Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,25 mg (250 mikrogramm) digoxint tartalmaz milliliterenként. 2 ml oldat 0,5 mg (500 mikrogramm) digoxint tartalmaz ampullánként. Ismert hatású segédanyagok: etanol, propilénglikol, nátrium. 168 mg etanol, 824 mg propilénglikol, 1,65 mg nátrium ampullánként (2 ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása etanol propilénglikol citromsav-monohidrát dinátrium-foszfát-dihidrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok - Krónikus szívelégtelenség, ahol a szisztolés dysfunctio a domináns probléma. Kedvező terápiás hatása a kamratágulattal rendelkező betegeknél a legnagyobb. - A digoxin különösen javasolt pitvarfibrillációval járó szívelégtelenség esetén. - A digoxin javasolt bizonyos supraventricularis arrhythmiák, különösen a krónikus pitvarfibrilláció és pitvari flutter esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A digoxin adagját minden betegnél egyedileg, az életkor, a zsírmentes testtömeg és a veseműködés alapján kell megállapítani. A javasolt adagok kizárólag kiindulási útmutatóként szolgálnak. Az injekciós és szájon át alkalmazandó digoxin készítmények biológiai hasznosulásának különbségét figyelembe kell venni az egyik gyógyszerformáról a másikra való áttéréskor. Ha a beteget például per os készítményről állítják át intravénás gyógyszerformára, akkor az adagot körülbelül 33%-kal kell csökkenteni. Felnőttek és 10 év feletti gyermekek: Parenterális telítő adag: Megjegyzés: Olyan betegeknél alkalmazandó, akik a megelőző két hétben nem kaptak szívglikozidokat. A digoxin parenterális telítő adagja 500 és 1000 mikrogramm (0,5-1,0 mg) között mozog az életkortól, a zsírmentes testtömegtől és a veseműködéstől függően. A telítő adagot felosztva kell beadni oly módon, hogy első adagként körülbelül az adag felét adják, majd a további részleteket 4-8 órás időközönként, értékelve a klinikai választ minden újabb adag beadása előtt. Minden adagot 10-20 perces intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszer alkalmazása előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Fenntartó adag: A fenntartó adag nagysága azon múlik, hogy naponta a maximális szervezeti raktárak hány százaléka távozik elimináció útján. Az alábbi képletet széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban: Fenntartó adag = Maximális szervezeti raktárak (azaz telítő adag) x napi százalékos veszteség/100 Ahol: Napi százalékos veszteség = 14 + CLcr/5 A CLcr a 70 kg testsúlyra vagy 1,73 m2 testfelületre korrigált kreatinin-clearance. Ha csak a szérum kreatinin (SCr) koncentráció ismert, akkor a CLcr (70 kg testsúlyra korrigált) emberben az alábbiak szerint számítható ki: CLcr = (140 - életkor) / SCr (mg/100 ml) Nőknél ezt 0,85-dal meg kell szorozni. Megjegyzés: Ezek a képletek nem használhatóak gyermekeknél a kreatinin-clearance kiszámítására. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a betegek többsége esetében a fenntartó adag napi 0,125 - 0,25 mg digoxin; azonban azoknál, akik fokozottan érzékenynek bizonyulnak a digoxin mellékhatásaival szemben, napi 62,5 mikrogramm (0,0625 mg) vagy annál kisebb adag is elegendő lehet. Ezzel szemben, bizonyos betegeknél nagyobb adagra lehet szükség. Alkalmazás idős korban: Az idős korban jellemzővé váló beszűkült veseműködés és alacsony zsírmentes testtömeg hatással van a digoxin farmakokinetikájára oly módon, hogy nagyon könnyen kialakul magas szérum digoxin szint és ezzel összefüggő toxicitás, kivéve, ha a nem időskorú betegeknél szokásosnál alacsonyabb adagokat alkalmaznak. A szérum digoxinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és kerülni kell a hypokalaemia kialakulását. Adagolási javaslatok veseműködési zavar, illetve diuretikus terápia esetén: Lásd a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések c. részt. Gyermekek Újszülöttek, csecsemők és 10 éves kor alatti gyermekek (ha a megelőző két hétben nem kaptak szívglikozidokat): Újszülöttekben, különösen koraszülöttekben, a digoxin vese-clearance-e csökkent, és az általános adagolási utasításokon túl be kell tartani a megfelelő adagcsökkentéseket. Közvetlenül az újszülöttkor után a gyermekeknek általában arányaiban nagyobb adagokra van szükségük, mint a felnőtteknek, a testsúly vagy a testfelület alapján, ahogy az alábbiakban látható. 