni. A feloldott gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Ha nagyobb adagra van szükség, ismételje meg az A-tól J-ig terjedő lépéseket további injekciós üvegekkel, injekciósüveg-adapterekkel és előretöltött fecskendőkkel Az elkészített oldat beadása K) A dugattyúszárat tartsa teljesen benyomva. Fordítsa meg a fecskendőt az injekciós üveggel együtt. Ne nyomja tovább a dugattyúszárat, és hagyja, hogy az magától hátrafelé elmozduljon, miközben az elkészített oldat megtölti a fecskendőt. Húzza a dugattyúszárat kissé lefelé, hogy az elkészített oldatot a fecskendőbe szívja. Abban az esetben, ha az injekciós üveg tartalmának csak egy részére van szüksége, kezelőrvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember utasításait követve a fecskendőn lévő skála használatával ellenőrizze, ívott ki. hogy mennyi elkészített oldatot sz Mialatt az injekciós üveget még mindig felfelé tartja, finoman kocogtassa meg a fecskendőt, hogy a légbuborékok felemelkedjenek. Lassan nyomja be a dugattyúszárat, amíg az összes légbuborék el nem távozik. L) Az injekciós üveggel együtt csavarja le az injekciósüveg-adaptert. A NovoEight most beadásra kész. Válasszon ki egy megfelelő helyet, és lassan, 2 - 5 perc alatt fecskendezze be a készítményt a vénába. A hulladék kezelése Gyógyszerésze utasításait követve az injekció beadása után, biztonságos helyre dobja ki az összes fel nem használt NovoEight oldatot, a fecskendőt az infúziós készlettel, az injekciós üveget az injekciósüveg-adapterrel és egyéb hulladékanyagot. Ne dobja ki a szokásos háztartási hulladékkal együtt. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer szobahőmérsékleten (? 30 °C) vagy legfeljebb 40 °C-on történő tárolására és a feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) történő tárolás esetén 30 hónap. A felhasználhatósági időtartamon belül a készítményt az alábbiak szerint lehet eltartani: • szobahőmérsékleten (? 30 °C), de csak 9 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig vagy • szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (30 °C felett, legfeljebb 40 °C-on), de csak 3 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig. Ha a készítményt már egyszer kivették a hűtőszekrényből, nem szabad újra visszatenni. Kérjük, jegyezze fel a tárolás kezdetét és hőmérsékletét a készítmény dobozára. Feloldás után: Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az alábbi tárolási körülmények esetén bizonyított: • 2 °C - 8 °C-on történő tárolás esetén 24 órán át. • 30 °C-on történő tárolás esetén 4 órán át, annál a készítménynél, amit 9 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig tároltak szobahőmérsékleten (? 30 °C). • Legfeljebb 40 °C-on történő tárolás esetén 4 órán át, annál a készítménynél, amit 3 hónapot nem meghaladó egyszeri időtartamig tároltak szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (30 °C felett, legfeljebb 40 °C-on). Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert az elkészítés után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel rögtön, akkor a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és a tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és rendszerint ez az időtartam nem lehet több mint a fent említett, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A szobahőmérsékleten (? 30 °C) vagy legfeljebb 40 °C-on 4 óránál hosszabb ideig tárolt, bármilyen fel nem használt feloldott készítményt meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI NovoEight 250 NE EU/1/13/888/001 NovoEight 500 NE EU/1/13/888/002 NovoEight 1000 NE EU/1/13/888/003 NovoEight 1500 NE EU/1/13/888/004 NovoEight 2000 NE EU/1/13/888/005 NovoEight 3000 NE EU/1/13/888/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A NovoEight injekcióval nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az A típusú hemofília nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni. | 