10 éves kor feletti gyermekeknél a felnőttek számára javasolt adagolás szükséges, a testsúly arányában. Parenterális telítő adag: A fenti csoportokban a parenterális telítő adagot az alábbi táblázatban feltüntetettek szerint kell alkalmazni: 1,5 kg alatti koraszülöttek 20 mikrogramm/ttkg 24 órán keresztül 1,5 és 2,5 kg közötti koraszülöttek 30 mikrogramm/ttkg 24 órán keresztül Időre született gyermekek 2 éves korig 35 mikrogramm/ttkg 24 órán keresztül 2 - 5 év 35 mikrogramm/ttkg 24 órán keresztül 5 - 10 év 25 mikrogramm/ttkg 24 órán keresztül A telítő adagot felosztva kell beadni oly módon, hogy első adagként körülbelül az adag felét adják, majd a további részleteket 4-8 órás időközönként, értékelve a klinikai választ minden újabb adag beadása előtt. Minden adagot 10 -20 perces intravénás infúzióban kell beadni (lásd 6.6 pont). Ha a digoxin-terápia megkezdését megelőző két hét folyamán alkalmaztak szívglikozidokat, akkor várható, hogy a digoxin optimális telítő adagja a fenti ajánlásoknál kisebb lesz. Fenntartó adag: A fenntartó adag az alábbi ütemezés szerint alkalmazandó: Koraszülöttek: napi adag = a 24 órás (intravénás vagy per os) telítő adag 20%-a Időre született újszülöttek és 10 éves kor alatti gyermekek: napi adag = a 24 órás (intravénás vagy per os) telítő adag 25%-a Ezek az adagolási sémák útmutatásul szolgálnak, és ezekben a gyermekgyógyászati betegcsoportokban az adagolást a szérum digoxinszintek szoros klinikai megfigyelése és monitorozása alapján kell módosítani (lásd Monitorozás). Ha a digoxin-terápia megkezdését megelőző két hét folyamán alkalmaztak szívglikozidokat, akkor várható, hogy a digoxin optimális telítő adagja a fenti ajánlásoknál kisebb lesz. Az alkalmazás módja Parenterális, intravénás infúzió javasolt. Az intramuscularis injekció nagyon fájdalmas lehet és fennáll az izomelhalás kockázata, ezért ez nem javasolt. A digoxin (10 - 20 perces) lassú intravénás infúziója javasolt, a bólus injekciós forma alkalmazása helyett. A digitálisz glikozidok gyors infúzióban történő alkalmazás a szisztémás vagy szívkoszorúér-szűkületet okozhat. A gyógyszerkészítmény hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Monitorozás: A digoxin szérumkoncentrációja kifejezhető hagyományos mértékegységben, azaz nanogramm/ml-ben (ng/ml) vagy SI mértékegységben azaz nanomol/l-ben (nmol/l). A ng/ml úgy váltható át nmol/l-re, hogy a ng/ml értéket megszorozzuk 1,28-dal. A digoxin szérumkoncentrációja radioimmunoassay-vel határozható meg. A vérmintát a digoxin utolsó adagját követően 6 vagy több órával kell levenni. A Digitalis Investigation Group (Digitálisz vizsgálati csoport) által lefolytatott vizsgálatban részt vevő, szívelégtelenségben szenvedő betegek post hoc analízisei arra utalnak, hogy a maradék digoxin szérumszint 0,5 ng/ml (0,64 nanomol/l) - 1,0 ng/ml (1,28 nanomol/l) között lehet. Digoxin toxicitás gyakrabban fordul elő 2 ng/ml feletti szérum digoxin-koncentráció esetén. Toxicitás előfordulhat azonban alacsonyabb digoxin szérumkoncentrációk esetén is. Annak eldöntésében, hogy a beteg tüneteit a digoxin okozza-e, fontos tényezők a beteg klinikai állapota, a szérum káliumszint és a pajzsmirigyműködés. Más metabolitok, így a digoxin metabolitjai is zavarhatják a rendelkezésre álló vizsgálatokat, és mindig óvatosnak kell lenni az olyan értékekkel, amelyek látszólag nem felelnek meg a beteg klinikai állapotának. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más digitálisz glikozidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A digoxin ellenjavallt időszakos komplett szívblokk vagy másodfokú atrioventricularis blokk esetén, különösen, ha a kórtörténetben Adams-Strokes rohamok szerepelnek. - A digoxin ellenjavallt szívglikozid-mérgezés okozta arrhythmiák esetén. - A digoxin ellenjavallt járulékos atrioventricularis átvezetéssel járó supraventricularis ritmuszavarok esetén, mint például Wolff-Parkinson-White-szindrómában, kivéve, ha a járulékos átvezetés elektrofiziológiás jellemzőit, és a digoxinnak az e jellemzőkre gyakorolt esetleges káros hatásait értékelték. Ha járulékos átvezetés van jelen, vagy fennáll ennek gyanúja, és a kórtörténetben nem szerepel korábbi supraventricularis ritmuszavar, a digoxin hasonlóan ellenjavallt. - A digoxin ellenjavallt kamrai tachycardia vagy kamrafibrilláció esetén. - A digoxin ellenjavallt hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén, kivéve, ha egyidejűleg pitvarfibrilláció és szívelégtelenség is fennáll, de ebben az esetben is fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha digoxint kell alkalmazni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - A digoxin toxicitás elősegítheti a ritmuszavarok kialakulását, ezek némelyike nagyon hasonló azokhoz a ritmuszavarokhoz, amelynek kezelésére a gyógyszert javasolják. Például a változó AV-blokkal járó pitvari tachycardia különös körültekintést igényel, mert klinikailag nagyon hasonló a pitvarfibrillációhoz. - A sinoatrialis zavar (azaz sick sinus szindróma) egyes eseteiben a digoxin sinus bradycardiát vagy sinoatrialis blokkot okozhat, vagy ezeket súlyosbíthatja. - A szérum digoxinszint meghatározása nagyon hasznos lehet annak eldöntésére, hogy szükséges-e további digoxinnal történő kezelés, de más glikozidok toxikus adagjai keresztreakciót adhatnak a vizsgálattal és tévesen látszólag kielégítő mérési eredményeket jelezhetnek. A digoxin átmeneti megvonása alatti megfigyelések megfelelőbbek lehetnek. - Azokban az esetekben, amikor a megelőző két hétben szívglikozidokat szedtek, a beteg kezdő adagjára vonatkozó ajánlások újra mérlegelendők és csökkentett adag javasolt. - Az adagolási ajánlások újra mérlegelendők, ha a betegek időskorúak, vagy a digoxin vese-clearance-e más okokból lecsökkent. A kezdő és fenntartó adagok csökkentése egyaránt mérlegelendő. - Hypokalaemia esetén a szívizom érzékenyebbé válik a szívglikozidok hatásaira. - A hypoxia, hypomagnesaemia és a jelentős hypercalcaemia megnöveli a szívizom érzékenységét a szívglikozidok iránt. - A gyorsan beadott intravénás injekció hypertoniát és/vagy a szívkoszorúerek átáramlásának csökkenését okozó érszűkületet eredményezhet. Ezért hypertoniás szívelégtelenségben szenvedő és akut myocardialis infarctuson átesett betegeknél fontos, hogy az injekciót lassan adják be. - A digoxin alkalmazása pajzsmirigybetegségben szenvedőknél fokozott körültekintést igényel. A digoxin kezdő és fenntartó adagját csökkenteni kell, ha a pajzsmirigyműködés a normálisnál kisebb mértékű. Hyperthyreosisban a digoxinnal szemben viszonylagos ellenállás alakul ki és a dózis megnövelése válhat szükségessé. A thyreotoxicosis kezelése során az adagot csökkenteni kell, ahogy a thyreotoxicosist sikerül megfelelően kontrollálni. - A felszívódási zavarban szenvedő vagy gastrointestinalis rekonstrukciós beavatkozáson átesett betegeknél nagyobb adag digoxinra lehet szükség. - A digitálisz toxicitás jelenlétében jelentősen megnő az elektromos kardioverzióval járó veszélyes ritmuszavarok kiváltásának kockázata, amely a kardioverzió során alkalmazott energiával arányos. - Digoxint szedő beteg elektív elektromos kardioverziója esetén, a gyógyszert 24 órával a kardioverzió elvégzése előtt le kell állítani. Sürgősségi esetekben, például szívmegállásnál, kardioverzió megkísérlése esetén a legkisebb hatásos energiát kell alkalmazni. Az elektromos kardioverzió alkalmazása nem megfelelő olyan ritmuszavarok kezelésére, amelyekről feltehető, hogy szívglikozidok okozták. - A digoxin ritmuszavarokra kifejtett számos kedvező hatása az atrioventricularis átvezetés bizonyos fokú gátlásának eredménye. Amikor azonban már eleve részleges atrioventricularis blokk van jelen, a blokk gyors progressziójának hatásai várhatóak. Teljes szívblokk kialakulása esetén elképzelhető az idioventricularis pótritmus elnyomása. - Digoxin alkalmazása közvetlenül a myocardialis infarctust követő időszakban nem ellenjavallt. Inotróp gyógyszerek alkalmazása azonban ilyen körülmények között lévő betegeknél a myocardialis oxigénigény nem kívánatos megemelkedését és ischaemiát eredményezhet, és egyes retrospektív utánkövetéses vizsgálatok arra utalnak, hogy a digoxin alkalmazása a halálozás fokozott kockázatával jár. Szem előtt kell tartani azonban a ritmuszavarok lehetőségét olyan betegeknél, akik a myocardialis infarctus után hypokalaemiásak és kardálisan valószínűleg instabilak. Figyelembe kell venni ez ebből következő korlátozásokat is az elektromos kardioverzióra vonatkozóan. - Szív amyloidosissal járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a digoxinnal történő kezelés általában kerülendő. Ha azonban az alternatív kezelési lehetőségek nem megfelelőek, a digoxin alkalmazható fokozott körültekintés mellett szív amyloidosisos betegeknél és pitvarfibrilláció esetén a szívfrekvencia szabályozására. - A digoxin ritkán kiválthat vasoconstrictiót, ezért myocarditisben szenvedő betegeknél kerülendő. - Elképzelhető, hogy a beri-beri eredetű szívbetegség nem reagál megfelelően a digoxinra, ha az alapvető tiamin-hiányt egyidejűleg nem kezelik. Bizonyos publikált adatok azt jelzik, hogy beri-beri eredetű szívbetegség esetén a digoxin gátolhatja a tiamin felvételét a myocytákba. - A digoxin nem alkalmazható constrictiv pericarditis esetén, kivéve, ha a pitvarfibrillatio frekvenciakontrollja vagy a systoles dysfunctio javítása a cél. - A digoxin javítja a fizikai terhelhetőséget csökkent balkamrai szisztolés funkció és normál sinus ritmus esetén. Ez járhat együtt a hemodinamikai profil javulásával, de nem feltétlenül. Supraventricularis ritmuszavarban szenvedő betegek esetén azonban a kedvező hatás leginkább nyugalmi helyzetben figyelhető meg, testmozgás közben kevésbé nyilvánvaló. - Diuretikumokat és ACE-gátlókat, vagy csak diuretikumokat szedő betegeknél azt találták, hogy a digoxin elvonása a klinikai kép romlását eredményezte. - A digoxin terápiás dózisainak alkalmazása a PR-intervallum megnyúlását és az ST-szakasz depresszióját okozhatja az elektrokardiogramon. - Digoxin-kezelés mellett végzett terheléses vizsgálatok téves pozitív ST-T eltéréseket mutathatnak. Ezek az elektrofiziológiai hatások a gyógyszer várható hatását tükrözik, és nem a toxicitás jelei. - Digoxin-kezelésben részesülő betegeknél a szérum elektrolitokat és a vesefunkciót (szérum kreatinin-koncentráció) időszakosan ellenőrizni kell; a vizsgálatok gyakorisága a klinikai körülményektől függ. - Bár számos krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegnél kedvező hatású a digoxin akut alkalmazása, egyes esetekben nem okoz állandó, jelentős vagy tartós hemodinamikai javulást. Ezért a digoxin tartós alkalmazása esetén lényeges ez egyes betegek reakciójának egyéni értékelése. - Súlyos légúti betegségben szenvedőknél fokozott lehet a szívizom érzékenysége a digitálisz glikozidokkal szemben. - A Digoxin SOPHARMA 0,25 mg/ml oldatos injekció 10 v/v% etanolt tartalmaz, azaz ampullánként 168 mg-ot, amely ampullánként 4 ml sörrel vagy 1,67 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. - A készítmény propilénglikolt tartalmaz, és hasonló tüneteket okozhat, mint az alkohol (amennyiben az adag meghaladja a testtömeg-kilogrammonkénti 400 mg-ot felnőttek és 200 mg-ot gyermekek esetében). - A gyógyszer adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Mivel a digoxint kapó betegeknél központi idegrendszeri és látási zavarokról számoltak be, gépjárművezetés, gépek kezelése és veszélyes tevékenységekben való részvétel esetén fokozott körültekintéssel kell lejárni. 4.9 Túladagolás A mérgezéses panaszok és tünetek általában hasonlóak a Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. részben leírtakhoz, de gyakoribbak lehetnek és esetleg súlyosabbak. A digoxin-mérgezéssel összefüggő panaszok és tünetek gyakoribbak 2,0 ng/ml (2,56 nanomol/l) szint felett, bár az egyének közötti ingadozások jelentősek. Annak eldöntésében azonban, hogy a beteg tüneteit digoxin-mérgezés okozza-e jelentős tényezők a klinikai állapot, valamint a szérum elektrolitszintek és a pajzsmirigyműködés (lásd 4.2 pont). Felnőttek Szívbetegség nélküli felnőttek esetében a klinikai megfigyelések szerint a 10 - 15 mg-os digoxin túladagolás volt az az adag, amely a betegek felénél halált okozott. Cardialis manifesztációk Mind az akut, mind pedig a krónikus toxicitás leggyakoribb és legsúlyosabb tünetei a cardialis manifesztációk. A maximális szívhatások a túladagolást követően 3 - 6 óra múlva jelentkeznek és a következő 24 órában vagy annál hosszabb ideig megmaradhatnak. A digoxin-mérgezés majdhogynem bármilyen típusú ritmuszavart kiválthat. Gyakran előfordul, hogy ugyanannál a betegnél többféle ritmuszavar is jelentkezik. Ilyenek lehetnek például a paroxysmalis pitvari tachycardia változó mértékű atrioventricularis (AV) blokkal, a felgyorsult junctionalis ritmus, lassú pitvarfibrilláció (a kamrai sebesség nagyon kis változásával) és a kétirányú kamrai tachycardia. A legkorábbi és leggyakoribb ritmuszavar a korai kamrai komplexek (PVC-k) jelentkezése. Ugyancsak gyakran jelentkezik bigeminia vagy trigeminia. Nagyon gyakori a sinus bradycardia és más bradyarrhythmiák. Ugyancsak gyakran fordul elő első-, másod- és harmadfokú AV blokk, ill. AV-disszociáció. Elképzelhető, hogy a korai toxicitás csupán a PR intervallum megnyúlásában nyilvánul meg. A mérgezés megnyilvánulása lehet a kamrai tachycardia is. A digoxin-mérgezés okozta asystole vagy kamrafibrilláció miatti szívmegállás általában halálos. A mérgezéshez hozzájárulhat a hypokalaemia is (lásd 4.4 pont). Nem cardialis manifesztációk Az akut masszív digoxin túladagolás enyhe, ill. kifejezett hyperkalaemiát okozhat a nátrium-kálium (Na+-K+) pumpa gátlása miatt. Akut és krónikus mérgezés esetén egyaránt nagyon gyakoriak a gastrointestinalis tünetek. A legtöbb irodalmi beszámoló szerint a betegek mintegy felénél ezek a tünetek a cardialis manifesztációk előtt jelentkeztek. A bejelentések szerint az étvágytalanság, a hányinger és a hányás max. 80%-os gyakorisággal fordul elő. Ezek a tünetek rendszerint a túladagolás korai szakaszában jelentkeznek. Akut és krónikus mérgezés esetén egyaránt jelentkeznek idegrendszeri és látási manifesztációk. Nagyon gyakori a szédülés, a különféle központi idegrendszeri zavarok, a fáradtság és a rossz közérzet. A leggyakoribb látászavar a színlátás elváltozása (sárgászöld dominancia). Ezek az idegrendszeri és látási panaszok a mérgezéses tünetek megszűnése után is megmaradhatnak. Krónikus mérgezés esetén a nem specifikus extracardialis tünetek, például a rossz közérzet és a gyengeség dominálhatnak. Gyermekek 1 - 3 éves szívbetegség nélküli gyermekek esetében a klinikai megfigyelések szerint a 6 - 10 mg-os digoxin túladagolás volt az a dózis, amely a betegek felénél halált okozott. Gyermekek esetében a mérgezés legtöbb manifesztációja nem sokkal a digoxin telítési fázisa után jelentkezik. Cardialis manifesztációk A felnőtteknél előforduló ritmuszavarok vagy azok kombinációja jelentkezhet gyermekeknél is. A gyermekpopulációban a legritkábban a sinus tachycardia, supraventricularis tachycardia és a gyors pitvarfibrilláció előfordulását figyelték meg. A gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki AV átvezetési zavar vagy sinus bradycardia. A kamrai ectopia kevésbé gyakori, de masszív túladagolás esetén beszámoltak kamrai ectopia, kamrai tachycardia és kamrafibrilláció előfordulásáról. Digoxint szedő gyermekeknél kialakuló minden ritmuszavar vagy szív ingerületvezetési elváltozás esetén digoxin hatásra kell gyanakodni, amíg a vizsgálatok nem igazolnak ettől eltérő okot. Extracardialis manifesztációk A gyakori extracardialis manifesztációk a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan a gastrointestinalis, központi idegrendszeri és látási zavarok. Csecsemőknél és kisgyermekeknél azonban a hányinger és a hányás nem gyakori. A javasolt adagolás mellett megfigyelt nemkívánatos hatások és mellékhatások mellett, az idősebb korcsoportban testsúlycsökkenés, csecsemőknél a növekedés visszamaradása, a mesenterialis artériás ischaemia miatt kialakult hasi fájdalom, kábultság és viselkedészavarok például pszichotikus manifesztációk előfordulásáról is beszámoltak túladagolás esetén. Kezelés Röviddel a lenyelés (véletlen vagy szándékos önmérgezés) után a felszívódó mennyiség gyomormosással csökkenthető. Nagy adag digitáliszt lenyelő betegeknek nagy mennyiségű aktív szenet kell adni a felszívódás megelőzése és a digoxin emésztőrendszeri megkötése érdekében az enteroenterális körforgás folyamatában. Ha nem szívbeteg felnőtt több mint 25 mg digoxint vesz be, akkor halálozás vagy kizárólag a digoxinkötő Fab antitest fragmentumokra (Digibind) reagáló mérgezés következik be. Ha egy 1 - 3 éves nem szívbeteg gyermek több mint 10 mg digoxint nyelt le, ez Fab fragmentummal történő kezelés nélkül minden esetben halált okozott. A hypokalaemiát kezelni kell. Nagy mennyiségű digoxin lenyelése esetén a vázizmokból történő kálium-felszabadulás miatt hyperkalaemia alakulhat ki. Digoxin túladagolás esetén a kálium adása előtt meg kell határozni a szérum káliumszintet. A bradyarrhythmiák reagálhatnak atropinra, de átmenetileg szükség lehet szívritmus szabályozásra. A kamrai arrhythmiák lignokainra vagy fenitoinra reagálhatnak. A dialízis nem különösebben hatásos a digoxin szervezetből történő eltávolítására életveszélyes mérgezés esetén. A súlyos digoxin-, digitoxin- és más hasonló glikozid-mérgezéssel összefüggő szövődmények gyors kezeléséét követően intravénásan digoxin-specifikus (birka) antitest fragmentumokat (Fab) kell adni intravénásan, amikor az egyéb kezelések hatástalannak bizonyulnak. A digoxin-mérgezés egyetlen specifikus kezelési módja a Digibind alkalmazása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kölcsönhatások a vese általi kiválasztásra, a szöveti kötődésre, a plazmafehérje kötődésre, a szervezeten belüli megoszlásra, az emésztőrendszerből történő felszívódási kapacitásra és a digoxinnal szembeni érzékenységre gyakorolt hatásokra vezethetők vissza. A legjobb óvintézkedés, hogy egyidejű terápia tervezése esetén figyelembe veszik a kölcsönhatás lehetőségét, és kétség esetén javasolt a szérum digoxinkoncentráció ellenőrzése. - A béta-blokkolókkal együtt alkalmazott digoxin megnövelheti az atrioventricularis átvezetési időt. - A hypokalaemiát vagy intracelluláris káliumhiányt okozó gyógyszerek a digoxinnal szembeni érzékenység megnövekedését okozhatják; ilyenek például a diuretikumok, lítiumsók, kortikoszteroidok és a karbenoxolon. - A digoxint szedő betegek fogékonyabbak a szuxametónium által súlyosbított hyperkalaemia hatásaira. - Digitalizált betegeknél a kalcium - különösen gyors intravénás alkalmazás esetén - súlyos ritmuszavarokat okozhat. - A digoxin szérumszintje megemelkedhet az alábbi hatóanyagok egyidejű alkalmazása esetén: alprazolám, amiodaron, flekainid, gentamicin, indometacin, itrakonazol, prazozin, propafenon, kinidin, kinin, spironolakton, makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin és klaritromicin), tetraciklin (és esetlegesen más antibiotikumok), trimetoprim, propantelin, atorvasztatin, ciklosporin, epoprosztenol (átmenetileg) és karvedilol. - A digoxin szérumszintje lecsökkenhet az alábbi hatóanyagok egyidejű alkalmazása esetén: adrenalin (epinefrin), savlekötők, kaolin-pektin, egyes széklettömeget növelő laxatívumok, kolesztiramin, akarbóz, szalbutamol, szulfaszalazin, neomicin, rifampicin, egyes citosztatikumok, fenitoin, metoklopramid, penicillamin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). - A kalciumcsatorna-gátló gyógyszerek megnövelhetik vagy változatlanul hagyhatják a szérum digoxinszinteket. A verapamil, felodipin és tiapamil növeli a szérum digoxinszinteket. A nifedipin és diltiazem megnövelhetik vagy változatlanul hagyhatják a szérum digoxinszinteket. Az izradipin nem változtatja meg a szérum digoxinszinteket. Az angiotenzin-konvertáz enzim (ACE) gátlók is megnövelhetik vagy változatlanul hagyhatják a szérum digoxinkoncentrációt. - A milrinon nem módosítja az egyensúlyi szérum digoxinszinteket. - A digoxin a P-glikoprotein szubsztrátja. Így a P-glikoprotein gátlói megnövelhetik a digoxin koncentrációját a vérben a felszívódás fokozásával és/vagy a vese clearance csökkentésével (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint csoportosítottuk. A MedDRA szerinti gyakoriság a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 és <1/10), nem gyakori (?1/1000 és <1/100), ritka (?1/10 000 és <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az egyedi bejelentéseket is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: thrombocytopeniás esetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió Nagyon ritka: pszichózis, apátia, zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: központi idegrendszeri zavarok, szédülés Nagyon ritka: fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: látászavarok (homályos látás vagy sárga látótér) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: arrhythmia, ingerületvezetési zavarok, bigeminia, trigeminia, PR-intervallum megnyúlása, sinus bradycardia Nagyon ritka: supraventricularis tachyarrhythmia, atrialis tachycardia (blokkal vagy anélkül), junctionalis (nodalis) tachycardia, ventricularis arrhythmia, korai kamra contractio, ST-szakasz depresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés Nagyon ritka: intestinalis ischaemia, bélelhalás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kifejezett eosinophiliával együtt járó csalánkiütés vagy skarlát típusú bőrkiütések A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: hosszú távú alkalmazás esetén gynaecomastia alakulhat ki Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka: fáradtság, rossz közérzet, gyengeség Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívglikozidok, digitálisz: ATC-kód: ?01??05 A digoxin közvetlen hatással fokozza a myocardium kontraktilitását. Ez a hatás alacsonyabb tartományban az adaggal arányos és bizonyos hatások már nagyon kis adaggal is kiválthatóak. Ezek a hatások egészséges myocardium esetén is jelentkeznek, de ilyen esetben semmilyen élettani kedvező hatás nincsen. A digoxin elsődleges hatása kifejezetten az adenozin-trifoszfatáz és ezáltal a nátrium-kálium (Na+-K+) cserélő aktivitás gátlása; a membrán két oldalán megváltozott ioneloszlás hatására nagyobb mennyiségű kalcium áramlik a sejtbe, megnövelve ezzel az excitáció-kontrakció kapcsolása idején rendelkezésre álló kalcium mennyiséget. Ezért a digoxin hatékonysága láthatóan jelentősen megnő, amikor az extracelluláris káliumkoncentráció alacsony, míg a hyperkalaemia éppen ellentétes hatású. A digoxin alapvetően ugyanezt a gátló hatást fejti ki a Na+-K+ csere mechanizmusra az autonóm idegrendszer sejtjeiben ezzel indirekt szívhatások kiváltására serkentve azokat. Az efferens vagalis ingerek fokozódása a szimpatikus tónus csökkenését és az ingerületvezetés lassulását eredményei a pitvarokon és az atrioventricularis csomón keresztül. Így a digoxin fő kedvező hatása a kamrai sebesség csökkenése. Az indirekt cardialis kontraktilitásbeli változások is a módosult autonóm idegrendszeri aktivitás és a direkt vénás stimulációs miatt kialakult vénás compliance változásokra vezethetőek vissza. A közvetlen és a közvetett hatás együttesen alakítja ki a teljes keringési válaszreakciót, amely nem minden alany esetében azonos. Bizonyos supraventricular arrhythmiák jelenlétében az idegrendszer által mediált AV átvezetés lassulás a döntő. A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél előforduló neurohormonális aktiváció mértéke összefüggésben van a klinikai kép romlásával és a halálozás fokozott kockázatával. A digoxin inotróp hatásaitól függetlenül csökkenti a szimpatikus idegrendszer és a renin-angiotenzin rendszer aktivációját és így kedvezően befolyásolja a túlélést. Még nem tisztázott, hogy ezt közvetlen szimpatikus gátló hatásai miatt vagy re-szenzibilizáló baroreflex mechanizmusok útján éri el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A telítő adag intravénás alkalmazása 5 - 30 percen belül észrevehető farmakológiai hatást fejt ki; ez 1 - 5 órán belül éri el maximumát. Szájon át történő alkalmazás esetén a digoxin a gyomorból és a vékonybél felső szakaszából szívódik fel. Amikor a digoxint étkezés után veszik be, a felszívódás lelassul, de a felszívódott digoxin összmennyisége általában nem változik. Magas rosttartalmú ételekkel bevéve azonban csökkenhet a szájon át bevett adagból felszívódott mennyiség. Szájon át történő alkalmazás esetén a hatás 0,5 - 2 órán belül fejlődik ki és 2 - 6 óra után éri el maximumát. A szájon át alkalmazott digoxin biohasznosulása körülbelül 63% tabletta gyógyszerforma esetén és 75% gyermekgyógyászati elixír gyógyszerforma esetén. Eloszlás A digoxin kezdeti eloszlása a központi kompartmentből a perifériás kompartmentbe rendszerint 6 - 8 órát vesz igénybe. Ezt követi egy fokozatosabb szérum digoxinkoncentráció csökkenés, amely a digoxin szervezetből való kiürülésétől függ. Az eloszlási térfogat nagy (Vd = 510 liter egészséges önkéntesekben), amely arra utal, hogy a digoxin jelentős mértékben kötődik a test szöveteihez. A legmagasabb digoxin koncentráció a szívben, májban és a vesében észlelhető; a szívben átlagosan a szisztémás keringésben lévő mennyiség 30-szorosa mérhető. Bár a vázizomzatban a koncentráció messze alacsonyabb, ez a raktár nem hagyható figyelmen kívül, mert a várizomzat a teljes testsúly 40%-át teszi ki. A plazmában keringő kis mennyiségű digoxinnak mintegy 25%-a kötődik fehérjéhez. Elimináció A fő eliminációs útvonal a változatlan digoxin vesén keresztül történő kiürülése. A digoxin a P-glikoprotein szubsztrátja. Az enterocyták apicalis membránján található efflux fehérjeként a P-glikoprotein korlátozhatja a digoxin felszívódását. Úgy tűnik, hogy a proximális vesetubulusokban lévő P-glikoprotein fontos szerepet játszik a digoxin eliminációjában (lásd 4.5 pont). Egészséges önkénteseknél intravénás alkalmazást követően a digoxin dózis 60 és 75%-a volt visszanyerhető változatlan formában a vizeletből 6 órás utánkövetési időszakban. A digoxin teljes test clearance-e közvetlen összefüggést mutatott a veseműködéssel, és a napi százalékos veszteség így a kreatinin-clearance függvénye, ami viszont megbecsülhető a stabil szérum kreatinin szint alapján. A digoxin teljes és vese clearance-e az egészséges kontroll populációban 193 ± 25 ml/perc és 152 ± 24 ml/perc. Az esetek kis százalékában a szájon át alkalmazott digoxint a gastrointestinalis rendszerben lévő vastagbél baktériumok cardialis hatás nélküli bomlástermékekké (digoxin bomlástermékek vagy DRP-k) alakítják át. Ezeknél az alanyoknál az adagnak több mint 40%-a DRP-k formájában ürül ki a vizelettel. A két fő metabolit, a dihidro-digoxin és a digoxigenin vese clearance-e sorrendben 79 ± 13 ml/perc és 100 ± 26 ml/perc. Az esetek többségében azonban a digoxin elimináció fő útja a változatlan hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztása. A digoxin terminális eliminációs felezési ideje normál veseműködésű betegeknél 30 - 40 óra. Beszűkült veseműködésű betegeknél ez megnyúlik, anuriás betegeknél pedig akár 100 óra nagyságrendű is lehet. Újszülött korban a digoxin vese clearance-e csökkent és be kell tartani a megfelelő adag módosításokat. Ez különösen kifejezett koraszülött csecsemőknél, mert a vese clearance tükrözi a veseműködés érettségét. A digoxin clearance-e 3 hónapos korban 65,6 ± 30 ml/perc/1,73 m2, míg 1 hetes korban mindössze 32 ± 7 ml/perc/1,73 m2. Közvetlenül az újszülöttkor után a gyermekeknek általában arányaiban nagyobb adagokra van szükségük, mint a felnőtteknek, a testsúly vagy a testfelület alapján. Mivel a hatóanyag nagy része inkább a szövetekhez kötődik, és nem marad a vérkeringésben, a digoxin cardiopulmonalis bypass beavatkozás során nem távolítható el hatékonyan a szervezetből. Emellett a digoxinnak mindössze kb. 3%-a távolítható el a szervezetből öt órás hemodialízissel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A digoxin esetleges mutagén vagy daganatkeltő hatásaival kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz Színtelen, I. hidrolitikai osztályú üvegből készült 2 ml-es ampullák, az ampulla kinyitási helyénél színes pont jelzéssel ellátva. 10 ampulla PVC fólia buborékcsomagolásban. Egy doboz 1 vagy 10 db buborékcsomagolást és egy betegtájékoztatót tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A digoxin oldatos injekciót/infúziót steril, injekcióhoz való vízzel, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldattal négyszeresre vagy annál nagyobb mértékben felhígítva kell alkalmazni. Kisebb mennyiségű oldószerrel történő hígítás a digoxin kicsapódásához vezethet. Az elkészített digoxin oldatot feloldás után azonnal fel kell használni. A készítmény keverése más gyógyszerekkel egyazon fecskendőben vagy palackban nem ajánlott. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25?C-on tárolandó. Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év Felbontás utáni felhasználhatóság: Kinyitást követően azonnal felhasználandó. Hígítás utáni felhasználhatóság: A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SOPHARMA AD 16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220, Bulgária 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22667/01 10x OGYI-T-22667/02 100x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. január 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. január 16. 13 OGYÉI/42546/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A digoxin esetleges teratogén hatásaival kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. A digoxinnak az emberi reprodukciós képességre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek információk. A digoxin alkalmazása terhesség esetén nem ellenjavallt, de az adagolás és a kontroll terhességben kevésbé jelezhető előre, mind nem terhes nőknél; egyes esetekben a terhesség idején a digoxin adagjának növelése szükséges. Más gyógyszerekhez hasonlóan az alkalmazás akkor mérlegelendő, amikor a kezelés klinikai előnyei az anyára nézve meghaladják a fejlődő magzattal kapcsolatos lehetséges kockázatot. A jelentős születés előtti digitálisz expozíció ellenére sem figyeltek meg jelentős nemkívánatos hatásokat a magzatnál vagy az újszülöttnél olyan esetekben, amikor az anyai szérum digoxinkoncentrációt a normál tartomány belül tartották. Bár felmerült annak lehetősége, hogy a digoxin myometriumra gyakorolt közvetlen hatása relatív éretlenséget és alacsony születési súlyt eredményezhet, az alapvető szívbetegség ebben játszott szerepe nem zárható ki. Az anyának beadott digoxinnal sikeresen kezelték a magzati tachycardiát és pangásos szívelégtelenséget. A digitálisz-mérgezést elszenvedett anyáknál a magzatra gyakorolt nemkívánatos hatások jelentkezéséről számoltak be. Bár a digoxin kiválasztódik az anyatejbe, ezek a mennyiségek nagyon kicsik és a szoptatás nem ellenjavallt. | 
